肿瘤蛋白 p53； TP53

• P53
• 转化相关蛋白 53；TRP53

HGNC 批准的基因符号：TP53

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:7,668,420-7,687,489（来自 NCBI）

▼ 说明

转录因子 p53 对多种细胞应激作出反应，调节诱导细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、DNA 修复或代谢变化的靶基因。此外，p53 似乎通过非转录细胞质过程诱导细胞凋亡。在未受应激的细胞中，p53 主要通过泛素连接酶 MDM2（164785） 的作用保持失活，该酶抑制 p53 转录活性并使 p53 泛素化以促进其降解。许多翻译后修饰可调节 p53 活性，最显着的是磷酸化和乙酰化。几种不太丰富的 p53 同工型也调节 p53 活性。p53 的活性在人类癌症中普遍丧失，原因是 p53 基因本身突变或 p53 上游或下游细胞信号传导丧失（Toledo 和 Wahl，2006 年；Bourdon，2007年；沃斯登和莱恩，2007）。

▼ 克隆和表达

Vogelstein 和 Kinzler（1994） 指出，393 个氨基酸的 p53 蛋白的中心区域（大约 100 至 300 个氨基酸）包含 DNA 结合结构域。该抗蛋白水解核心的两侧是介导寡聚化的 C 末端和含有强转录激活信号的 N 末端。

尹等人（2002） 发现 MDM2（164785） 诱导 p53 mRNA 从 2 个替代起始位点翻译。从第二个位点翻译产生了 N 末端截短的蛋白质，其表观分子质量为 47 kD，作者将其命名为 p53/47。p53/47 亚型缺乏 MDM2 结合位点和全长 p53 的最 N 端转录激活结构域。

布尔登等人（2005） 表明，p53 基因通过使用选择性剪接和内含子 4 中的内部启动子，具有编码不同 p53 mRNA 变体的复杂转录表达模式。C 末端可以选择性剪接以产生 3 个异构体：p53、p53-β 和 p53-γ，其中最后 2 个异构体缺乏寡聚化结构域。替代启动子导致 N 端截短蛋白（del133p53） 在密码子 133 处起始表达。RT-PCR 在所有检查的正常人体组织中检测到全长 p53 转录物，并以组织特异性方式表达 5 个变体。所有测试的变体均在转染细胞中翻译，蛋白质的表观分子质量为 28 至 53 kD。蛋白质印迹分析在骨肉瘤细胞系中检测到 28 和 45 kD 的内源性 p53 亚型。

Nikoshkov 和 Hurd（2006） 使用 RT-PCR 在人脑区域鉴定了 8 个新的 p53 转录本。几乎所有选择性剪接事件都是由于剪接位点直接重复的非典型剪接而发生的。p53 剪接模式对于大脑区域和个体来说是特定的。与大脑相反，人类肾脏和心脏仅表达全长 p53。

赖斯曼等人（1996） 克隆了代表 mRNA 的 cDNA，该 mRNA 显然是从位于 p53 基因内含子 1 中的第二个启动子起始的。他们将编码转录物 HP53INT1 的基因命名为 HP53INT1。该 cDNA 在共有 Poly（A） 添加位点下游进行聚腺苷酸化，完全源自 p53 基因的内含子 1。赖斯曼等人（1996） 得出结论 HP53INT1 可能是一个假基因。或者，他们认为它可能具有某种功能，因为转录本存在于人类细胞中，并且它们的水平是在骨髓性白血病细胞的终末分化过程中被诱导的。

▼ 基因结构

Reisman 等人（1988） 在 p53 基因中鉴定出 2 个启动子。第一个位于非编码第一个外显子上游 100 至 250 bp，第二个是更强的启动子，位于第​​一个内含子内。

布尔登等人（2005）指出TP53基因包含11个外显子。它在外显子 1 中有 2 个转录起始位点，选择性剪接发生在内含子 2 以及外显子 9 和 10 之间。该基因还包含一个内部启动子和在内含子 4 中的转录起始位点。

▼ 测绘

通过分析人-啮齿动物杂交细胞，McBride 等人（1985, 1986） 将 P53 基因定位到 17 号染色体。他们利用 17 号染色体易位杂交和原位杂交将该基因定位到 17p13 号染色体。通过体细胞杂交分析，Benchimol 等人。Isobe 等人（1985） 还将 P53 基因分配给 17 号染色体的短臂（1986） 将 TP53 基因分配给染色体 17p13。

Le Beau 等人通过与小鼠 DNA 探针进行原位杂交（1985） 将人类 P53 基因定位到染色体 17q21-q22。随后，该小组得出结论，TP53基因位于短臂上（Rowley，1986）。

Miller 等人通过 Southern 过滤杂交人类与啮齿动物杂交种的 DNA（1986） 将 P53 基因定位于染色体 17p。他们建议在Le Beau等人的工作中使用小鼠基因作为探针（1985）可能是其结果不准确的原因，因为小鼠和人类的基因并不完全同源。

vanTuinen 和 Ledbetter（1987） 的体细胞杂交研究将 TP53 基因的分配范围缩小到染色体 17p13.105-p12。

▼ 基因功能

评论

莱文等人（1991） 回顾了 p53 的功能以及通过突变或通过与 DNA 肿瘤病毒的癌基因产物相互作用而改变或失活 p53 如何导致癌症。

Vogelstein 和 Kinzler（1992） 回顾了 p53 基因的功能和功能障碍，并概述了 p53 失活的 5 种机制，包括破坏其负调节因子 MDM2（164785）。

《科学》杂志将 p53 评为 1993 年“年度分子”。 Culotta 和 Koshland（1993） 以及 Harris（1993） 详细介绍了 p53 的发现和功能阐明，以及 p53 在癌症风险评估中的应用。

Harris 和 Hollstein（1993） 回顾了 p53 功能的分子机制，并强调了 p53 基因变化在人类癌症发病机制、诊断、预后和治疗中的临床意义。

Levine（1997） 回顾了 p53 的各个方面，他将其称为生长和分裂的细胞看门人。

Artandi 和 Attardi（2005） 回顾了 p53 在对功能失调的端粒进行衰老和凋亡反应中的作用。他们表示，p53 的缺失会创造一个宽松的环境，在这个环境中，极短的端粒会不恰当地连接起来，从而产生染色体端到端融合。这些融合的染色体会导致染色体融合桥断裂的循环，从而促进基因拷贝数的变化，从而导致癌症，特别是在上皮组织中。

Toledo 和 Wahl（2006） 回顾了体外研究、人类肿瘤数据和小鼠模型，以推断 p53 调控机制。他们得出结论，p53 翻译后修饰具有调节作用，而 MDM2 和 MDM4（602704） 在 p53 调节中具有更深远的作用。

Bourdon（2007） 回顾了 p53 亚型及其在 p53 调节和癌症中的作用。

Vousden 和 Lane（2007） 回顾了 p53 除了其预防癌症发展的作用之外，对生物体的发育、预期寿命和整体健康做出贡献的方式。

Green 和 Kroemer（2009） 回顾了 p53 的细胞质功能。

p53 在转录调控中的作用

Fields 和 Jang（1990）、Unger 等人（1992）和楚马科夫等人（1993） 讨论了野生型和突变型 p53 的 DNA 结合特性及其在转录反式激活中的作用。

El-Deiry 等人通过对体外结合 p53 的 18 个人类基因组克隆进行测序，（1992） 鉴定了一个具有惊人内部对称性的共有结合位点，由 2 个 10 bp 基序的拷贝组成，间隔为 0 至 13 bp。该基序的一个拷贝不足以结合 p53，并且该基序的细微改变，即使存在于多个拷贝中，也会导致与 p53 的亲和力丧失。代表人类癌症中频繁改变的 4 个“热点”的 p53 突变体未能结合共有二聚体。

Vogelstein 和 Kinzler（1992） 提出了一个模型，其中 p53 作为四聚体与 p53 结合位点（PBS） 结合，并激活抑制生长和/或侵袭的下游基因的表达。帕夫莱蒂奇等人（1993）指出四聚化是通过 p53 单体之间通过包含氨基酸残基 325 至 356 的 C 端结构域相互作用而发生的。

福斯特等人（1999） 鉴定出多类小分子（300 至 500 道尔顿）可促进野生型 p53 DNA 结合结构域和全长 p53 的构象稳定性。这些化合物还允许突变体 p53 保持活性构象。一种原型化合物导致 p53 突变的细胞中构象活性 p53 积累，使其能够激活转录并减缓小鼠肿瘤的生长。

于等人（2000） 表明，人类细胞中 ERCC6 蛋白（609413） 的丢失或 p53 C 端结构域的过度表达会导致 RNU1（180680）、RNU2（180690） 和 RN5S（180420） 基因以及完全由假基因组成的古老 PSU1 基因座的脆弱性。此外，他们发现p53在体内和体外与ERCC6相互作用。作者提出 ERCC6 作为结构化 RNA（包括一些 mRNA）转录的延伸因子。p53 的激活会抑制 ERCC6，使转录复合物停滞并局部阻断染色质浓缩。

为了确定 TP53 基因剂量是否影响靶基因的转录调控，Yoon 等人（2002） 使用具有野生型 p53 或具有通过同源重组破坏的 1 个或两个 TP53 等位基因的人类细胞进行了寡核苷酸阵列基因表达分析。他们鉴定了 35 个表达与 TP53 剂量显着相关的基因，包括参与信号转导、细胞粘附、转录调控、神经发生和神经嵴迁移的基因。基序搜索分析显示，在野生型和杂合 p53 细胞中高表达的基因中，有几个基因具有推定的 p53 共有结合位点，表明它们可能直接受 p53 调节。Yoon 等人从这些基因中（2002） 选择 CSPG2（118661） 进行进一步研究，

An 等人使用重组染色质模板和共激活剂重建的系统（2004） 表明 p300（EP300; 602700）、PRMT1（602950） 和 CARM1（603934） 在介导 p53 的基因激活中既孤立又协同。人类细胞系中 p53 的过度表达或紫外线（UV） 辐射诱导的 DNA 损伤导致这些和其他共激活因子的定向募集，以及 p53 靶基因 GADD45（126335） 上组蛋白乙酰化和甲基化标记的积累。

布尔登等人（2005） 表明，人类 p53 和 p53-β 亚型与 p53 响应启动子的结合存在差异，并且 p53 响应报告基因的激活存在差异。del133p53 异构体损害了 p53 介导的细胞凋亡。布尔登等人（2005） 得出结论，p53 的功能是由 p53 亚型和全长 p53 之间的相互作用介导的。

范·诺斯特兰德等人（2014） 发现表达肿瘤抑制蛋白 p53（p53（25,26,53,54）） 的稳定且转录死亡变体的敲入突变小鼠品系以及 p53 的野生型等位基因，揭示了与 CHARGE 综合征（214800） 的许多表型特征相关的妊娠晚期胚胎致死性，包括缺损、内耳和外耳畸形、心脏流出道缺陷和颅骨面部缺陷。范·诺斯特兰德等人（2014） 还发现 p53（25,26,53,54） 突变蛋白稳定并过度激活野生型 p53，然后不适当地诱导其靶基因并在发育过程中引发细胞周期停滞或凋亡。重要的是，这些表型仅在野生型 p53 等位基因中观察到，因为 p53（25,26,53,54） 缺失的胚胎是完全可行的。此外，范诺斯特兰德等人（2014） 发现 CHD7（608892） 可以与 p53 启动子结合，从而负向调节 p53 表达，并且小鼠神经嵴细胞或 CHARGE 综合征患者样本中的 CHD7 缺失会导致 p53 激活。引人注目的是，范诺斯特兰德等人（2014）发现p53杂合性部分挽救了Chd7缺失小鼠胚胎中的表型，证明p53有助于CHD7缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。小鼠神经嵴细胞或 CHARGE 综合征患者样本中的 CHD7 缺失会导致 p53 激活。引人注目的是，范诺斯特兰德等人（2014）发现p53杂合性部分挽救了Chd7缺失小鼠胚胎中的表型，证明p53有助于CHD7缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。小鼠神经嵴细胞或 CHARGE 综合征患者样本中的 CHD7 缺失会导致 p53 激活。引人注目的是，范诺斯特兰德等人（2014）发现p53杂合性部分挽救了Chd7缺失小鼠胚胎中的表型，证明p53有助于CHD7缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。证明 p53 有助于 CHD7 缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。证明 p53 有助于 CHD7 缺失导致的表型。作者得出结论，发育过程中 p53 的不适当激活可以促进 CHARGE 表型，支持 p53 在发育综合征中发挥关键作用的观点，并提供对 CHARGE 综合征潜在机制的深入了解。

p53 在 MicroRNA 加工中的作用

MicroRNA（miRNA） 是基因表达的关键转录后调节因子，参与多种生理和病理过程。铃木等人（2009） 发现 p53 响应 DNA 损伤，增强了几种具有生长抑制功能的 miRNA 的转录后成熟，包括 miR16-1（609704）、miR143（612117）、miR145（611795） 和 miR206（611599）。在 HCT116 人结肠癌细胞和人二倍体成纤维细胞中，p53 通过与 DEAD框 RNA 解旋酶 p68（DDX5; 180630） 关联与 Drosha（RNASEN; 608828） miRNA 加工复合物相互作用，并促进初级 miRNA（pri-miRNA） 加工成前体 miRNA（pre-miRNA）。铃木等人（2009）引入了几种肿瘤来源的、转录失活的 p53 突变体，包括 arg175 到 his（R175H; 191170.0030） 和 arg273 到 his（R273H; 191170.0030）。0020），进入 p53-null HCT116 细胞，发现与 pri-miRNA 的恒定水平相比，它们抑制了 miR16-1、miR143 和 miR206 的 pre-miRNA 和成熟 miRNA 水平。相反，野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。进入p53缺失的HCT116细胞，发现与恒定的pri-miRNA水平相比，它们抑制了miR16-1、miR143和miR206的前miRNA和成熟miRNA水平。相反，野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出结论，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。进入p53缺失的HCT116细胞，发现与恒定的pri-miRNA水平相比，它们抑制了miR16-1、miR143和miR206的前miRNA和成熟miRNA水平。相反，野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。和 miR206 与 pri-miRNA 的恒定水平进行比较。相反，野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。和 miR206 与 pri-miRNA 的恒定水平进行比较。相反，野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。野生型p53增加了这些miRNA的前体miRNA和成熟miRNA的表达水平。p53 突变体还减少了异位表达的 pri-miR16-1/pri-miR143 的成熟和前体 miR16-1 和 miR143 的产生，表明 p53 突变体以转录无关的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。表明 p53 突变体以不依赖于转录的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出的结论是，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。表明 p53 突变体以不依赖于转录的方式阻碍 miRNA 加工。进一步的实验表明，p53 突变体干扰了 Drosha 复合体和 p68 之间的功能组装，导致 miRNA 加工活性减弱。铃木等人（2009） 得出结论，miRNA 生物发生的转录孤立调节本质上嵌入到由 p53 控制的肿瘤抑制程序中。

p53 在细胞周期控制中的作用

Lee 和 Bernstein（1993） 使用转基因小鼠发现，2 个突变 p53 等位基因的表达显着增加了多种造血细胞谱系对伽马辐射的细胞抵抗力。他们推测野生型p53可能充当“基因组的守护者”，防止遭受基因损伤的细胞增殖。因此，由于突变体 p53 的显性失活作用而缺乏野生型 p53 蛋白的细胞可能不会经历辐射诱导的细胞死亡，从而增加辐射抵抗力。

埃尔-代里等人（1993） 发现 WAF1（CDKN1A; 116899） 的诱导与人脑肿瘤细胞系中野生型而非突变型 p53 基因表达相关。WAF1 也称为 CIP1 或 p21，Harper 等人（1993）表明它与细胞周期蛋白复合物结合并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的功能。埃尔-代里等人（1993） 认为 p53 不是正常发育所必需的，但其表达在某些细胞环境中会受到刺激，例如 DNA 损伤或细胞应激。反过来，p53 与 WAF1 调控元件结合并转录激活其表达。WAF1 随后结合并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶活性，防止关键细胞周期蛋白依赖性激酶底物的磷酸化并阻断细胞周期进程。在 p53 失活的肿瘤细胞中，

