甲状腺激素生成异常 3； TDH3

甲状腺激素生成遗传缺陷，3
由于激素生成异常导致先天性甲状腺功能减退症，3

▼ 描述

Kanou 等人（2007）回顾了由甲状腺球蛋白（TG）基因突变引起的甲状腺激素生成异常的特征。这种形式的甲状腺激素生成失调的患病率估计为十万分之一的新生儿。这种疾病以常染色体隐性遗传的方式遗传，大多数患者会导致具有弹性和软质的大甲状腺肿。尽管 TG 合成缺陷患者的甲状腺功能障碍程度差异很大，但患者通常具有相对较高的血清游离 T3 浓度，而游离 T4 水平则过低。维持相对较高的 FT3 水平可以防止严重的组织甲状腺功能减退症（大脑和垂体除外，这两个组织依赖于 T4 的供应），从而在某些情况下导致神经系统和智力缺陷。

▼ 临床特征

Riddick 等人（1969）报道了 4 名同胞中有 3 名甲状腺肿大的成员。这些患者患有甲状腺功能减退症或代偿性甲状腺功能减退症，并且放射性碘摄取正常或较高；对切除的甲状腺组织进行生化测量，结果显示不存在甲状腺球蛋白，并出现异常的轻碘蛋白。

利西茨基等人（1975）发现先天性甲状腺肿的甲状腺球蛋白中碳水化合物部分显着减少，而碳水化合物部分被认为是分泌所必需的。电子显微照片显示，卵泡腔内缺乏胶体，内质网过度扩张，充满蛋白质。

库珀等人（1981）报道了一大群患有先天性甲状腺肿的患者，随访了 15 年，其中一对兄弟姐妹患上了转移性滤泡性甲状腺癌（见 188550）。两名患者都没有 T4 生物合成的典型缺陷的证据，但两人的碘周转率都非常快。根据对这些患者的研究和对已发表报告的审查，库珀等人（1981）指出，先天性甲状腺肿患者在甲状腺次全切除术数年后未进行甲状腺激素替代治疗，发生转移性甲状腺癌，这表明 TSH 在甲状腺癌的发生中发挥着作用。

德维德尔等人（1983）描述了一位母亲和她 8 个孩子中的 4 个可能患有常染色体显性遗传性先天性甲状腺肿。母亲的其他家庭成员也患有甲状腺肿。等电聚焦和 DEAE-纤维素色谱法显示，甲状腺中的甲状腺球蛋白减少（17 mg/g 甲状腺组织；正常值 = 50），并且比正常情况带更多负电荷。

吉田等人（1996）在 2,160 名接受甲状腺切除术的腺瘤性甲状腺肿患者中，有 24 名患者发现了一种变异型腺瘤性甲状腺肿。24例患者甲状腺特点为甲状腺肿大、滤泡小、胶体少、苏木精-伊红染色柱状滤泡细胞内含黄绿色颗粒。甲状腺呈微橙红色，电镜检查可见丰富的溶酶体，并有胶状液滴。将该组的特征与24例常见腺瘤性甲状腺肿患者的特征进行比较，发现前者的甲状腺疾病家族易感性发生率较高。检测出甲状腺肿时的年龄较低，变异型为 17 ，而普通型为 44 岁。变异组的血清总 T4 浓度较低，而变异组的血清 TSH 浓度较高。甲状腺放射性碘摄取显着增加，血清甲状腺球蛋白水平降低。所研究的甲状腺中甲状腺球蛋白含量较低。这些数据向吉田等人建议（1996）认为这种变异型甲状腺肿的病因是甲状腺球蛋白合成的遗传性异常。