DNA 损伤后，许多细胞似乎进入细胞周期 G2 期的持续停滞。邦兹等人（1998）证明，只有当细胞中存在p53并且能够转录激活p21时，这种停滞才能持续。p53 或 p21 被破坏后，伽马射线照射的细胞会进入有丝分裂，并仅由于胞质分裂失败而表现出 G2 DNA 含量。邦兹等人（1998） 得出结论，p53 和 p21 对于维持人类细胞中的 G2 检查点至关重要。

中心体在有丝分裂保真度中发挥着至关重要的作用，确保双极纺锤体的建立和平衡的染色体分离。中心体复制在细胞周期中仅发生一次，因此受到高度调控。深泽等人（1996）表明，在缺乏p53的小鼠胚胎成纤维细胞中，在单个细胞周期中产生了具有功能的中心体的多个拷贝。相比之下，来自正常小鼠或缺乏视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因产物（RB1；614041）的小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞没有表现出这些异常。异常扩增的中心体严重影响了有丝分裂的保真度，导致染色体的不平等分离。

拉吉等人（2001） 报道腺相关病毒（AAV） 选择性诱导缺乏活性 p53 的人类细胞凋亡。具有完整 p53 活性的细胞没有被杀死，而是停滞在细胞周期的 G2 期。这种逮捕的特点是 p53 活性和 p21 水平增加以及 CDC25C（157680） 的定向破坏。细胞杀死或停滞都不依赖于 AAV 编码的蛋白质。相反，AAV DNA 是单链，两端具有发夹结构，在细胞中引发 DNA 损伤反应，在缺乏 p53 的情况下，导致细胞死亡。AAV 还抑制小鼠肿瘤生长。拉吉等人（2001） 得出结论，病毒可用于将异常结构的 DNA 传递到细胞中，以触发 DNA 损伤反应而不损坏细胞 DNA，并选择性地消除缺乏 p53 活性的细胞。

艾隆等人（2006） 发现 LATS2（604861） 在有丝分裂纺锤体损伤和中心体功能障碍后 p53 依赖性 G1/S 停滞中发挥作用。LATS2 与 MDM2（164785） 发生物理相互作用，抑制 p53 泛素化并促进 p53 激活。

薛等人（2007） 使用 RNA 干扰条件性调节肝癌嵌合小鼠模型中的内源性 p53 表达。p53 缺陷肿瘤中内源性 p53 的短暂重新激活可以使肿瘤完全消退。对 p53 的主要反应不是细胞凋亡，而是涉及诱导与炎症细胞因子的分化和上调相关的细胞衰老程序。该程序虽然在体外仅产生细胞周期停滞，但也在体内触发了针对肿瘤细胞的先天免疫反应，从而有助于肿瘤清除。薛等人（2007） 得出结论，p53 缺失可能是侵袭性癌症维持所必需的，并且细胞衰老程序可以与先天免疫系统共同作用，有效限制肿瘤生长。

He 等人使用野生型和 p53 缺失小鼠胚胎成纤维细胞的半定量 RT-PCR（2007） 发现 miR34a（611172）、miR34b（611374） 和 miR34c（611375） 的表达与 p53 状态精确相关。这些 miR34 基因是人类和小鼠细胞中 p53 的直接转录靶标，它们对 DNA 损伤和致癌应激的诱导在体外和体内都依赖于 p53。miR34 的异位表达在原代细胞系和肿瘤衍生细胞系中均诱导细胞周期停滞，这与 miR34 下调促进细胞周期进展的基因程序的能力一致。

钱等人（2008） 将 DEC1（BHLHB2; 604256） 鉴定为 p53 家族靶基因，可介导 p53 诱导的细胞衰老以响应 DNA 损伤。

李等人（2012） 发现缺乏必需自噬基因产物 Atg7（608760） 的饥饿小鼠胚胎成纤维细胞未能经历细胞周期停滞。孤立于其 E1 样酶活性，Atg7 可以与肿瘤抑制因子 p53 结合，调节编码细胞周期抑制剂 p21（CDKN1A） 的基因的转录（116899）。随着长期代谢应激，Atg7 的缺失会导致 DNA 损伤加剧，并导致 p53 依赖性细胞凋亡增加。通过删除蛋白激酶 Chk2（604373） 来抑制 DNA 损伤反应可部分挽救 Atg7 -/- 小鼠的产后死亡。因此，李等人（2012） 得出结论，当营养有限时，Atg7 调节 p53 依赖性细胞周期和细胞死亡途径。

Purvis 等人使用计算模型（2012） 确定了一系列精确定时的药物添加，这些药物添加改变了 p53 脉冲，从而产生持续的 p53 反应。这导致了一组不同下游基因的表达，并改变了细胞命运：经历p53脉冲的细胞从DNA损伤中恢复，而暴露于持续p53信号传导的细胞经常经历衰老。珀维斯等人（2012） 得出的结论是，蛋白质动力学可以是信号的重要组成部分，直接影响细胞的命运决定。

江等人（2013） 表明 p53 抑制人和小鼠细胞中三羧酸循环相关的苹果酸酶 ME1（154250） 和 ME2（154270） 的表达。这两种苹果酸酶对于 NADPH 产生、脂肪生成和谷氨酰胺代谢都很重要，但 ME2 的影响更为深远。p53通过抑制苹果酸酶来调节细胞代谢和增殖。ME1 和 ME2 的下调通过不同的 MDM2（164785）和 AMP 激活蛋白激酶（AMPK；参见 602739）介导的机制以前馈方式相互激活 p53，从而支持该途径并增强 p53 激活。ME1 和 ME2 的下调还调节 p53 激活的结果，导致强烈诱导衰老，但不诱导细胞凋亡，而任一苹果酸酶的强制表达都会抑制衰老。江等人。

p53 在细胞凋亡中的作用

卡勒斯等人（1994） 开发了表达温度敏感 p53 突变体的永生化生长祖细胞。在这些细胞中，DNA 损伤诱导细胞凋亡严格依赖于 p53 功能。温度变化实验表明，凋亡 DNA 裂解的程度与 p53 发挥功能的时间成正比。在紫外线辐射诱导的 DNA 损伤后，向允许温度的转变会引发细胞凋亡，而与新的 RNA 或蛋白质合成无关。卡勒斯等人（1994） 表明，p53 不是激活细胞凋亡介导基因，而是抑制细胞存活所需的基因，或者是细胞凋亡裂解或 DNA 修复的酶机制的一个组成部分。

波利亚克等人（1997） 使用基因表达系列分析（SAGE） 来检查细胞凋亡开始前 p53 诱导的转录物。在鉴定的 7,202 个转录本中，与对照相比，p53 表达细胞中只有 14 个（0.19%）显着增加。许多这些基因被预测编码能够产生或响应氧化应激的蛋白质。其他生化和药理学实验表明，p53 通过氧化还原相关基因的转录诱导，随后形成活性氧和线粒体成分的氧化降解来引发细胞凋亡。

萨布丽娜等人（2005） 发现 p53 具有抗氧化功能，与在几种人类细胞系中非致死性氧化应激期间诱导的高反应性 p53 靶基因相关。p53 在严重受损细胞中的促氧化作用与促凋亡基因的延迟诱导有关。p53 依赖性活性氧的增加继发于细胞凋亡的诱导，并且源自线粒体渗漏。

康塞勒等人（1998） 通过去除介导 p53 失活的结构域，从野生型 p53 构建了“嵌合肿瘤抑制因子 1”（CTS1） 基因。CTS1 增强转录活性，能够抵抗 MDM2（164785） 的失活，具有抑制细胞生长的能力，并能更快地诱导细胞凋亡。康塞勒等人（1998） 认为 CTS1 是野生型 p53 耐药肿瘤基因治疗的替代方案。

瑞安等人（2000） 检查了 p53 诱导对 NF-κ-B（NFKB；参见 164011）激活的影响，NF-κ-B 是一种可以防止或促进细胞凋亡的转录因子。在没有 NFKB 活性的人类细胞中，p53 诱导的细胞凋亡被消除。瑞安等人（2000） 发现 p53 通过 RAF（164760）/MEK1（176872）/p90（rsk）（见 601684） 途径而不是 TNFA（191160） 使用的 TNFR1（191190）/TRAF2（601895）/IKK（例如 600664） 途径激活 NFKB。抑制 MEK1 可以阻断 p53 诱导的 NFKB 激活和细胞凋亡，但不能阻断细胞周期停滞。

奥尔曼等人（2000） 鉴定了 p53 的果蝇同源物，他们将其称为 Dmp53。与哺乳动物 p53 一样，Dmp53 特异性结合人类 p53 结合位点，并且 Dmp53 的过度表达诱导细胞凋亡。抑制 Dmp53 功能使细胞对 X 射线诱导的细胞凋亡具有抵抗力，这表明 Dmp53 是 DNA 损伤的细胞凋亡反应所必需的。与哺乳动物 p53 不同，Dmp53 在过表达时似乎无法诱导 G1 细胞周期阻滞，并且 Dmp53 活性的抑制不会影响 X 射线诱导的细胞周期阻滞。这些数据揭示了 p53 的祖先促凋亡功能，并将果蝇确定为阐明 DNA 损伤诱导的 p53 凋亡途径的理想模型系统。

布罗茨基等人（2000） 还鉴定了果蝇 p53 同源物，并证明它可以激活含有人类 p53 结合位点的启动子的转录。Dmp53 的显性失活形式抑制培养细胞中的反式激活以及发育组织中放射诱导的细胞凋亡。促凋亡基因“reaper”的顺式调控区含有辐射诱导增强子，其中包括共有 p53 结合位点。Dmp53 可以在酵母中激活该位点的转录，并且该位点的多聚体足以在体内诱导辐射。这些结果表明，reaper 是 DNA 损伤后 Dmp53 的直接转录靶标。

罗布尔斯等人（2001） 鉴定了 APAF1（602233） 转录起始位点上游的经典 p53 响应元件，该元件结合 p53 并诱导 APAF1 基因表达。因暴露于电离辐射或多柔比星导致的 DNA 损伤引起类淋巴母细胞系中的细胞凋亡，诱导 APAF1 mRNA 和蛋白表达，并且严格依赖于野生型 p53 功能。罗布尔斯等人（2001） 得出结论认为 APAF1 是 p53 介导的细胞凋亡的重要下游效应子。

福廷等人（2001） 在小鼠 Apaf1 启动子中鉴定出 2 个 p53 共有结合位点，并表明这两个位点都被 p53 使用。Apaf1 缺陷神经元的原代培养物受到显着保护，免受 p53 诱导的细胞凋亡。

卡斯特多等人（2001） 描述了人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 包膜糖蛋白（Env） 诱导的体外和体内合胞体形成引起的细胞凋亡途径。免疫组织化学分析表明，来自 HIV-1 阳性而非 HIV-1 阴性供体的淋巴结顶光区（T 细胞区域）合胞体以及外周血单核细胞中存在 p53 的磷酸化 Ser15 以及凋亡前标志物组织转谷氨酰胺酶（TGM2；190196）。这些标记物的存在与病毒载量（HIV-1 RNA 水平）相关。定量免疫印迹分析表明，响应 HIV-1 Env 的 p53 Ser15 磷酸化是由 FRAP（601231） 介导的，并伴随着蛋白磷酸酶-2A 的下调（参见 176915）。雷帕霉素显着抑制磷酸化。免疫荧光显微镜表明FRAP在合胞核中富集，并且核积累先于p53的ser15磷酸化。卡斯特多等人（2001） 得出结论，HIV-1 Env 诱导的合胞体形成通过一条途径导致细胞凋亡，该途径涉及 FRAP 对 p53 的 Ser15 进行磷酸化，然后激活 BAX（600040）、线粒体膜透化、细胞色素 C 释放和 半胱天冬酶 激活。

德里等人（2001） 鉴定了 Cep1，它是哺乳动物 p53 的线虫同源物。Cep1 在胚胎中普遍表达，促进 DNA 损伤诱导的细胞凋亡，并且是种系中正常减数分裂染色体分离所必需的。尽管体细胞凋亡不受影响，但 Cep1 突变体对缺氧引起的致死率表现出超敏反应，并因饥饿引起的应激而缩短寿命。Cep1 的过度表达促进了广泛的不依赖 半胱天冬酶 的细胞死亡，这表明在适当水平上调节 p53 功能至关重要。

萨克斯等人（2002） 提出的证据表明 BID（601997） 属于 p53 上调靶标的子集，其诱导和后续加工介导 p53 诱导的细胞凋亡。

布兰特利等人（2002） 在斑块放射治疗后检查了 12 只含有后葡萄膜黑色素瘤的眼睛中 p53 和 Rb（614041） 的表达。所有病例均显示肿瘤细胞丢失并残留肿瘤细胞。在 6 例（50%） 病例中观察到强 p53 染色，并且与近期放疗显着相关。4例（33%）细胞质Rb染色异常。布兰特利等人（2002） 得出结论，斑块放射治疗至少部分由于 p53 的诱导而损伤 DNA、抑制细胞分裂并促进细胞死亡。

西奥恩等人（2002） 确定 MYC（190080） 是 DNA 损伤诱导的 p53 激活是否导致细胞周期停滞或凋亡的主要决定因素。MYC 被 DNA 结合蛋白 MIZ1（604084） 直接募集至 p21（CDKN1A; 116899） 启动子。这种相互作用阻断了 p53 和其他激活剂对 p21 的诱导。结果，MYC 将结肠癌细胞对 DNA 损伤的 p53 依赖性反应从细胞抑制转变为细胞凋亡。MYC 不会改变 p53 结合 p21 或 PUMA（605854） 启动子的能力，但它选择性抑制结合的 p53 激活 p21 转录。通过抑制 p21 表达，MYC 有利于细胞凋亡的启动，从而影响 p53 反应的结果，有利于细胞死亡。

尹等人（2003） 表明，p53 在细胞凋亡过程中通过与 PAC1 启动子中的回文位点结合来激活 PAC1（603068） 的转录。PAC1 转录是响应血清剥夺和氧化应激而被诱导的，从而导致 p53 依赖性细胞凋亡，但不是响应于伽马射线照射而引起的，伽马射线照射会导致细胞周期停滞。使用小干扰RNA减少PAC1转录可抑制p53介导的细胞凋亡，而PAC1的过度表达会增加细胞凋亡的易感性并抑制肿瘤形成。此外，尹等人（2003） 发现 p53 的激活显着抑制 MAP 激酶（参见 602425）活性。他们的结论是，在特定的应激条件下，p53 通过一个新的 p53 结合位点调节 PAC1 的转录，并且 PAC1 对于 p53 介导的细胞凋亡是必要且充分的。

高冈等人（2003） 发现 IFNA（147660）/IFNB（147640） 诱导 p53 的转录和翻译。IFNA/B 信号传导本身并不激活 p53，但它有助于增强 p53 对应激信号的反应。高冈等人（2003） 提供了 IFNA/B 诱导 p53 基因有助于肿瘤抑制的例子。此外，他们表明p53在病毒感染的细胞中被激活以引起细胞凋亡反应，并且p53对于宿主的抗病毒防御至关重要。IFNA/B 通过 ISGF3 转录诱导 p53（147574）。虽然 IFNA/B 诱导 p53 mRNA 并增加其蛋白质水平，但在单独用 IFNA/B 处理的细胞中未观察到 p53 介导的反应，例如细胞周期停滞或细胞凋亡。

三原等人（2003） 提供的证据表明，在受辐射的胸腺细胞体内，p53 易位至线粒体。他们表明，p53 可以通过与保护性 BCLXL（参见 600039）和 BCL2（151430）蛋白形成复合物，直接诱导线粒体外膜的透化，从而导致细胞色素 c 释放。p53 通过其 DNA 结合域结合 BCLXL。肿瘤来源的 p53 反式激活缺陷突变体同时失去了与 BCLXL 相互作用并促进细胞色素 c 释放的能力。三原等人（2003） 得出结论，p53 突变可能通过消除 p53 的转录和线粒体凋亡活性来代表“双重打击”。

金等人（2003） 发现 CIAP1（BIRC2; 601712） 是一种细胞凋亡抑制剂，参与对细胞凋亡刺激的 p53 依赖性反应。在原代小鼠胸腺细胞和 HeLa 细胞中，线粒体丝氨酸蛋白酶 HTRA2（606441） 可裂解 CIAP1。HTRA2 表达由 p53 诱导，并且需要 HTRA2 裂解 CIAP1 以解除 半胱天冬酶 抑制并激活细胞凋亡。

奇普克等人（2004） 发现内源野生型或反式激活缺陷的 p53 的胞质定位对于细胞凋亡是必要且充分的。在没有其他蛋白质的情况下，p53 直接激活促凋亡 BCL2 蛋白 BAX，使线粒体透化并参与细胞凋亡程序。p53 还释放促凋亡多域蛋白和 BH3-only 蛋白，这些蛋白被 BCLXL 隔离。p53 对 BAX 的转录依赖性激活与激活的 BID 产生的激活具有相似的动力学和浓度。奇普克等人（2004） 提出，当 p53 在细胞质中积累时，它可以与促凋亡 BCL2 蛋白中仅包含 BH3 的子集类似地发挥作用，激活 BAX 并引发细胞凋亡。

卢等人（2004） 发现细胞应激后，p53 与 BAK（600516） 相互作用，导致 BAK 寡聚化并从线粒体释放细胞色素 c。p53-BAK 复合物的形成与 BAK 和抗凋亡蛋白 MCL1 之间相互作用的丧失同时发生（159552）。卢等人（2004） 表明 p53 和 MCL1 通过调节 BAK 活性对线粒体凋亡产生相反的作用。

肝脏通常难以抵抗 p53 诱导的细胞凋亡。Leu 和 George（2007） 发现 p53 激活导致人肝癌细胞中 IGFBP1（146730） 的表达增强。细胞内 IGFBP1 的一部分定位于线粒体，与促凋亡蛋白 BAK 结合。IGFBP1 与 BAK 的结合会损害促凋亡 p53/BAK 复合物的形成以及培养的人和小鼠细胞以及小鼠肝脏中细胞凋亡的诱导。相比之下，Igfbp1 缺陷小鼠的肝脏表现出自发性细胞凋亡，并伴有 p53 线粒体积累和 Bak 寡聚化的证据。Leu 和 George（2007） 得出结论，IGFBP1 是 p53/BAK 依赖性细胞凋亡途径的负调节因子。

舒尔茨等人（2004） 表明 TIAF1（609517） 和 p53 以协同和拮抗方式诱导人 U937 肌细胞瘤细胞凋亡。在最佳水平下，TIAF1 和 p53 协同介导细胞凋亡。这两种蛋白还抑制小鼠成纤维细胞系中的粘附非依赖性生长。相反，过表达的 TIAF1 引发的细胞凋亡被低剂量的 p53 阻断，反之亦然。异位 p53 阻断稳定表达 TIAF1 的 U937 细胞的凋亡。TIAF1 和 p53 似乎没有物理相互作用；然而，在 TIAF1 沉默的细胞中，磷酸化 p53 的核转位显着减少。舒尔茨等人（2004） 得出结论，TIAF1 可能参与激活的 p53 的核转位。

约翰逊等人（2005） 产生了 Trp53 敲入小鼠品系，其携带对反式激活至关重要的 2 个残基的突变：leu25 突变为 gln（L25Q），trp26 突变为 ser（W26S）。该突变蛋白被命名为p53（QS）。这些突变对小鼠胚胎成纤维细胞中 p53 的生物学功能具有选择性影响。尽管其激活各种 p53 靶基因的能力在很大程度上受到损害，但 p53（QS） 蛋白保留了反式激活 Bax 的能力。p53（QS）蛋白引发DNA损伤诱导的G1细胞周期停滞反应的能力也部分受损。p53（QS）蛋白在诱导细胞凋亡的能力方面存在选择性缺陷：它完全不能响应DNA损伤而激活细胞凋亡，并且在血清剥夺时也部分不能这样做，但在暴露于缺氧时它保留了大量的细胞凋亡活性。这些发现表明 p53 通过独特的刺激特异性途径诱导细胞凋亡。

核 p53 调节促凋亡基因，而细胞质 p​​53 直接激活促凋亡 BCL2 蛋白，使线粒体通透并启动细胞凋亡。奇普克等人（2005） 发现 BCLXL、细胞质 p​​53 和 PUMA 之间的三重联系协调了小鼠和人类细胞中这些不同的 p53 功能。基因毒性应激后，BCLXL 隔离细胞质 p​​53。核 p53 引起 PUMA 表达，然后 PUMA 从 BCLXL 中取代 p53，使 p53 诱导线粒体透化。结合 p53 但不结合 PUMA 的突变体 BCLXL 使细胞对 p53 诱导的细胞凋亡具有抵抗力，无论 PUMA 表达如何。因此，奇普克等人（2005） 得出结论，PUMA 将 p53 的细胞核和细胞质促凋亡功能结合起来。

埃斯特夫等人（2005） 发现 DNMT1（126375） 结合 p53，并且这 2 种蛋白质共定位于人结肠癌细胞系的细胞核中。DNMT1 和 p53 协同参与内源性生存素（BIRC5；603352） 的甲基化和抑制，这是一种在其启动子区域含有 p53 结合位点的抗凋亡基因。

拉弗-夏皮拉等人（2007） 表明，人结肠癌细胞系中 p53 过度表达导致 MIR34A（611172） 增加 20 倍，与 p21 的诱导平行。全身辐射在野生型小鼠中诱导了 Mir34a 和 p21 mRNA，但在 p53 敲除小鼠中仅诱导了 p21 mRNA。MIR34A 的失活减弱了暴露于基因毒性应激的细胞中 p53 介导的细胞凋亡，而 MIR34A 的过度表达则轻度增加了细胞凋亡。Chang 等人孤立地（2007） 还确定 MIR34A 是 p53 的直接靶点。

夸德拉多等人（2007） 发现 ZNHIT1（618617） 是一种不稳定的蛋白质，它会因 DNA 损伤而积累，并且这种积累会诱导细胞凋亡。p38（参见 600289）对 ZNHIT1 的磷酸化对于 ZNHIT1 积累和诱导细胞凋亡至关重要。ZNHIT1 的积累上调 p53 依赖性促凋亡基因 NOXA（PMAIP1; 604959） 并诱导 p53 介导的细胞凋亡。免疫共沉淀分析表明，p53 的 C 末端区域与 ZNHIT1 的锌指结构域相互作用，ZNHIT1 的锌指结构域不同于与 p38 相互作用的部分。ZNHIT1 通过增加 p53 与促凋亡靶启动子结合的能力来刺激 p53 诱导的反式激活。p53 反式激活需要 ZNHIT1 的 C 端结构域。ZNHIT1 还与细胞周期蛋白 G1（CCNG1; 601578） 相互作用并共定位，

戈达尔等人（2008） 发现 p53 通过与 CD44 启动子中的非经典 p53 结合序列结合，负向调节正常人乳腺上皮细胞中 CD44（107269） 的表达。CD44 的抑制使细胞能够对应激诱导的、p53 依赖性细胞抑制和凋亡信号做出反应，否则这些信号会被 CD44 阻断。在缺乏 p53 的情况下，CD44 促进高度致瘤性乳腺上皮细胞系的生长。

森多尔等人（2010） 表明，线虫 HIF1 与人 HIF-α 603348 同源，通过拮抗 p53 同源物 CEP1 的功能，防止 DNA 损伤诱导的生殖细胞凋亡。HIF1 的抗凋亡特性是通过 ASJ 感觉神经元中酪氨酸酶家族成员 TYR2 的转录上调来介导的。TYR2 由 ASJ 感觉神经元分泌，拮抗 CEP1 依赖性种系细胞凋亡。敲低人类黑色素瘤细胞中的 TYR2 同源物 TRP2（也称为 DCT，191275）同样会增加细胞凋亡，表明其功能在进化上是保守的。森多尔等人（2010） 得出的结论是，他们的发现确定了缺氧和程序性细胞死亡之间的新联系，并为 HIF1 远距离决定细胞凋亡命运提供了范例。

尹等人（2015） 证明 p53 通过其靶标死亡域 1-α（DD1-α; 615608） 控制信号介导的凋亡细胞吞噬作用，这表明 p53 促进促凋亡途径和凋亡后事件。DD1-α 似乎充当吞噬配体或受体，在凋亡细胞和巨噬细胞的细胞间连接处参与同质分子间相互作用，这与识别死细胞表面磷脂酰丝氨酸的典型清道夫受体不同。DD1-α缺陷小鼠在清除垂死细胞方面表现出体内缺陷，导致多器官损伤，表明免疫功能障碍。尹等人（2015） 得出结论，p53 诱导的 DD1-α 表达可以防止细胞尸体的持续存在，并确保有效产生精确的免疫反应。

p53 在血管生成中的作用

随着正常细胞向恶性肿瘤发展，它们必须转变为血管生成表型以吸引它们生长所依赖的脉管系统。达梅隆等人（1994） 发现，Li-Fraumeni 综合征（151623） 患者培养的成纤维细胞中的血管生成转换与野生型 p53 等位基因的丢失同时发生，这是由于血小板反应蛋白-1（TSP1 或 THBS1；188060）（一种有效的血管生成抑制剂）表达减少所致。转染实验表明p53可以刺激内源性TSP1基因并正向调节TSP1启动子序列。达梅隆等人（1994） 得出结论，野生型 p53 通过调节 TSP1 合成来抑制成纤维细胞中的血管生成。

人类星形细胞瘤（参见 137800）进展中最早的遗传改变是 p53 基因的突变，最早的表型变化之一是刺激新血管形成。范梅尔等人（1994） 通过将诱导型野生型 p53 基因引入 p53 缺失的人胶质母细胞瘤细胞中，测试了 p53 在血管生成中的作用。亲本细胞表现出强烈的血管生成活性，但在诱导野生型 p53 表达后，细胞分泌一种因子，可以中和亲本细胞产生的血管生成因子以及 FGF2 的血管生成活性（134920）。

特奥多罗等人（2006）表明p53转录激活α-2胶原脯氨酰-4-羟化酶（P4HA1；176710）基因，导致IV型胶原蛋白（参见120130）和XVIII型胶原蛋白（参见120328）的抗血管生成片段的细胞外释放。来自异位表达 p53 或 P4HA1 的细胞的条件培养基选择性抑制原代人内皮细胞的生长。当细胞内表达或外源递送时，P4HA1 显着抑制小鼠肿瘤生长。特奥多罗等人（2006） 得出结论，p53 肿瘤抑制途径与抗血管生成胶原片段的合成之间存在遗传和生化联系。

萨诺等人（2007） 发现心脏血管生成在心脏肥大的适应性机制中至关重要，并且 p53 积累对于从心脏肥大到心力衰竭的转变至关重要。小鼠压力超负荷最初通过缺氧诱导因子 1（HIF1；参见 603348）依赖性诱导血管生成因子促进心脏血管生长，抑制血管生成可防止心脏肥大的发展并诱发收缩功能障碍。持续的压力超负荷会诱导 p53 积聚，从而抑制 Hif1 活性，从而损害心脏血管生成和收缩功能。相反，通过引入血管生成因子或抑制p53积累来促进心脏血管生成，可进一步发展心肌肥大并恢复慢性压力超负荷下的心脏功能障碍。萨诺等人（2007） 得出结论，p53 的抗血管生成特性可能在从心脏肥大到心力衰竭的转变中具有至关重要的功能。

p53 在衰老中的作用

马修等人（2007） 表明，Arf（600160） 和 p53 水平升高但在其他方面正常调节的基因操纵小鼠具有很强的抗癌能力，并降低了与衰老相关的损伤水平。他们提出，在正常生理条件下，p53 激活的基因谱具有整体抗氧化作用，从而减少与衰老相关的氧化损伤。

p53 在诱导多能干细胞生成中的作用

通过在小鼠和人类体内引入 Oct3/4（164177）、Sox2（184429）、Klf4（602253） 和 c-Myc（190080），可以从体细胞产生诱导多能干（iPS） 细胞，该细胞具有形成完整胚胎的能力。这个过程是极其不充分的。多能性可以在没有c-Myc的情况下诱导，但效率更低。赵等人（2008） 证明针对 p53 的 siRNA 能够促进人类 iPS 细胞的生成。洪等人（2009） 报道称，即使没有 Myc 逆转录病毒，高达 10% 的缺乏 p53 的转导小鼠胚胎成纤维细胞也会成为 iPS 细胞。p53 缺失还促进了质粒转染诱导无整合的小鼠 iPS 细胞。此外，在 p53 缺失的背景下，iPS 细胞是由终末分化的 T 淋巴细胞产生的。p53 的抑制也提高了人类 iPS 细胞的生成效率。DNA 微阵列分析确定了小鼠和人类成纤维细胞中常见的 34 个 p53 调节基因。这些基因的功能分析表明，p53-p21（CDKN1A; 116899） 通路不仅在致瘤性中充当屏障，而且在 iPS 细胞生成中也充当屏障。

李等人（2009） 表明，包含 Cdkn2a（600160）-Cdnk2b（600431） 的 Ink4/Arf 基因座在 iPS 细胞和胚胎干细胞中完全沉默，获得二价染色质结构域的表观遗传标记，并保留分化后重新激活的能力。重编程期间的细胞培养条件增强了 Ink4/Arf 位点的表达，进一步凸显了沉默该位点以允许增殖和重编程的重要性。事实上，Oct4、Klf4 和 Sox2 在表达后不久就一起抑制 Ink4/Arf 基因座，并伴随着第一个“干性”分子标记的出现。这种下调也发生在携带癌蛋白猿病毒 40“大 T”抗原的细胞中，该抗原在功能上使 Ink4/Arf 基因座调节的途径失活，因此表明该基因座的沉默是重编程所固有的，而不是选择性过程的结果。Ink4/Arf 基因座的遗传抑制对 iPS 细胞的生成效率具有深远的积极影响，可增加重编程动力学和新兴 iPS 细胞集落的数量。在小鼠细胞中，Arf（而不是 Ink4a）是 p53 和 p21 激活重编程的主要障碍，而在人成纤维细胞中，INK4a 比 ARF 更重要。此外，生物体衰老会上调 Ink4/Arf 基因座，因此，来自老生物体的细胞的重编程效率较低，但可以通过用短发夹 RNA 抑制该基因座来挽救这种缺陷。李等人（2009） 得出结论，Ink4/Arf 位点的沉默是重编程的速率限制，

川村等人（2009） 证明重编程因子可以激活 p53 通路。通过表达其负调节因子之一的突变版本、删除或敲除 p53 或其靶基因 p21、或通过拮抗小鼠成纤维细胞中重编程诱导的细胞凋亡来减少 p53 信号传导，从而提高重编程效率。值得注意的是，降低 p53 蛋白水平使成纤维细胞能够产生 iPS 细胞，能够仅使用 Oct4 和 Sox2 产生种系遗传嵌合小鼠。此外，p53 的沉默显着提高了人类体细胞的重编程效率。

乌蒂卡尔等人（2009） 指出，原代鼠成纤维细胞重编程为 iPS 细胞的潜力在连续传代和伴随的衰老开始后降低。他们证明，内源性 p19（Arf） 蛋白水平较低的细胞和缺乏 Arf-Trp53 通路成分的永生成纤维细胞产生的 iPS 细胞集落的动力学速度比野生型细胞快 3 倍，效率显着高于野生型细胞，赋予几乎每个体细胞形成 iPS 细胞的潜力。值得注意的是，通常无法重新编程的细胞亚群中 p53 的急性基因消除挽救了它们产生 iPS 细胞的能力。Utikal 等人的结果。