菱沼等人（2005）报告称，患有甲状腺球蛋白突变的长期甲状腺肿患者患甲状腺癌的几率很高。作者回顾了来自 9 个无关家庭的 14 名成年日本患者，这些患者出生于日本开展新生儿甲状腺筛查之前，这些患者曾因儿童期首次出现的巨大甲状腺肿接受过多次手术。11 名接受手术的患者中，7 名患有甲状腺癌；组织学检查显示4个为多灶性乳头状，2个为单灶性乳头状，1个为多灶性滤泡状。对 5 名可获得甲状腺组织的患者的 BRAF 基因外显子 15（164757）进行分析，结果显示 2 名患者分别存在 2 种不同的杂合激活 BRAF 突变（164757.0001 和 164757.0005）。

阿尔扎拉尼等人（2006）报道了 2 名近亲兄弟，他们从 1.5 岁时开始出现复发性大甲状腺肿，需要多次部分甲状腺切除术。15岁时，哥哥接受了双侧甲状腺部分切除术，并被诊断出患有甲状腺癌。几年后，他出现右股骨疼痛；粗隆下病变的细针抽吸显示转移性滤泡性甲状腺癌。他接受了完整的甲状腺切除术，组织病理学检查仅显示与激素生成异常一致的增生结节，随后进行了明显成功的化疗，3年后碘123全身扫描和骨扫描呈阴性。对他兄弟进行的诊断性碘 123 全身扫描显示，甲状腺床上仅残留组织，没有远处活动的证据；甲状腺组织细针抽吸未见恶性。父母没有受到影响，还有第三个兄弟没有受到影响。

▼ 遗传

Vono-Toniolo 等人（2005）指出，在大多数情况下，受 TG 相关性甲状腺肿影响的个体有相关的父母，并且是 TG 基因失活突变的纯合子。更罕见的是，复合杂合突变导致两个等位基因功能丧失。

▼ 发病机制

Vono-Toniolo 等人（2005）指出，分子分析表明至少某些 TG 突变会导致分泌缺陷和内质网贮积病。

▼ 诊断

腺体代谢活动增加或甲状腺球蛋白合成受阻会导致血清白蛋白碘化，扩散到增生性甲状腺中（Stanbury，1978）。先前被归类为具有家族性血浆碘蛋白缺陷的患者可被归类为具有某种类型的甲状腺球蛋白异常或家族性甲状腺异常，例如桥本甲状腺肿（140300）或格雷夫斯病（275000）。

产前诊断

梅代罗斯-内托等人（1997）报道了在妊娠 28 周时通过超声和脐带穿刺术诊断胎儿激素性甲状腺肿伴甲状腺功能减退症，可能是由于甲状腺球蛋白合成缺陷所致。他们发现，单次注射左旋甲状腺素后，胎儿甲状腺肿缩小，新生儿出生时甲状腺功能正常。他们的结论是，先天性甲状腺肿甲状腺功能减退症可以在产前通过羊膜内注射甲状腺素进行诊断和治疗。

▼

Baas 等人对因 TG 定性和定量缺陷而患有甲状腺肿的家庭中 5 名受影响和 5 名未受影响的成员进行了绘图（1984）分析了 TG 基因（188450）中 RFLP 的存在，发现多态性和甲状腺肿的孟德尔分离，表明罕见变异与正常 TG 等位基因有关，为该家族中 TG 合成缺陷的常染色体显性遗传提供了有力的证据。

▼ 分子遗传学

Ieiri 等人（1991）首次报告了有记录的 TG 基因突变的个体。指标患者和她的 5 名同胞中的 2 名出现甲状腺功能减退、先天性甲状腺肿和 TG 合成明显受损的症状。对 TG 基因中的限制性片段长度多态性（RFLP）的分析表明，受影响的个体对于该等位基因是纯合的，并且从甲状腺肿组织获得的 TG mRNA 的大小与正常个体相比略有减小。cDNA 测序显示，甲状腺肿的主要 TG 转录物中缺少外显子 4，基因组 DNA 分析显示内含子 3 的受体剪接位点（IVS3-3C-G；188450.0001）存在 C-G 颠换。

塔尔戈夫尼克等人（1989）提供了一个巴西家族的原始描述，其中发现 2 个复合杂合组合中的 3 个突变与该疾病分离（Gutnisky 等人，2004）（参见 188450.0013）。