马里昂等人（2009）表明p53在防止携带各种类型DNA损伤的细胞重编程中发挥着重要作用，这些损伤包括短端粒、DNA修复缺陷或外源性DNA损伤。在存在预先存在但可耐受的 DNA 损伤的情况下，重编程会因 DNA 损伤反应和 p53 依赖性细胞凋亡的激活而中止。废除 p53 可以在面对 DNA 损伤时进行有效的重编程，并产生携带持续性 DNA 损伤和染色体畸变的 iPS 细胞。马里昂等人（2009） 得出的结论是，在重编程过程中，细胞对不同类型 DNA 损伤的不耐受性增加，p53 对于防止从次优亲代细胞生成人类和小鼠多能细胞至关重要。

Dejosez 等人在小鼠诱导多能干细胞中使用全基因组筛选（2013） 鉴定了一个以 p53、拓扑异构酶（126420） 和嗅觉受体（参见 164342） 为中心的基因网络，其下调导致细胞在体外和小鼠胚胎中取代野生型细胞，但不会干扰正常发育。德约塞斯等人（2013） 表明这些基因似乎在促进细胞合作方面发挥了意想不到的作用。

MDM2 和泛素化对 p53 的调节

福克斯等人（1998） 指出 p53 与细胞蛋白 MDM2（164785） 的直接关联导致 p53 泛素化和随后的降解。

尹等人（2002） 发现 MDM2 诱导 p53 mRNA 从 2 个替代起始位点翻译，产生全长 p53 和 N 末端截短的蛋白质 p53/47。p53/47 缺乏全长 p53 的 MDM2 结合位点和最 N 端转录激活结构域。翻译诱导需要 MDM2 直接与新生 p53 多肽相互作用，并通过诱导两种蛋白质的翻译，然后选择性降解全长 p53，从而导致 p53 与 p53/47 的比例发生变化。

通过亲和纯化的 p53 相关因子的质谱分析，Li 等人（2002） 鉴定出疱疹病毒相关泛素特异性蛋白酶（HAUSP; 602519） 是一种新型 p53 相互作用蛋白。即使存在过量的 MDM2，HAUSP 也能强烈稳定 p53，并诱导 p53 依赖性细胞生长抑制和凋亡。HAUSP 具有内在的酶活性，可以在体内和体外特异性去泛素化 p53。HAUSP 催化失活点突变在细胞中的表达增加了 p53 泛素化水平，同时也使 p53 不稳定。李等人（2002） 得出结论，p53 可以通过直接去泛素化来稳定，并表明 HAUSP 可能通过稳定 p53 在体内发挥肿瘤抑制因子的作用。

p53 和 MDM2 均与 p300（EP300; 602700）/CREB ​​结合蛋白（CBP; 600140） 转录共激活因子相互作用。格罗斯曼等人（2003） 观察到纯化的 p300 表现出内在的泛素连接酶活性。在体外，p300与MDM2一起催化p53多泛素化，而单独的MDM2则催化p53单泛素化。格罗斯曼等人（2003） 得出结论，以蛋白酶体降解为目标的 p53 多泛素化形式的生成需要 MDM2 和 p300 的内在泛素连接酶活性。

Wu 等人使用小鼠和人类 UBE4B（613565） 和 MDM2 进行体外泛素化测定（2011） 表明单独的 UBE4B 或 MDM2 会导致 p53 的单泛素化，而 UBE4B 与 MDM2 组合则促进 p53 的多泛素化。在小鼠和人类细胞系中的过表达和敲低研究表明，UBE4B 与 MDM2 的相互作用通过蛋白酶体介导的降解缩短了 p53 的半衰期，并导致 p53 依赖性反式激活和细胞凋亡的抑制。

科拉卢卡等人（2008） 描述了人类 NUMB（603728） 作为肿瘤蛋白 p53 调节剂的一种先前未知的功能。NUMB 与 p53 和 E3 泛素连接酶 MDM2 形成三复合体，从而防止 p53 泛素化和降解。这导致 p53 蛋白水平和活性增加，并调节 p53 依赖性表型。在乳腺癌中，NUMB 表达经常缺失。科拉卢卡等人（2008） 表明，在原发性乳腺肿瘤细胞中，该事件导致 p53 水平下降和化疗耐药性增加。在乳腺癌中，NUMB 表达缺失会导致受体 Notch 活性增加（190198）。因此，在这些癌症中，单一事件（NUMB 表达缺失）决定癌基因（NOTCH1） 的激活和 p53 肿瘤抑制通路的减弱。从生物学上来说，

勒卡姆等人（2006） 发现人 E4F1（603022） 在体外和体内均充当 p53 的泛素 E3 连接酶。E4F1 介导的 p53 泛素化发生在与 MDM2 靶向的位点不同的位点，与 PCAF（602303） 诱导的 p53 乙酰化竞争，并且不针对 p53 进行蛋白酶体降解。E4F1 刺激的 p53-泛素缀合物与染色质相关，并且它们的刺激与 p53 依赖性转录程序的诱导同时发生，该转录程序专门涉及细胞周期停滞，但不涉及细胞凋亡。勒卡姆等人（2006） 得出结论，E4F1 是 p53 的关键翻译后调节因子，在 p53 控制的细胞生死决策中发挥重要作用。

阻碍核糖体生物发生会产生核糖体应激，激活 p53 以阻止细胞生长。戴等人（2006） 指出核糖体蛋白 L5（RPL5; 603634）、L11（RPL11; 604175） 和 L23（RPL23; 603662） 与 MDM2 相互作用，并抑制 MDM2 介导的 p53 泛素化和降解以应对核糖体应激。他们发现 L5 和 L23 抑制人类细胞系中 p53 和 MDM2 的泛素化。相比之下，L11 抑制蛋白酶体介导的泛素化 MDM2 降解，但不抑制 p53，从而使 p53 稳定。

通过免疫印迹分析和免疫沉淀，Hu 等人（2011） 发现核仁蛋白 ZNF668（617103） 与人骨肉瘤细胞中的 p53 和 MDM2 相互作用。突变分析表明，ZNF668 通过其 N 端一半区域结合 MDM2 和 p53，这些区域也是 ZNF668 核仁定位所必需的。ZNF668 通过破坏 MDM2 介导的 p53 泛素化和降解来调节 p53 稳定性和活性。ZNF668 的过表达可抑制乳腺癌细胞系的增殖，并以 p53 依赖性和非依赖性方式阻止小鼠肿瘤形成。胡等人（2011） 得出结论，ZNF668 是调节 p53 稳定性的乳腺肿瘤抑制基因。

Liu 等人通过基于图像的筛选，然后合成自噬抑制剂的衍生物（2011） 鉴定出一种化合物 spautin-1，它可以抑制自噬，但同时又不会抑制 PDE5（603310）。Spautin-1 通过抑制去泛素化酶 USP10（609818） 和 USP13（603591） 选择性促进 VPS34（602609） 复合物的降解，从而导致泛素化 BECN1（604378） 增加。BECN1 或 VPS34 的敲除降低了 USP10 和 USP13 的表达。此外，USP10 或 USP13 的敲低会导致另一种酶的表达减少，因为这些酶直接或间接地调节彼此的去泛素化。Spautin-1 处理还导致 p53 表达减少，p53 也被 USP10 去泛素化。刘等人（2011） 发现 Becn1 +/- 小鼠的 Vps34 复合蛋白和 p53 水平降低，这可能是 Becn1 +/- 小鼠对肿瘤发生的易感性增加的一个重要因素。刘等人（2011） 得出结论，spautin-1 靶向 USP10 和 USP13 的去泛素化活性，导致 VPS34 复合物和肿瘤抑制因子 BECN1 和 p53 的泛素化增加。

Amson 等人使用 Tctp（TPT1；600763）单倍剂量不足的小鼠和小鼠细胞以及人类细胞系（2012）发现TCTP通过促进MDM2依赖性泛素化和p53蛋白酶体依赖性降解而具有抗凋亡功能。TCTP 还与 NUMB 和 Amson 等人直接互动（2012） 表明 TCTP 可能与 NUMB 竞争与 MDM2-p53 复合物的结合。另一方面，p53 与 TCTP 的启动子区域结合并抑制 TCTP 转录，表明 TCTP 和 p53 之间存在负反馈环，可控制细胞和肿瘤生长。

Suh 等人使用酵母 2-杂交筛选和蛋白质相互作用测定（2013） 表明内源性人 ECD（616464） 与 TXNIP（606599） 直接相互作用。ECD 和 TXNIP 的过表达，无论是单独还是一起，都会抑制 MDM2 与 p53 的结合，减少 MDM2 依赖性 p53 泛素化并增加 p53 稳定性和活性。ECD 或 TXNIP 的过表达还以 p53 依赖性方式增加人细胞系中放线菌素 D 介导的细胞死亡。相反，敲低 ECD 或 TXNIP 会减少 p53 依赖性细胞死亡。苏等人（2013） 得出结论，ECD 和 TXNIP 协同调节 p53 稳定性和活性。

Neddylation 对 p53 的调节

阿比达等人（2007） 发现 F框 蛋白 FBXO11（607871） 与来自 H1299 人肺癌细胞的 p53 共沉淀，并且内源性 p53 和 FBXO11 从 HCT116 人结直肠癌细胞中共免疫沉淀。FBXO11 还与 SCF（SKP1（601434）、滞蛋白（参见 603134）、F框）泛素连接酶复合物发生共免疫沉淀。FBXO11 不促进 p53 泛素化和降解，但它促进 p53 neddylation（参见 NEDD8, 603171）。删除 FBXO11 的 F框 结构域，或者当 p53 的 8 个赖氨酸（包括核定位信号内的 lys320 和 lys321）突变为精氨酸时，NEDD8 与 p53 的缀合就会丢失。U2OS 细胞中 FBXO11 的敲低导致 p21（主要 p53 转录靶标）水平升高。阿比达等人。

通过磷酸化调节 p53

谢赫等人（1997） 表明，DNA 损伤后，p53 在 ser15 处被磷酸化，并且该事件导致 p53 与其负调节因子 MDM2 的相互作用减少（164785）。此外，纯化的 DNA 依赖性蛋白激酶（参见 600899）对 p53 在 ser15 和 ser37 处的磷酸化削弱了 MDM2 抑制 p53 依赖性反式激活的能力。谢赫等人（1997） 得出结论，这些效应很可能是由于 p53 磷酸化引起的构象变化所致。谢赫等人（1997） 提出，在正常无应激条件下，p53 与 MDM2 相关，并且 p53 依赖性反式激活受到抑制。DNA损伤后，p53的ser15位点被磷酸化，从而引起构象变化，使MDM2无法结合p53，从而解除MDM2对p53的抑制作用。

小田等人（2000） 鉴定了一种凋亡诱导基因 p53AIP1（605426），其表达由野生型 p53 诱导。当DNA严重损伤时，p53上的ser46被磷酸化，导致细胞凋亡的诱导。ser46 的取代抑制了 p53 诱导细胞凋亡的能力，并选择性地阻断了 p53AIP1 的表达。小田等人（2000）得出结论，p53AIP1介导p53依赖性细胞凋亡，p53上的ser46磷酸化调节p53AIP1的转录激活。

冈村等人（2001） 发现 P53DINP1（606185） 的过度表达和双链断裂诱导的 DNA 损伤协同增强 p53 的 ser46 磷酸化、p53AIP1 的诱导和细胞凋亡。P53DINP1 与使 p53 在 ser46 上磷酸化的蛋白质复合物相互作用。

平尾等人（2000） 发现 Chk2（604373） -/- 小鼠胚胎细胞在 p53 稳定化和​​响应伽马射线照射时诱导 p53 依赖性转录本（例如 p21）方面存在缺陷。重新引入 Chk2 基因可恢复 p53 依赖性转录，以响应伽马射线照射。人类 CHK2 直接磷酸化 p53 的 ser20，这是一种已知会干扰 MDM2 结合的修饰。平尾等人（2000） 得出结论，CHK2 对 p53 的磷酸化通过防止 DNA 损伤引起的泛素化来增加 p53 的稳定性。结果提供了 CHK2 和 p53 之间的机制联系，以解释由 p53 突变引起的 Li-Fraumeni 综合征-1（LFS1; 151623） 和由 CHK2 突变引起的 Li-Fraumeni 综合征-2（LFS2; 609265） 的表型相似性。

人类 p53 蛋白 Ser392 处的磷酸化对紫外线有反应，但对伽马射线没有反应。凯勒等人（2001） 鉴定并纯化了一种在体外磷酸化 ser392 的哺乳动物紫外线激活蛋白激酶复合物。该激酶复合物包含酪蛋白激酶 2（CK2；参见 115441）和染色质转录延伸因子 FACT（SPT16（605012） 和 SSRP1（604328） 的异二聚体）。体外研究表明，FACT 改变了复合物中 CK2 的特异性，使其相对于其他底物（包括酪蛋白）选择性磷酸化 p53，并且激酶复合物的磷酸化增强了 p53 活性。

Zhang 和 Xiong（2001） 在 p53 的 N 末端发现了一个核输出信号，其中包含 2 个丝氨酸，这些丝氨酸在 DNA 损伤后被磷酸化。p53 核输出需要 N 端信号与 C 端核输出信号的配合。紫外线照射诱导的丝氨酸 15 磷酸化 p53 不被输出。Zhang 和 Xiong（2001） 得出结论，DNA 损伤诱导的磷酸化可能通过抑制 MDM2 与 p53 的结合以及 p53 的核输出来实现最佳的 p53 激活。

致癌 RAS（HRAS；190020）突变体，例如 HRASV12（参见 190020.0001）在原代人类细胞中的表达会激活 p53，从而保护细胞免遭转化。布拉文等人（2002） 表明，在表达致癌 RAS 的人成纤维细胞系中，p38 MAPK（MAPK14；600289） 在 Ser33 和 Ser46 处磷酸化 p53。p38 MAPK 的活性由 p53 诱导型磷酸酶 PPM1D（605100） 调节，形成潜在的反馈回路。致癌Ras的表达抑制了PPM1D mRNA的诱导，使p53在ser33和ser46处磷酸化并处于活性状态。PPM1D 的过度表达降低了这些位点的 p53 磷酸化，从而消除了 RAS 诱导的细胞凋亡并部分挽救了细胞免于细胞周期停滞。

霍夫曼等人（2002） 和 D'Orazi 等人（2002） 发现 HIPK2（606868） 在早幼粒细胞白血病核体内与 p53 和 CBP（CREBBP; 600140） 共定位并相互作用。UV 辐射激活 HIPK2 导致 p53 Ser46 位点磷酸化，促进 CBP 介导的 p53 lys382 位点乙酰化，并促进 p53 依赖性基因表达。

里纳尔多等人（2007）指出p53在ser46上的磷酸化将p53对涉及细胞周期停滞的基因启动子的亲和力转变为涉及细胞凋亡的基因启动子。他们观察到致死性 DNA 损伤会增加 HIPK2 的表达，而亚致死性 DNA 损伤则会抑制 HIPK2 的表达。里纳尔多等人（2007） 将 HIPK2 确定为 MDM2 介导的泛素依赖性降解的靶标，并发现当 MDM2 被 p53 有效诱导时，HIPK2 降解仅发生在生长停滞条件下。

平等人（2007） 发现 DYRK2（603496） 在体外和人类细胞中磷酸化 ser46 上的 p53。暴露于基因毒性应激后，DYRK2 易位到细胞核中，并在 ser46 上磷酸化 p53，以 Ser46 磷酸化依赖性方式诱导 P53AIP1 表达和细胞凋亡。

科德农西等人（2007） 发现 RTK/Ras/MAPK 活性诱导 p53 N 末端磷酸化，使 p53 能够与 TGF-β（190180） 激活的 SMAD 相互作用（参见 601595）。这种机制限制了非洲爪蟾胚胎中的中胚层规范，并促进了人类细胞中的 TGF-β 细胞抑制。

通过乙酰化调节 p53

罗等人（2000） 发现 p53 的脱乙酰化是由含有组蛋白脱乙酰酶 1（HDAC1; 601241） 的复合物介导的，并且他们在脱乙酰酶复合物中纯化了 p53 靶蛋白 MTA1L1（603947）。MTA1L1 是核小体重塑和组蛋白脱乙酰化（NURD） 复合物的一个组成部分，在体外和体内与 p53 特异性相互作用。MTA1L1 的表达降低了乙酰化 p53 的稳态水平，抑制 p53 依赖性转录激活，并调节 p53 介导的细胞生长停滞和凋亡。罗等人（2000） 得出结论，MTA1L1 相关 NURD 复合物之间的脱乙酰化和功能相互作用可能代表调节 p53 功能的重要途径。

皮尔逊等人（2000） 发现肿瘤抑制因子 PML（102578） 调节 p53 对致癌信号的反应。致癌 RAS（HRAS; 190020） 上调 PML 表达，PML 过度表达以 p53 依赖性方式诱导衰老。p53 在 RAS 表达后在 lys382 处被乙酰化，这是其生物学功能所必需的事件。RAS 诱导 p53 和 CBP（CREBBP; 600140） 乙酰转移酶在 PML 核体内重新定位，并诱导三聚体 p53-PML-CBP 复合物的形成。PML -/- 成纤维细胞中 RAS 诱导的 p53 乙酰化、p53-CBP 复合物稳定性和衰老均消失。皮尔逊等人（2000） 得出结论，PML 和 p53 之间存在联系，并且 PML 体的完整性是 p53 乙酰化和癌基因表达后衰老所必需的。

瓦齐里等人（2001） 发现 SIRT1（604479） 在 lys382 特异性结合并脱乙酰化 p53，其修饰涉及 p53 作为转录因子的激活。人类细胞中野生型 SIRT1 的表达降低了 p53 转录活性。相反，催化失活的 SIRT1 蛋白的表达增强了 p53 依赖性细胞凋亡和放射敏感性。

罗等人（2001） 发现烟酰胺（维生素 B3）可抑制 SIRT1 诱导的 NAD 依赖性 p53 脱乙酰化，并增强体内 p53 乙酰化水平。SIRT1 抑制 p53 依赖性细胞凋亡以响应 DNA 损伤和氧化应激，而 SIRT1 点突变体的表达增加了细胞对应激反应的敏感性。

Wang 等人使用 HeLa 细胞表达库进行酵母 p53 解离器测定（2001） 鉴定出 ADA3（TADA3L; 602945），组蛋白乙酰转移酶（HAT） 复合物的一部分，作为 p53 活性的辅助因子。ADA3 和 p53 在共转染细胞中直接相互作用。突变分析表明，ADA3 的 N 末端与 p53 的 N 末端相互作用，而 ADA3 的 C 末端与 HAT 复合物的组成部分 ADA2（TADA2L; 602276） 和 p300（EP300; 602700） 相互作用。DNA 损伤后，p53 在其 N 末端被磷酸化，这增加了可与 ADA3 共免疫沉淀的 p53 的量。ADA3 的 N 末端单独可以抑制 p53 转录活性并阻止 p53 介导的细胞凋亡。王等人。

唐等人（2006） 发现 p53 DNA 结合域内的 lys120（K120） 在几种人类细胞系中被乙酰化，并且在 DNA 损伤时 K120 的乙酰化显着增强。p53 的这种修饰由 TIP60（601409） 催化。TIP60 介导的乙酰化缺陷的肿瘤来源 p53 突变体，lys120 变为 arg（K120R），消除了 p53 依赖性细胞凋亡激活，但对细胞生长停滞没有显着影响。

赛克斯等人（2006） 表明 p53 K120R 突变选择性阻断促凋亡靶基因的转录，例如 BAX（600040） 和 PUMA（605854）。TIP60 或 MOF（MYST1；609912）（另一种可以在 K120 位点乙酰化 p53 的酶）的耗竭会抑制 p53 激活 BAX 和 PUMA 转录的能力。赛克斯等人（2006）表明p53的乙酰基-K120形式特异性地积累在促凋亡靶基因处。

DNA 损伤后，p53 在 K373 和 K382 处被 CBP 乙酰化，在 K320 处被 PCAF（602303） 乙酰化，在 K120 处被 TIP60 乙酰化。这种乙酰化增强了 p53 结合 DNA 并将转录共激活因子募集到 p53 响应启动子的能力。李等人（2007） 表明 p53 上的 K373 和 K382 乙酰化导致它们与 TAF1（313650） 的串联溴结构域直接相互作用。p53 将 TAF1 招募到 p21（CDKN1A; 116899） 启动子上的远端 p53 结合位点，然后 DNA 形成环，将 TAF1 带到包含 TATA 框的核心启动子上。

唐等人（2008） 确定 K164 是 CBP/p300 乙酰化全长人 p53 的另一个位点。K164 是位于 p53 DNA 结合核心结构域 L2 环中的保守残基。尽管每个位点（K164、K120 和 6 个 C 末端赖氨酸）的乙酰化缺陷可以通过其他位点的乙酰化来补偿，但所有这些主要位点乙酰化的丧失完全消除了 p53 激活 p21 和抑制细胞生长的能力。乙酰化阻断了 p53 与其阻遏物 MDM2 和 MDMX（MDM4; 602704） 在 p21 启动子上的相互作用，这直接导致 p53 激活，无论其磷酸化状态如何。此外，MDM2和MDMX的失活恢复了未乙酰化p53的转录功能。

田等人（2009） 发现，在未受应激的人类细胞中，APAK（ZNF420; 617216） 分别通过其锌指和 KRAB 结构域与 p53 和 KAP1（TRIM28; 601742） 相互作用。KAP1 招募 ATM（607585） 和 HDAC1 来减弱 p53 的乙酰化，从而抑制 p53 活性和促凋亡基因的表达。APAK、KAP1 和 ATM 不调节诱导细胞周期停滞的 p53 靶标。为了响应 DNA 损伤，ATM 磷酸化 APAK，导致 APAK 和 HDAC1 从 p53 解离，从而允许促凋亡 p53 靶基因的表达和细胞凋亡。

王等人（2016） 发现含有酸性结构域的蛋白质，包括 SET（600960）、DAXX（603186）、PELP1（609455） 和 VPRBP（DCAF1; 617259），在人类细胞系中结合 p53 的脱乙酰化 C 端结构域并抑制 p53 功能。DNA 损伤后 p53 的乙酰化破坏了 p53-SET 相互作用并激活了 p53。

甲基化对 p53 的调节

崔可夫等人（2004） 报道 SET9（606594） 特异性甲基化人类细胞 C 端调控区内的 lys372 位点的 p53。甲基化的p53被限制在细胞核内，并且修饰稳定了p53。SET9 以依赖于 p53 甲基化位点的方式调节 p53 靶基因的表达。

黄等人（2006） 报道 SMYD2（610663） 甲基化 p53 中的 lys370。与 lys372 的甲基化相反，lys370 的甲基化通过维持启动子相关 p53 的低浓度来抑制 p53 介导的转录调节。siRNA 减少 SMYD2 增强了 p53 介导的细胞凋亡。SET9 介导的 lys372 甲基化部分通过阻断 p53 和 SMYD2 之间的相互作用来抑制 SMYD2 介导的 lys370 甲基化。黄等人（2006） 得出的结论是，与组蛋白类似，p53 受到赖氨酸甲基化的激活和抑制。

黄等人（2007） 证明，在人类细胞中，组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶 LSD1（609132） 与 p53 相互作用，抑制 p53 介导的转录激活，并抑制 p53 促进细胞凋亡的作用。他们发现，在体外，LSD1 消除了 K370 处的单甲基化（K370me1） 和二甲基化（K370me2），这是一个 SMYD2 依赖性单甲基化位点（Huang et al., 2006）。然而，在体内，LSD1 对逆转 K370me2 表现出强烈的偏好，这是由一种独特的甲基转移酶执行的。黄等人（2007） 得出结论，K370me2 在调节 p53 方面具有与 K370me1 不同的作用：K370me1 抑制 p53 功能，而 K370me2 促进与共激活因子 53BP1 的关联（605230）。黄等人的观察。

施等人（2007） 表明 SET8（SETD8; 607240） 在人类细胞系中单甲基化 p53。这种单甲基化抑制了 p53 介导的高响应靶基因的转录激活，例如 p21（CDKN1A; 116899） 和 PUMA（BBC3; 605854），但对弱 p53 靶基因影响不大。SET8 的缺失增强了 p53 的促凋亡和检查点激活功能，并且 SET8 表达在 DNA 损伤时下调。

MicroRNA 对 p53 的调节

乐等人（2009） 在斑马鱼和人类 p53 转录物的 3-prime UTR 中鉴定出高度保守的 miRNA 反应元件，并表明 MIR125B（参见 610105）直接与这些元件结合。MIR125B 抑制内源性 p53 的翻译，减少 p53 靶基因的表达，并对抗药物诱导的人类细胞凋亡。斑马鱼胚胎中 mir125b 的敲低会导致严重的发育缺陷，特别是大脑中死亡细胞的积累，而 mir125b 的缺失会增加 p53 蛋白和 p53 依赖性细胞凋亡。用 DNA 损伤剂处理斑马鱼胚胎导致 mir125b 下调和 p53 蛋白快速增加。乐等人（2009） 得出结论，MIR125B 是 p53 和 p53 在发育和应激反应过程中诱导的细胞凋亡的重要负调节因子。

斯瓦布里克等人（2010） 在 p53 转录本的 3-prime UTR 中鉴定出 2 个高度保守的推定 miR380-5p（MIR380*; 613654） 结合区域。通过对小鼠和人类细胞及细胞系的敲低和过表达研究，他们发现 miR380-5p 在翻译水平负向调节 p53 表达，并对抗神经母细胞瘤细胞中 p53 的凋亡功能。

Wang 等人利用人类癌细胞系的过度表达和抑制研究（2017） 发现 MIR766（301062） 在转录后水平增加 p53 蛋白表达。MIR766 减少细胞增殖和集落形成，并导致癌细胞 G2/M 期停滞，这与促进 p53 信号传导的作用一致。MIR766 结合 p53 负调节因子 MDM4（602704） 的 3 素 UTR，并减少 MDM4 mRNA 和蛋白质表达。王等人（2017） 得出结论，MIR766 通过直接靶向 MDM4 诱导 p53 积累和 G2/M 期阻滞。

其他 p53 调节器

通过免疫沉淀和结合分析，Lu 和 Levine（1995） 表明 TAF9（600822） 与 p53 的 N 末端结构域相互作用，其位点与 MDM2（164785） 结合的位点相同。TAF9 抗体抑制 p53 激活的转录。Lu 和 Levine（1995） 得出结论，p53 活性是由 MDM2 和 TAF9 竞争 p53 蛋白的同一区域来调节的。

基于 JNK（602896） 与 p53 关联的证据，Fuchs 等人（1998） 试图阐明非活性 JNK2 在调节 p53 稳定性中的作用。p53-JNK 复合物的量与非应激小鼠成纤维细胞中的 p53 水平呈负相关。与 p53 上 JNK 结合位点相对应的肽可抑制 JNK 结合并有效阻断 p53 的泛素化。同样，缺乏 JNK 结合位点的 p53 表现出比野生型 p53 更长的半衰期。JNK 与 p53 的竞争性关联增加了 p53 的水平，而 JNK 磷酸化突变体的过度表达则抑制了 p53 的积累。JNK-p53 和 MDM2-p53 复合物分别优先出现在细胞周期的 G0/G1 和 S/G2M 期。福克斯等人（1998） 得出结论，JNK 是非应激细胞中 p53 稳定性的孤立于 MDM2 的调节因子。

伯纳尔等人（2002） 确定 securin（PTTG1; 604147） 是 p53 的负调节因子。分析表明，p53 在体外和体内都与 securin 特异性相互作用，这种相互作用阻断了 p53 与 DNA 的特异性结合并抑制其转录活性。Securin 还抑制 p53 诱导细胞死亡的能力。用 securin 转染人非小细胞肺癌细胞诱导 G2 期细胞的积累，从而补偿了 p53 转染引起的 G2 细胞的损失。与亲代细胞相比，在 securin 缺陷的人肿瘤细胞中，p53 的凋亡和反式激活功能均得到增强。

扎基等人（2002） 发现，在 DNA 损伤时，p53 与 PIN1（601052） 相互作用，PIN1 是一种肽基脯氨酰异构酶，可调节参与细胞周期控制和细胞凋亡的蛋白质。这种相互作用严格依赖于 DNA 损伤诱导的 p53 磷酸化，并且需要 ser33、thr81 和 ser315。结合后，PIN1 在 p53 中产生构象变化，从而增强了其反式激活活性。在经紫外线处理的 Pin1 -/- 小鼠细胞中，p53 的稳定性受到损害，因为 p53 无法有效地与 MDM2 解离。结果，Pin1 -/- 细胞表现出对 DNA 损伤的 p53 依赖性反应减少，这与 p53 调节基因的转录激活减少相关。郑等人（2002） 提出了类似的发现，并表明 PIN1 介导的 p53 激活需要 PIN1 的 WW 结构域和异构酶活性。

费尔南德斯-费尔南德斯等人（2005） 发现，当 p53 的 C 端四聚化结构域暴露在较低的寡聚化状态时，S100B（176990） 和 S100A4（114210） 会与该结构域结合，从而破坏 p53 四聚化。S100B 还与 p53 的负调控域和核定位域结合，导致紧密结合。由于 p53 的转移取决于其寡聚状态，Fernandez-Fernandez 等人（2005）提出S100B和S100A4可能调节p53的亚细胞定位，但由于它们结合p53的差异，对p53在细胞周期控制中的功能具有不同的影响。

巴拉尔等人（2005） 表明 E1BAP5（HNRNPUL1; 605800），一种异质核核糖核蛋白家族成员，直接与 p53 相互作用，并在紫外线照射后抑制 p53 调节基因的诱导。

Sperandio 等人通过对转染的 HEK293 细胞进行免疫共沉淀和下拉分析，然后进行纳米孔光学干涉测量（2009） 表明 TOE1（613931） 与 p53 的 C 端四聚化结构域相互作用。记者分析显示，两种蛋白的共表达导致 p53 诱导的 PTEN（601728） 和 p21 启动子反式激活的 TOE1 依赖性增强。斯佩兰迪奥等人（2009） 提出 TOE1 是 p53 的核心调节器。

张等人（2013） 表明，长基因间非编码 RNA ROR（LINC-ROR; 615173） 在人类细胞系 DNA 损伤后抑制细胞 p53 的诱导，并抑制 p53 介导的细胞周期停滞和细胞凋亡。在没有 DNA 损伤的情况下，ROR 对 p53 几乎没有影响。ROR 对 p53 的抑制取决于 ROR 与异质核核糖核蛋白 I（hnRNP I 或 PTBP1；600693）的直接相互作用。ROR 主要与细胞质中磷酸化的 hnRNP I 相互作用。ROR 的敲低增加了 DNA 损伤诱导的 p53 表达，而 hnRNP I 的敲低则减少了 DNA 损伤诱导的 p53 表达。定性 RT-PCR 显示 p53 转录诱导 ROR 表达，从而产生负反馈环。

通过减数分裂重组激活 p53

Lu 等人使用遗传报告基因作为代理来跟踪果蝇体内 p53 网络的激活（2010） 发现减数分裂重组过程会引发种系中 p53 的程序性激活。具体来说，拓扑异构酶 Spo11（605114） 产生的 DNA 双链断裂会引发功能性 p53 活性，这种活性在减数分裂 DNA 修复缺陷的细胞中会延长。这种对 p53 调节网络的内在刺激是高度保守的，因为 p53 的 Spo11 依赖性激活也发生在小鼠中。卢等人（2010） 的结论是，他们的发现确立了 p53 在减数分裂中的生理作用，并表明肿瘤抑制功能可能是从与重组相关的原始活动中选择出来的。

p53 在癌发生中的作用

陈等人（1990）通过用重组逆转录病毒感染细胞，将含有点突变或野生型p53 cDNA序列的外源p53基因单拷贝引入缺乏内源p53的人骨肉瘤细胞系中。野生型p53的表达抑制了肿瘤表型。在 2 等位基因配置中，野生型 p53 在表型上优于突变型 p53。

哈勒维等人（1990）证明p53突变体结合内源p53的能力并不是其致癌潜力的唯一决定因素。他们得出结论，参与肿瘤过程的 p53 突变体表现出各种特性，包括功能获得。