Hishinuma 等人在 2 名患有腺瘤性甲状腺肿的同胞中（2006）鉴定了 TG 基因突变的纯合性（188450.0006）。

北中等人（2006）报道了一名患有先天性甲状腺肿的日本女孩，她是 TG 基因 2 个突变的复合杂合子（188450.0017-188450.0018）。在新生儿筛查测试中，她被发现 TSH 升高。虽然血清T4低，血清TG检测不到，但血清T3升高。

卡努等人（2007）测量了几位甲状腺肿患者的甲状腺中的 II 型碘甲腺原氨酸脱碘酶（DIO2; 601413），这些患者的 TG 基因突变导致 TG 细胞内转运缺陷（例如 188450.0005 和 188450.0015）。他们发现 DIO2 活性与游离 T3/T4 比率之间呈正相关。

Alzahrani 等人在 2 名患有复发性大甲状腺肿的兄弟中，其中 1 人发展为转移性滤泡性甲状腺癌（参见 188550）（2006）分析了 TG 基因并鉴定了剪接位点突变的纯合性（188450.0018）。未受影响的近亲父母的突变是杂合的，而在未受影响的兄弟中未发现这种突变。阿尔扎拉尼等人（2006）还通过甲状腺肿瘤 DNA 的直接测序筛选了 RAS 癌基因突变，但未发现 HRAS（190020）、KRAS（190070）和 NRAS（164790）癌基因的密码子 12、13 和 61 没有突变。作者得出的结论是，先天性甲状腺肿的恶变可能是长期 TSH 刺激的结果，可能与除 RAS 之外的癌基因和/或抑癌基因的突变相结合。

▼ 病史

因甲状腺球蛋白缺陷引起的甲状腺肿大甲减患者的报道多种多样，但很少有患者出现严重甲减。有些人的蛋白质结合碘水平（PBI）较低，与其血清 T4 水平较低相称；其他人的 PBI 正常或升高，血清 T4 较低或较低。甲状腺可能含有极少量的正常碘化甲状腺球蛋白或大量免疫学可识别的具有异常物理性质的甲状腺球蛋白，例如溶解度（Michel等人，1964年）、蛋白酶消化率（McGirr等人，1960年）和碘化率（Kusakabe，1972年）。

在对甲状腺代谢遗传性疾病的回顾中，Lever 等人（1983）讨论了与 TG 形成或分泌异常相关的一组异质性激素生成障碍。山羊和绵羊的甲状腺功能减退症与 TG mRNA 缺陷有关（Van Voorthuizen 等，1978；Falconer 等，1970）。

Baas 等人在 90 名无关人员中进行了研究（1984）筛选了用于RFLP的TG基因；使用 15 种不同的限制性酶筛选了 1,164 个核苷酸。每个个体平均筛选的核苷酸数为354。在这1,164个核苷酸中仅发现1个多态性，次要等位基因频率为2.2%。多态性位于间插序列中。在因甲状腺球蛋白合成和结构缺陷而患有遗传性先天性甲状腺功能减退症的家族中（de Vijlder等，1983），罕见缺陷和多态性的共分离表明甲状腺功能减退症是由甲状腺球蛋白结构基因突变引起的。巴斯等人（1984）认为由于 TG 的三级和四级结构对于激素的形成非常重要，

Van Ommen（1987）指出，TG 基因的缺陷可能导致显性或隐性疾病，具体取决于缺陷的性质。当该基因缺失或至少没有合成甲状腺球蛋白时，该疾病可能是隐性的，而异常亚基的存在则导致显性遗传性疾病。对此的解释是，在二聚体蛋白质（例如甲状腺球蛋白）中，杂合子中 75% 的二聚体将包含 1 个或多个异常亚基。这应该会严重干扰甲状腺球蛋白的代谢，因为这种蛋白质作为二聚体发挥双重存储/催化作用，大量存在（100 mg Tg/g甲状腺质量），并且需要被胞吐、碘化、内吞和降解。