在快速生长的肿瘤中，hexokinase-2（HK2；601125）高度表达，以促进高速率的葡萄糖分解代谢，从而促进肿瘤快速增殖。马图帕拉等人（1997） 从 AS-30D 大鼠肝癌细胞系中克隆了 p53，并在 p53 核心 DNA 结合域外围发现了 2 个点突变。通过共表达研究，他们表明过表达的突变体 p53 显着且可重复地激活 HK2 启动子并增加基因表达。这些发现与描述 p53 对各种基因的反式激活作用的报道一致（Unger 等，1992；Chumakov 等，1993；Zhang 等，1993），但与突变型 p53 在肿瘤细胞中的功能仅阻止野生型 p53 反式激活参与抑制细胞增殖的基因的报道形成鲜明对比（Fields 和 Jang，1990；法默等人，1992）。

拉曼等人（2000） 发现大部分乳腺肿瘤中 p53 mRNA 水平较低。他们鉴定了 p53 启动子中共有的 HOX 结合位点，并发现 HOXA5（142952） 的瞬时转染激活了 p53 启动子。HOXA5 在表达野生型 p53 的上皮癌细胞中表达，但在缺乏 p53 的同基因变体中不表达，导致细胞凋亡。此外，乳腺癌细胞系和患者肿瘤显示出 p53 和 HOXA5 mRNA 和蛋白表达的协调缺失。HOXA5 启动子区域在 20 个 p53 阴性乳腺肿瘤样本中的 16 个中被甲基化。拉曼等人（2000） 得出结论，人类乳腺癌中 p53 表达的丧失可能主要是由于 HOXA5 表达的缺乏。

JAK2（147796） 的组成型激活在人类癌症中经常被检测到。里德等人（2004） 发现，在 2 个具有突变 p53 和高水平磷酸化 JAK2 的人卵巢癌细胞系中重新引入 p53 上调蛋白酪氨酸磷酸酶-1B（PTPN1; 176885），减少 JAK2 酪氨酸磷酸化，并诱导细胞凋亡。

Insinga 等人使用小鼠和人类细胞（2004） 表明，急性早幼粒细胞白血病相关融合蛋白 PML/RAR（参见 PML；102578）和 PLZF/RAR（参见 ZNF145；176797）直接抑制 p53，使白血病细胞能够逃避 p53 依赖性癌症监测途径。PML/RAR 表达导致 p53 脱乙酰化和不稳定，从而导致 MDM2（164785） 介导的 p53 降解。PML/RAR 表达细胞免受 p53 依赖性基因毒性应激反应的保护取决于野生型 PML 的存在，表明 PML/RAR 作为功能获得性突变发挥作用。

巴特科娃等人（2005） 表明，在来自膀胱、乳腺、肺和结肠等不同阶段的人类肿瘤的临床标本中，早期前体病变而非正常组织通常表达激活的 DNA 损伤反应的标记。其中包括磷酸化激酶 ATM（607585） 和 CHK2（604373） 以及磷酸化组蛋白 H2AX（601772） 和 p53。当表达解除 DNA 复制调节的不同癌基因时，培养细胞中也会诱导类似的检查点反应。结合遗传分析，包括对等位基因失衡的全基因组评估，Bartkova 等人（2005） 得出结论，在肿瘤发生的早期，在基因组不稳定和恶性转化之前，人类细胞激活 ATR/ATM 调节的 DNA 损伤反应网络，从而延迟或预防癌症。损害这个检查点的突变，

戈尔古利斯等人（2005） 分析了一组保留野生型 p53 基因且没有明显染色体不稳定迹象的人类肺增生，发现了 DNA 损伤反应的迹象，包括组蛋白 H2AX 和 CHK2 磷酸化、p53 积累、p53 结合蛋白 1（53BP1; 605230） 的局部染色和细胞凋亡。癌症的进展与 p53 或 53BP1 失活以及细胞凋亡减少有关。在发育不良痣和人类皮肤异种移植物中也观察到了 DNA 损伤反应，其中增生是由生长因子的过度表达引起的。当 DNA 复制受到损害时，肺部和实验诱导的皮肤增生在容易形成 DNA 双链断裂的位点（常见的脆弱位点）均表现出等位基因不平衡。戈尔古利斯等人（2005）提出，从最早阶段开始，

藤原等人（2005） 短暂阻断 p53 缺失小鼠乳腺上皮细胞中的胞质分裂，从而能够分离二倍体和四倍体培养物。四倍体细胞全染色体错误分离和染色体重排的频率增加，并且只有四倍体细胞在接触致癌物后才会在体外发生转化。在没有致癌物质的情况下，只有四倍体细胞皮下移植到裸鼠体内时才会产生恶性乳腺上皮癌。这些肿瘤都包含大量的非相互易位和含有基质金属蛋白酶（MMP）基因簇的染色体区域的 8 至 30 倍扩增，该基因的过度表达与人类和动物模型中的乳腺肿瘤有关（Egeblad 和 Werb，2002）。藤原等人。

陈等人（2005） 表明，小鼠前列腺中 Trp53 的条件失活未能产生肿瘤表型，而前列腺中 Pten（601728） 的完全失活在长时间潜伏后引发了非致命性侵袭性前列腺癌。引人注目的是，Pten 和 Trp53 联合失活早在青春期后 2 周就引发了侵袭性前列腺癌，并且在 7 个月大时总是致命的。在体外和体内，急性 Pten 失活通过 p53 依赖性细胞衰老途径诱导生长停滞，而 Trp53 的联合缺失可以完全挽救这种情况。此外，陈等人（2005） 在早期人类前列腺癌样本中检测到细胞衰老的证据。

劳里等人（2006） 表明，在小鼠和人类视网膜发生过程中，RB1 丢失后，由 ARF（参见 600160）、MDM2、MDMX（602704）和 p53 介导的肿瘤监视途径被激活。RB1缺陷的视网膜母细胞经历p53介导的细胞凋亡并退出细胞周期。随后，在肿瘤进展过程中，MDMX 基因的扩增和 MDMX 蛋白表达的增加被强烈选择作为抑制 RB1 缺陷视网膜细胞中 p53 反应的机制。劳里等人（2006） 得出结论，p53 通路在视网膜母细胞瘤中失活，并且这种癌症并不像人们认为的那样起源于本质上抗死亡的细胞。

场等人（2006） 发现 p53 调节呼吸途径和糖酵解途径之间的平衡。他们确定了 SCO2（604272），它对于调节 COX 复合物（真核细胞中氧利用的主要部位）至关重要，是小鼠和人类癌细胞系中这种效应的下游介质。用野生型 p53 破坏人类癌细胞中的 SCO2 基因，重现了 p53 缺陷细胞所表现出的向糖酵解的代谢转变。场等人（2006） 得出结论，SCO2 将 p53 与线粒体呼吸耦合，为 Warburg 效应提供了可能的解释，其中癌细胞优先使用糖酵解途径产生能量，同时下调其有氧呼吸活动。

文图拉等人（2007） 表明，恢复内源性 p53 表达可导致小鼠体内淋巴瘤和肉瘤消退，而不影响正常组织。p53 恢复的主要后果是淋巴瘤中的细胞凋亡和肉瘤中具有细胞衰老特征的细胞生长抑制。文图拉等人（2007） 得出结论，p53 持续失活是肿瘤维持所必需的。

冯等人（2007） 发现证据表明肿瘤发病率随着年龄的增长而增加可能是由于老年人群中 p53 功能降低所致。他们发现，在衰老小鼠和老年小鼠培养的脾细胞中，p53 对伽马射线照射和其他应激的反应降低，其中包括 p53 转录活性降低和 p53 依赖性细胞凋亡。Atm 的功能随着年龄的增长而显着下降，这可能是 p53 活性降低的原因。p53反应下降的开始时间与小鼠的寿命相关；寿命较长的小鼠延迟了 p53 活性下降的发生。

富等人（2007） 指出，只有大约一半的癌症具有 p53 功能丧失突变。他们证明，野生型 p53 的凋亡功能通过与人类癌细胞系细胞核中的 ARC（NOL3；605235）结合而失活。ARC 与 p53 四聚化结构域结合，抑制 p53 四聚化并暴露 p53 中的核输出信号，导致 CRM1（XPO1; 602559） 依赖性 p53 重新定位到细胞质。乳腺癌细胞中内源性 ARC 的敲除导致内源性 p53 自发四聚化、p53 在细胞核中积累以及内源性 p53 靶基因的激活。在具有核 ARC 的原发性人类乳腺癌中，p53 几乎总是野生型。相反，几乎所有 p53 突变的乳腺癌都缺乏核 ARC。富等人。

癌症基因组图谱研究网络（2008） 报告了对 206 个胶质母细胞瘤（137800） 中 DNA 拷贝数、基因表达和 DNA 甲基化畸变以及 206 个胶质母细胞瘤中 91 个的核苷酸序列改变的中期综合分析。作者发现 p53 本身在 35% 的肿瘤中表现出突变或纯合缺失，并且 87% 的肿瘤中 p53 信号传导发生改变，如 49% 的肿瘤中 CDKN2A 的纯合缺失或突变、14% 的 MDM2 扩增和 7% 的 MDM4 扩增所证明。

郑等人（2008） 表明，小鼠中枢神经系统中 p53 和 Pten 的中枢神经系统特异性缺失会产生一种渗透性急性发作的高级恶性胶质瘤表型，其临床、病理和分子水平与人类原发性胶质母细胞瘤显着相似。这一基因观察促使对人类原发性胶质母细胞瘤进行 TP53 和 PTEN 突变分析，证明了 TP53 意外频繁的失活突变以及预期的 PTEN 突变。综合转录组分析、计算机启动子分析以及小鼠神经干细胞的功能研究表明，p53 和 Pten 的双重（而非单一）失活可促进具有高更新潜力的未分化状态，并驱动 Myc（190080） 蛋白水平及其相关特征的增加。功能研究证实，Myc 活性的增加是 p53 和 Pten（p53-/-Pten-/-） 以及源自该模型的肿瘤神经球的神经干细胞双无效分化和增强更新的有力贡献者。Myc 还有助于维持 p53-/-Pten-/- 肿瘤神经球的强大致瘤潜力。这些小鼠模型研究以及人原发性胶质母细胞瘤中的确认性转录组/启动子研究，验证了常见肿瘤抑制突变谱在人原发性胶质母细胞瘤中的致病作用，并将Myc确立为p53和Pten在调节正常和恶性干/祖细胞分化、自我更新和致瘤潜力中合作作用的重要靶标。

朱蒂拉等人（2010） 在由 Jackson 等人开发的内源性 KRAS（190070） 的零星致癌激活引发的自发进化的非小细胞肺癌（NSCLC） 小鼠模型中模拟了 p53 恢复的可能治疗影响（2001）。令人惊讶的是，p53 恢复未能诱导已形成肿瘤的显着消退，尽管它确实导致高级别肿瘤的相对比例显着下降。这是由于 p53 仅在每个肿瘤内更具侵袭性的肿瘤细胞中选择性激活。p53 的这种选择性激活与 Ras 信号强度的显着上调和致癌信号传感器 p19（ARF）（600160） 的诱导相关。朱蒂拉等人（2010） 得出结论，只有当致癌 Ras 信号通量超过临界阈值时，才会触发 p53 介导的肿瘤抑制。重要的是，低水平致癌Kras未能与p53结合，揭示了p53抑制早期肿瘤进化的能力以及恢复p53治疗根除癌症的功效的固有局限性。

费尔德瑟等人（2010） 表明，在已建立的小鼠肺肿瘤中 p53 的恢复会导致显着但不完全的肿瘤细胞损失，特别是在恶性腺癌中，但在腺瘤中则不然。他们将 MAPK 信号传导的放大定义为恶性进展的关键决定因素，也是 Arf 肿瘤抑制因子表达的刺激剂。在这种情况下，对 p53 恢复的反应很大程度上取决于 Arf 的表达。费尔德瑟等人（2010）提出p53不仅通过抑制导致肿瘤进展的改变来限制恶性进展，而且在p53恢复的背景下，对增加的致癌信号作出反应以介导肿瘤消退。他们的观察结果强调，p53 通路不受低水平致癌基因活性的影响，而低水平致癌基因活性足以促进肺肿瘤发展的早期阶段。费尔德瑟等人（2010） 的结论是，由于肿瘤细胞群的阶段异质性，恢复对肿瘤进展重要的途径（而不是启动）可能会导致肿瘤不完全消退。

马多克斯等人（2013）表明人类癌细胞快速使用外源丝氨酸，丝氨酸剥夺触发丝氨酸合成途径的激活并迅速抑制有氧糖酵解，导致三羧酸循环通量增加。瞬时 p53-p21（CDKN1A; 116899） 激活和细胞周期停滞通过有效地将耗尽的丝氨酸储存引导至谷胱甘肽合成来促进细胞存活，从而保留细胞抗氧化能力。缺乏 p53 的细胞无法完成对丝氨酸消耗的反应，导致氧化应激、活力降低和增殖严重受损。p53 在丝氨酸饥饿条件下支持癌细胞增殖的作用已转化为体内模型，表明丝氨酸耗竭在治疗 p53 缺陷型肿瘤中具有潜在作用。

为了研究缺乏 TP53 突变的乳腺癌患者的表观遗传变化和线粒体 DNA（mtDNA） 改变之间的关系，Barekati 等人（2010） 对乳腺癌患者的三重匹配样本（癌组织、匹配的邻近正常组织和血清样本）进行了 TP53 突变筛查，并分析了 p14（ARF）（CDKN2A; 600160）、MDM2（164785）、TP53 和 PTEN（601728） 基因的启动子甲基化谱。他们还分析了 mtDNA 改变，包括 D 环突变和 mtDNA 含量。TP53 DNA 结合域未发现突变。p14（ARF）和PTEN甲基化模式的比较显示肿瘤组织中显着的高甲基化水平，而TP53肿瘤抑制基因没有高甲基化。血清中PTEN甲基化比例显着高于正常组织，且与肿瘤组织有显着相关性。mtDNA 分析显示，D 环区域有 36% 的体细胞突变和 91% 的种系突变，肿瘤组织中的 mtDNA 也显着缺失。此外，匹配血清中mtDNA含量显着低于正常组织。巴雷卡蒂等人（2010） 得出结论，高甲基化可以破坏 p14（ARF）/MDM2/TP53 和 PTEN 调节途径，导致 DNA 结合域中缺乏 TP53 突变的乳腺癌患者 p53 失活。匹配血清中mtDNA含量显着低于正常组织。巴雷卡蒂等人（2010） 得出结论，高甲基化可以破坏 p14（ARF）/MDM2/TP53 和 PTEN 调节途径，导致 DNA 结合域中缺乏 TP53 突变的乳腺癌患者 p53 失活。匹配血清中mtDNA含量显着低于正常组织。巴雷卡蒂等人（2010） 得出结论，高甲基化可以破坏 p14（ARF）/MDM2/TP53 和 PTEN 调节途径，导致 DNA 结合域中缺乏 TP53 突变的乳腺癌患者 p53 失活。

Rosenfeldt 等人在胰腺导管腺癌（PDAC） 人源化转基因小鼠模型中（2013） 表明自噬在肿瘤发展中的作用与肿瘤抑制因子 p53 的状态有着内在的联系。胰腺中含有激活的 Kras 致癌等位基因（190070）（PDAC 中最常见的突变事件）的小鼠会出现少量癌前病变，随着时间的推移，这些病变随机发展为 PDAC。然而，同样缺乏必需自噬基因 Atg5（604261） 或 Atg7（608760） 的小鼠会积累低度、癌前胰腺上皮内瘤变病变，但向高度胰腺上皮内瘤变和 PDAC 的进展受阻。与此形成鲜明对比的是，在含有致癌 Kras 且缺乏 p53 的小鼠中，自噬的丧失不再阻碍肿瘤的进展，但实际上加速了肿瘤的发生，代谢分析显示葡萄糖摄取增强和合成代谢途径丰富，这可以促进肿瘤生长。罗森菲尔德等人（2013） 还表明，用自噬抑制剂羟氯喹治疗小鼠可显着加速含有致癌 Kras 但缺乏 p53 的小鼠的肿瘤形成。

维罗斯等人（2014） 表明，在黑色素细胞中表达 BRAF V600E（164757.0001） 突变的小鼠中，防晒霜（UVA 优越，UVB 防晒系数（SPF） 50）可延迟紫外线辐射（UVR） 驱动的黑色素瘤的发生，但仅提供部分保护。暴露于 UVR 的肿瘤显示单核苷酸变异数量增加，Viros 等人（2014） 在大约 40% 的病例中观察到 Trp53（TP53） 突变。TP53 是人类非黑色素瘤皮肤癌中公认的 UVR 靶点，但不被认为在黑色素瘤中发挥主要作用。然而，维罗斯等人（2014） 表明，在小鼠中，突变的 Trp53 加速了 BRAF（V600E） 驱动的黑色素瘤生成，而在人类中，TP53 突变与 UVR 诱导的黑色素瘤 DNA 损伤的证据有关。因此，作者提供了有关 UVR 与人类获得性痣之间联系的流行病学数据的机制见解。此外，他们将TP53/Trp53确定为UVR靶基因，与BRAF（V600E）协同诱导黑色素瘤，为UVR如何加速黑色素瘤生成提供分子见解。维罗斯等人（2014） 表示，他们的研究验证了促进对有黑色素瘤风险的个人进行防晒保护的公共卫生运动。

江等人（2015） 表明，p53 通过抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白的关键成分 SLC7A11（607933） 的表达，抑制胱氨酸摄取并使细胞对铁死亡（一种非凋亡形式的细胞死亡）敏感。值得注意的是，p53（3KR） 是一种乙酰化缺陷突变体，无法诱导细胞周期停滞、衰老和凋亡，但完全保留了调节 SLC7A11 表达和在活性氧（ROS） 诱导的应激下诱导铁死亡的能力。对突变小鼠的分析表明，这些非典型 p53 活性有助于胚胎发育以及与 Mdm2 缺失相关的致死性（164785）。此外，SLC7A11 在人类肿瘤中高表达，其过表达可抑制 ROS 诱导的铁死亡并消除异种移植模型中 p53（3KR） 介导的肿瘤生长抑制。

朱等人（2015） 证明 p53 功能获得突变体结合并上调染色质调控基因，包括甲基转移酶 MLL1（KMT2A; 159555）、MLL2（KMT2D; 602113） 和乙酰转移酶 MOZ（KAT6A; 601408），导致全基因组组蛋白甲基化和乙酰化增加。癌症基因组图谱分析显示，MLL1、MLL2 和 MOZ 在 p53 功能获得性患者来源的肿瘤中特异性上调，但在野生型 p53 或 p53 缺失肿瘤中则没有。MLL1 基因敲低或 MLL1 甲基转移酶复合物的药理抑制可显着降低癌细胞增殖。朱等人（2015） 得出的结论是，他们的研究揭示了一种新的染色质机制，它是 p53 功能获得性肿瘤进展的基础，

李等人（2019） 报道肿瘤抑制因子 p53 通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过 CPS1（608307）、OTC（300461） 和 ARG1（608313） 的转录下调，p53 在体外和体内抑制尿素生成和氨消除，从而抑制肿瘤生长。相反，这些基因的下调会通过 MDM2（164785） 介导的机制相互激活 p53。此外，氨的积累导致多胺生物合成限速酶ODC（ODC1；165640）的mRNA翻译显着下降，从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。李等人（2019） 得出的结论是，他们的发现将 p53 与尿素生成和氨代谢联系起来，

韦伦斯坦等人（2019） 使用了一组 16 个不同的基因工程小鼠模型来治疗乳腺癌，并发现了癌细胞固有的 p53 作为前转移性中性粒细胞的关键调节因子的作用。从机制上讲，癌细胞中 p53 的缺失会诱导 WNT（参见 164820）配体的分泌，刺激肿瘤相关巨噬细胞产生 IL1-β（147720），从而驱动全身炎症。对 p53 缺失癌细胞中 WNT 分泌进行药理学和遗传阻断可逆转巨噬细胞产生 IL1-β 和随后的中性粒细胞炎症，从而减少转移形成。总的来说，韦伦斯坦等人（2019） 证明了癌细胞中 p53 的缺失、WNT 配体的分泌和增强转移​​进展的全身性中性粒细胞增多之间的机制联系。韦伦斯坦等人。

莫里斯等人（2019） 发现 p53 重塑癌细胞代谢，以强制染色质和基因表达发生变化，从而有利于癌前细胞的命运。在源自 KRAS（190070） 突变型胰腺导管腺癌小鼠模型的癌细胞中恢复 p53 功能会导致 α-酮戊二酸（α-KG） 的积累，这种代谢物也可作为染色质修饰酶子集的专性底物。p53 诱导的转录程序是癌前分化的特征，这种效应可以通过添加细胞渗透性 α-KG 来部分重现。α-KG 依赖性染色质修饰 5-羟甲基胞嘧啶（5hmC） 水平的增加伴随着 p53 触发的肿瘤细胞分化，而 5hmC 降低则表征了从癌前病变到去分化恶性病变的转变，这与 Trp53 突变相关。通过抑制氧化戊二酸脱氢酶（一种三羧酸循环酶），加强 α-KG 在 p53 缺陷型胰腺导管腺癌细胞中的积累，特别导致 5hmC 增加、肿瘤细胞分化和肿瘤细胞适应性降低。相反，增加琥珀酸（α-KG 依赖性双加氧酶的竞争性抑制剂）的细胞内水平，会减弱 p53 驱动的肿瘤抑制。莫里斯等人（2019） 得出的结论是，他们的数据表明 α-KG 是 p53 介导的肿瘤抑制的效应子，

阿米特等人（2020） 将癌症相关的三叉神经感觉神经元的转录组与口腔癌小鼠模型中内源性神经元的转录组进行了比较，并确定了肾上腺素能分化特征。他们表明，TP53 的缺失会通过 microRNA miR34a 的缺失导致肿瘤相关感觉神经的肾上腺素能转分化（611172）。去感觉神经或肾上腺素能受体的药物阻断可抑制肿瘤生长，但对预先存在的肾上腺素能神经进行化学交感神经切除则不能抑制肿瘤生长。对口腔癌样本的回顾性分析显示，p53 状态与神经密度相关，而神经密度又与不良的临床结果相关。

在胰岛素抵抗中的作用

Minamino 等人使用 2 型糖尿病小鼠模型（2009）发现p53具有调节胰岛素抵抗的作用。热量摄入过多会导致脂肪组织中氧化应激的积累、胰岛素抵抗的发生、p53表达增加以及促炎细胞因子的产生增加。p53 的抑制显着改善了这些变化，相反，脂肪组织中 p53 的上调会引起炎症反应，从而导致胰岛素抵抗。

▼ 生化特征

晶体结构

曹等人（1994） 共结晶了与 DNA 结合的 p53 核心结构域。他们发现 p53 的结构是独特的，由一个大的 β 三明治组成，充当 3 个环元件的支架。该三明治结构由 2 个反平行 β 片层组成，分别含有 4 条和 5 条 β 链。第一个环与大沟内的 DNA 结合，第二个环与小沟内的 DNA 结合，第三个环紧靠第二个环以使其稳定。Vogelstein 和 Kinzler（1994） 指出，癌症中最常突变的 p53 残基都位于或靠近蛋白质-DNA 界面，超过三分之二的错义突变位于 3 个 DNA 环中的 1 个中。

杰弗里等人（1995） 以 1.7 埃分辨率报道了 p53 四聚结构域的晶体结构，并描述了四聚相互作用的物理性质。

崔可夫等人（2004）报道了SET9（606594）与p53肽和辅因子产物S-腺苷-L-同型半胱氨酸的三元复合物的晶体结构。该结构为SET9识别p53提供了分子基础。

▼ 分子遗传学

评论

Frebourg 和 Friend（1992） 在一篇综述中提供了 P53 基因 18 种种系突变的信息。这些突变广泛分布在 P53 基因上，导致氨基酸残基 72 和 325 之间发生变化。

在一篇评论中，莱文等人（1991） 指出至少有 3 个突变“热点”影响 p53 的残基 175、248 和 273。在第 273 位发现了最高百分比的突变（13%）。

霍尔斯坦等人（1991） 回顾了不同类型人类癌症中 P53 进化保守密码子的突变库。这种转变在结肠癌、脑癌和淋巴系统恶性肿瘤中占主导地位，而 G:C 到 T:A 的颠换是在肺癌和肝癌中观察到的最常见的替代。A:T 碱基对的突变在食管癌中比在其他实体瘤中更常见。结直肠癌、脑肿瘤、白血病和淋巴瘤的大多数转变发生在 CpG 二核苷酸突变热点。肺癌、乳腺癌和食道癌中的 G 到 T 颠换分散在众多密码子中。在来自黄曲霉毒素 B1（AFB1） 和乙型肝炎病毒（HBV） 均为癌症危险因素的地理区域的人的肝脏肿瘤中，大多数突变发生在密码子 249 的 1 个核苷酸对上。

Varley（2003） 在一篇综述中指出，已报道了近 250 个孤立种系 TP53 突变，其中大多数与 Li-Fraumeni 综合征（LFS1; 151623） 或 Li-Fraumeni 样综合征（151623） 有关。他们讨论了突变谱、突变检测方法、与种系突变相关的肿瘤，以及与种系 TP53 突变患者相关的伦理和临床问题。他们指出，种系 TP53 突变与癌症之间最显着的关联发生在儿童肾上腺皮质癌（ADCC） 病例中，该癌在最早的研究中被确定为 Li-Fraumeni 综合征的组成肿瘤。瓦利等人（1999） 发现，在未选择家族史的 ADCC 儿童队列中，超过 80% 存在种系 TP53 突变。此外，Varley（2003） 研究的所有 12 个具有 ADCC 病例的 LFS 或 LFS 样家族都存在种系 TP53 突变。他们估计 88% 的 ADCC 病例中存在 TP53 突变。

Li-Fraumeni 和 Li-Fraumeni 样综合征

Li-Fraumeni 综合征（LFS） 是一种遗传性癌症综合征，其特征为常染色体显性遗传、肿瘤早发、个体内多个肿瘤以及多个受影响的家庭成员。最常见的肿瘤类型是软组织肉瘤和骨肉瘤、乳腺癌、脑肿瘤、白血病和肾上腺皮质癌。经典Li-Fraumeni综合征（LFS1；151623）被定义为先证者在45岁之前患有肉瘤，其一级亲属在45岁之前患有任何癌症，并且在同一谱系中还有一名额外的一级或二级亲属在45岁之前患有任何癌症或在任何年龄患有肉瘤（Li等人，1988）。Li-Fraumeni 样综合征（LFL; 151623） 被定义为患有任何儿童癌症、肉瘤、脑肿瘤、45 岁之前患有肾上腺皮质肿瘤，加上任何年龄的典型 LFS 肿瘤同一谱系的一级或二级亲属，以及 60 岁之前患有任何癌症的同一谱系的额外一级或二级亲属（Birch 等，1994）。LFL 的限制性较小的定义是任何年龄的一级或二级亲属中存在 2 种不同的 LFS 相关肿瘤（Eeles，1995）。大约 70% 的 LFS 病例和 40% 的 LFL 病例包含 p53 基因种系突变（Bachinski 等，2005）。LFL 的限制性较小的定义是任何年龄的一级或二级亲属中存在 2 种不同的 LFS 相关肿瘤（Eeles，1995）。大约 70% 的 LFS 病例和 40% 的 LFL 病例包含 p53 基因种系突变（Bachinski 等，2005）。LFL 的限制性较小的定义是任何年龄的一级或二级亲属中存在 2 种不同的 LFS 相关肿瘤（Eeles，1995）。大约 70% 的 LFS 病例和 40% 的 LFL 病例包含 p53 基因种系突变（Bachinski 等，2005）。

马尔金等人（1990） 在分析的所有 5 个患有 Li-Fraumeni 综合征的家庭中检测到 TP53 基因的种系突变。

马尔金等人（1992） 在 59 名患有第二原发癌症的儿童和年轻人中，有 3 名发现了 p53 基因的种系突变，而这些儿童和年轻人的家族史并不表明 Li-Fraumeni 综合征。

王等人（2013） 报道了患有 Li-Fraumeni 综合征的家庭成员携带 TP53 基因种系突变。与非携带者的家庭成员和健康志愿者相比，携带这些突变的家庭成员骨骼肌的氧化磷酸化增加。对李法美尼综合征患者组织样本和该综合征小鼠模型的基础实验研究支持了线粒体功能增强的体内发现。王等人（2013） 得出的结论是，他们的结果表明 p53 调节人类的生物能量稳态。

肝细胞癌

许等人（1991） 对中国启东患者肝细胞癌的 p53 突变进行了分析，启东是一个高发地区，乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素 B1（AFB1） 都是危险因素。16 个肿瘤中有 8 个在密码子 249（191170.0006） 的第三个碱基位置有点突变。其中 7 个 DNA 样本中的 G-T 颠换和第 8 个 DNA 样本中的 G-C 颠换与诱变实验中黄曲霉毒素 B1 引起的突变一致。外显子 5、6、8 或外显子 7 的其余部分未发现突变。这些结果与之前报道的肺癌、结肠癌、食道癌和乳腺癌中的 p53 突变形成对比。这些分布在 5 个进化保守域中的 4 个上，包括密码子 249。

Bressac 等人研究了撒哈拉以南非洲地区的肝细胞癌，那里的乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素是危险因素（1991） 在 50% 的肿瘤中发现了 17p 号染色体的等位基因缺失和 P53 基因的突变。在 5 个突变中的 4 个中发现了 G 到 T 的替换（聚集在密码子 249）。密码子 249 处的 G-to-T 突变导致精氨酸变为丝氨酸（AGG 变为 AGT）。布雷萨克等人（1991） 还鉴定了密码子 157 中的 G 到 T 替换，导致从缬氨酸变为苯丙氨酸（191170.0007）。他们指出，福斯特等人（1983） 表明黄曲霉毒素 B1 几乎完全诱导 G 到 T 的取代（香烟烟雾似乎主要诱导 C 到 A 的突变，而阳光则产生 G 到 A 的突变，复制错误会导致 C 到 T 的突变。）

根据他们的经验，帕特尔等人（1992）表明，黄曲霉毒素高暴露区域和低黄曲霉毒素暴露区域之间arg249到ser突变的频率差异没有早期报告推断的那么显着。布埃托等人（1992）得出了类似的结论。

阿吉拉尔等人（1993） 在 HepG2 系的人肝细胞癌细胞中研究了大鼠肝微粒体激活的 AFB1 对 p53 密码子 247 至 250 的诱变。AFB1优先在密码子249的第三个位置诱导C到T的颠换，但它也诱导相邻密码子的G到T和C到A的颠换，尽管频率较低。由于在人类肝细胞癌中未观察到后一种突变，因此 DNA 水平的突变性和突变型 ser249 p53 蛋白的功能改变是观察到的突变热点的原因。

为了研究 AFB1 和密码子 249 处的 AGG-to-AGT 突变在肝癌发生中的作用，Aguilar 等人（1994） 检查了来自美国、泰国和中国启东的正常肝脏样本中 TP53 的突变，这些国家的 AFB1 暴露量分别可以忽略不计、较低和较高。arg249-to-ser 突变的频率与 AFB1 暴露水平平行，支持 AFB1 在肝癌发生中具有致病作用且可能是早期作用的假设。

成骨肉瘤

增田等人（1987） 对通过手术或外周血获得的 134 例人类癌症、肉瘤、白血病和淋巴瘤进行了调查，发现仅在成骨肉瘤中存在 P53 基因重排（259500）。在检查的 6 个成骨肉瘤中，有 3 个发现了这种变化。其中一名患者的正常组织具有未重排的基因，表明肿瘤中的遗传异常是获得性的。两个具有重排基因的肉瘤表达的 p53 蛋白水平相对于其他肿瘤有所升高。在 3 种人类成骨肉瘤细胞系中也发现了 P53 基因的改变。

罗马诺等人（1989） 报道了骨肉瘤细胞系中人类 P53 基因密码子 156 的 G 到 C 突变，导致 arg 到 pro 的取代。

在骨肉瘤中，Mulligan 等人（1990） 检测到 p53 RNA 的纯合缺失和表达缺失或 p53 蛋白的异常表达。由于这些肿瘤中已经定义了其他主要突变，因此他们表明 p53 的变化在肿瘤发生中发挥了进展作用。在 26 个视网膜母细胞瘤中，没有发现 P53 基因发生变化，尽管在临床相关肿瘤骨肉瘤中经常发现这种变化。马里根等人（1990） 得出结论，视网膜母细胞瘤和骨肉瘤可能对起始突变有共同的要求，而不同的进展突变（视网膜母细胞瘤中的同染色体 6p）参与进展。

Iavarone 等人使用 SSCP 分析（1992） 在 4 名多灶性成骨肉瘤患者的肿瘤 DNA 中发现了 p53 点突变，这些患者没有肿瘤易感性增加的家族史。其中 1 名患者检测到种系 p53 突变，其肿瘤组织显示残留野生型等位基因进一步重排。

户口田等人（1992） 在总共 196 名肉瘤患者中选出的 15 名患者中，有 8 名发现了种系 p53 突变，因为他们患有多种原发性癌症或有癌症家族史。其中 3 名患者没有已知的癌症家族史，另外 5 名患者有不寻常的个人或家族癌症史。8 例患者中，7 例为骨肉瘤，第 8 例为恶性纤维组织细胞瘤。四个突变导致氨基酸取代，四个突变导致终止密码子。作者得出的结论是，患有癌症和种系 p53 突变的患者群体似乎比 Li-Fraumeni 综合征的临床定义所暗示的更加多样化。

史密斯-索伦森等人（1993） 指出，骨肉瘤经常发生在 Li-Fraumeni 综合征患者和携带突变 p53 等位基因的转基因小鼠中（Lavigueur 等，1989）。Smith-Sorensen 等人之前使用恒定变性凝胶电泳（CDGE），然后直接测序来鉴定 TP53 保守结构域 II 至 V 中的突变（1993）报道了在TP53外显子5至8的频繁突变区域中筛选更多密码子以及检测编码p53蛋白N端和C端部分功能域的序列中的突变的条件。在检查的 28 个骨肉瘤中，6 个具有 TP53 突变，其中 2 个之前已在骨肉瘤中发现：ser241-to-phe（191170.0013） 和 arg282-to-trp（191170.0018）。

横纹肌肉瘤

马里根等人（1990）研究了241名患有各种肿瘤的患者，并分别发现了31名横纹肌肉瘤和29名骨肉瘤患者中p53的变化。横纹肌肉瘤中的 p53 改变包括两个 p53 等位基因的完全缺失、1 个等位基因的完全缺失以及剩余等位基因的点突变或不存在，以及可检测到的 RNA 的缺失。

结直肠癌

贝克等人（1989） 得出结论，TP53 突变可能与结直肠癌有关（114500），可能是通过野生型基因的肿瘤抑制功能失活所致。蒙佩扎特等人（1988） 发现多倍体结直肠癌中 17 号和 18 号染色体上的等位基因丢失。

Rodrigues 等人通过使用 p53 特异性抗体对原发性结直肠癌进行免疫组织学染色（1990） 证明在 50% 的病例中该蛋白总体过度表达。良性腺瘤的 p53 过表达均为阴性。通过在表达高水平 p53 的 6 个细胞系中使用 PCR 对 p53 cDNA 进行直接测序和化学错配切割分析，他们表明所有细胞系都在合成编码突变 p53 蛋白的 mRNA。在 p53 表达较低的 4 个细胞系中，有 2 个仍检测到点突变。在鉴定出特定点突变的 7 个实例中，有 4 个实例发现了 arg273 到 his 的突变。

小肠腺癌和结直肠癌的组织病理学特征相似，患有一种癌症的患者被认为有发展另一种癌症的风险（Neugut 和 Santos，1993）。惠勒等人（2002） 研究了 TP53 对散发性小肠腺癌的可能影响。在 21 例非家族性、非壶腹小肠腺癌中通过免疫组织化学方法评估了 TP53 蛋白的表达，其中 5 例（24%）出现过表达。荒井等人（1997） 先前证明 TP53 在 15 例小肠腺癌中的 8 例（53.3%） 中过度表达，并在其中 4 例中发现错义突变。这项研究和类似的研究导致惠勒等人（2002）表明TP53突变在小肠腺癌的发病机制中起着重要作用。

Liu和Bodmer（2006）分析了56个结直肠癌细胞系中的TP53基因及其蛋白质状态，并在43个细胞系中检测到46个突变，其中几乎一半是截短突变。本研究中TP53突变的频率（76.8%）高于通常报道的平均值50%。在 43 个突变细胞系中的 32 个（74%）中可检测到蛋白质产物。尽管只有 4 个细胞系不产生 TP53 转录物，但在 6 个具有截短突变的细胞系和 1 个具有错义突变的细胞系中未检测到蛋白质。Liu 和 Bodmer（2006） 认为，即使标准方法无法检测到截短的蛋白质，截短突变也可能具有显性负效应。

麦克默里等人（2008） 表明，由功能丧失的 p53 和 Ras 激活协同控制的大部分基因对于小鼠和人类结肠细胞的恶性状态至关重要。值得注意的是，在基因扰动实验中发现 24 个“合作反应基因”中有 14 个有助于肿瘤形成。相比之下，以非协同方式响应的 14 个基因扰动中只有 1 个具有类似的效果。麦克默里等人（2008）得出的结论是，致癌突变对基因表达的协同控制因此成为恶性肿瘤的潜在关键，并为确定致癌功能获得和功能丧失突变下游基因网络中的干预目标提供了有吸引力的理由。

韦尔默伦等人（2013） 量化了小鼠肠道中 Apc（611731） 丢失、Kras（190070） 激活和 p53 突变在肿瘤发展过程中的竞争优势。他们的研究结果表明，这些突变所赋予的命运不是确定性的，许多突变干细胞在发生有偏向但仍然是随机的事件后被野生型干细胞取代。此外，Vermeulen 等人（2013） 发现 p53 突变显示出条件依赖性优势，特别是在受结肠炎影响的肠道中，携带该基因突变的克隆受到青睐。韦尔默伦等人（2013） 的结论是，他们的工作证实了肠道组织结构抑制突变谱系积累的观点。

肺癌

由于肺癌经常表现出 17p 杂合性丢失，Takahashi 等人（1989） 检查了 p53 基因，发现它在所有类型的人类肺癌中经常发生突变或失活。遗传异常包括总体变化，例如纯合缺失和异常大小的mRNA，以及改变人和小鼠之间高度保守区域的氨基酸的各种点或小突变。与正常肺相比，肺癌细胞系中 p53 mRNA 的表达较低或不表达。Takahashi 等人在所有 10 个小细胞肺癌细胞系和 9 个非 SCLC 细胞系中（1989） 发现 3 种异常共存，涉及染色体 3p、染色体 13 上的 RB（614041） 和 p53。

伊戈等人（1990） 认为 P53 是肺癌中最常见突变的原癌基因。他们发现了几个 G 到 T 的颠换，导致进化上保守的氨基酸发生错义变化。

千叶等人（1990） 在 51 个早期、原发性、切除的非小细胞肺癌样本中的 23 个（45%） 中发现了 p53 突变，但在相应的正常肺中没有发现 p53 突变。与其他癌症相比，G-to-T 颠换是肺癌 p53 突变的常见结果，表明暴露于不同的诱变剂。在单变量和多变量分析中，p53 突变与年轻和鳞状组织学相关。然而，p53 突变与肿瘤分期、淋巴结状态或性别没有显着相关性，并且在所有组织学类型的肺癌中都有发现。

高桥等人（1990） 发现内含子点突变是肺癌中 P53 肿瘤抑制功能失活的机制。他们在第三个内含子的剪接受体位点和第七个内含子的剪接供体位点发现了点突变，这些点突变解释了异常的mRNA剪接。在 1 名患者中，在骨髓转移瘤和多发性肝转移瘤的肿瘤细胞系中发现了相同的内含子点突变，但在正常 DNA 中未发现。

罗斯等人（1996）研究了将含有受β-肌节蛋白启动子控制的野生型p53的逆转录病毒载体注射到非小细胞肺癌中的效果。注射后，3 名患者肿瘤消退，另外 3 名患者肿瘤生长稳定。

患有一种呼吸消化道恶性肿瘤的个体第二原发性呼吸消化肿瘤的发生率很高。富兰克林等人（1997） 研究了一个呼吸道上皮广泛发育异常但没有明显癌的个体。患者是一名 66 岁男性，每年吸烟 50 包，并患有慢性阻塞性肺病。他的痰细胞学检查显示出中度异型性。他因小肠梗阻接受剖腹手术后意外死亡。尸检时获得气管支气管树并包埋在石蜡中，并通过显微解剖分离支气管上皮细胞。在双肺 10 个位点中的 7 个位点的支气管上皮中发现了 p53 基因中的单个相同点突变，即密码子 245 中 G:C 到 T:A 的颠倒。含有p53突变位点的上皮形态异常，表现出鳞状化生和轻至中度异型性。气管支气管树或任何其他部位未发现浸润性肿瘤，外周血、肾、肝和淋巴结细胞的p53基因未见异常。富兰克林等人（1997） 假设单个祖支气管上皮克隆可能扩展至支气管粘膜的广泛区域，这是呼吸道上皮发生癌变的新机制。

头颈癌

霍尔斯坦等人（1990） 研究了 4 个人类食管癌细胞系和 14 个人类食管鳞状细胞癌，并在 2 个细胞系和 5 个肿瘤样本中鉴定出突变的 p53 等位基因（1 个移码突变和 6 个错义突变）。所有错义突变均发生在与先前在其他癌症中报道的突变相同或邻近的密码子中的 G:C 碱基对处。

查克拉尼等人（1995）研究了来自香港和中国东南部广西省的41个未分化鼻咽癌原发性肿瘤。发现四个点突变聚集在第 5 号外显子的密码子 175 至 177 之间。

布伦南等人（1995） 提出的结果指出了烟草和酒精的分子靶标，流行病学研究表明，烟草和酒精与头颈部鳞状细胞癌有关。他们在 42% 的患者中发现了 P53 突变（129 名患者中的 54 名）；58% 的吸烟和饮酒患者（64 人中的 37 人）；33% 吸烟但戒酒的患者（39 人中有 13 人）；17% 的患者既不吸烟也不饮酒（24 人中有 4 人）。既不喝酒也不吸烟的患者的所有突变都发生在 P53 基因内含有 CpG 二核苷酸（可能代表内源性突变）的位点，而吸烟者中只有 23% 的突变包含此类变化。

波塔等人（2007） 在 420 名头颈部鳞状细胞癌患者中，有 224 名（53.3%） 的肿瘤中发现了 TP53 突变。与野生型 TP53 相比，任何 TP53 突变的存在都与总体生存率降低相关，与破坏性突变的关联性更强，而与非破坏性突变没有显着关联。波塔等人（2007） 将破坏性突变定义为关键 DNA 结合域（L2-L3 区域）内的非保守突变，或任何区域的终止密码子，而非破坏性突变定义为 L2-L3 区域外的保守或非保守突变，不包括终止密码子。

脑瘤

钟等人（1990） 发现具有 P53 突变的人类胶质母细胞瘤（参见 GLM1, 137800）比没有 P53 突变的肿瘤具有更早的发病年龄。具有 P53 突变的患者的平均术后生存期明显长于没有此类突变的患者。

在一个许多成员死于各种类型的癌症的家庭中，与 Li-Fraumeni 综合征一致，Metzger 等人（1991） 鉴定出一名患有后颅窝恶性室管膜瘤的患者，其种系和肿瘤中的 P53 基因均存在 cys242 至 tyr 突变（C242Y; 191170.0008）。

希弗等人（1995） 使用外显子 5 至 8 的 SSCP 分析和直接序列分析在 30 例儿童星形细胞肿瘤中寻找 p53 突变。在 8 例胶质母细胞瘤中的 2 例和 9 例间变性星形细胞瘤中的 1 例中发现体细胞突变，但在良性毛细胞星形细胞瘤中未发现体细胞突变。

膀胱癌

西德兰斯基等人（1991） 在 18 种浸润性膀胱癌中的 11 种中发现了 p53 的改变（109800）。导致单个氨基酸取代的点突变存在于 10 个细胞中，并且在 1 个细胞中发现了 24 bp 缺失。在除 1 之外的所有细胞中，突变均与 17p 等位基因缺失相关，使细胞仅具有 p53 基因产物的突变形式。使用 PCR 和寡聚体特异性杂交，在 3 名测试患者的尿沉渣中 1% 至 7% 的细胞中鉴定出 p53 突变。

皮肤癌

在一系列新英格兰和瑞典患者中，Brash 等人（1991） 发现 24 例皮肤浸润性鳞状细胞癌中的 14 例（58%） 含有 P53 基因突变，每种突变都改变了氨基酸序列。3 个肿瘤中存在 CC 至 TT 变化，表明紫外线参与了这些突变，而这种变化仅由紫外线诱导。UV 还与仅在二嘧啶位点发生类似 UV 的突变有关，包括高频率的 C 到 T 取代。在内部恶性肿瘤中，p53 突变不显示这些 UV 特异性突变。

杜马兹等人（1993） 使用 RT-PCR 和 SSCP 分析了着色性干皮病患者的 40 多个皮肤肿瘤，主要是基底细胞癌和鳞状细胞癌（见 278700）。他们发现 43 个中的 17 个在 TP53 基因中至少含有 1 个点突变。所有突变均位于二嘧啶位点，主要是 CC 序列，这是紫外线诱导的 DNA 损伤的热点。在 CC 位点的 19 个突变中，有 14 个发现了串联 CC 到 TT 的转变，这是紫外线引起的病变所特有的。这些突变被认为是由于未转录链上留下的未修复的二嘧啶损伤的跨损伤合成所致。

齐格勒等人（1994） 指出皮肤鳞状细胞癌可以分阶段进展：阳光损伤的表皮，个别角质形成细胞紊乱；光化性角化病，具有异常细胞分化和增殖的角化斑块自发消退；原位癌；皮肤鳞状细胞癌; 和转移。他们发现，在 90% 以上的人类鳞状细胞癌中发现了由紫外线辐射诱导的 p53 突变，这些突变也存在于光化性角化病中。灭活小鼠皮肤中的 p53 可减少晒伤细胞（因过度暴露于紫外线辐射而产生的凋亡角质形成细胞）的出现。齐格勒等人（1994） 得出的结论是，皮肤对 DNA 损伤具有依赖于 p53 的“组织守护者”反应，从而使癌前细胞中止。如果单个细胞中的这种反应因先前的 p53 突变而减弱，则晒伤可能会选择 p53 突变细胞的克隆扩张，形成光化性角化病。因此，阳光可以发挥双重作用：作为肿瘤引发剂和肿瘤促进剂。

DNA 损伤的细胞可以修复 DNA，也可以通过 p53 介导的稳态控制机制（称为“细胞校对”）来消除。紫外线辐射后通过晒伤细胞（或凋亡角质形成细胞）形成消除 DNA 损伤的细胞被认为是去除癌前皮肤细胞的关键。希尔等人（1999） 证明晒伤细胞的形成依赖于 Fas 配体（FASL; 134638），这是一种由 DNA 损伤诱导的促凋亡蛋白。长期暴露于紫外线辐射导致 20 只 FasL 缺陷小鼠中的 14 只（70%） 和 20 只野生型小鼠中的 1 只（5%） 在表皮中积累 p53 突变。希尔等人（1999） 得出结论，FASL 介导的细胞凋亡对于皮肤稳态很重要，这表明 FAS-FASL 相互作用的失调可能是皮肤癌发展的核心。

宫颈癌和肛门癌

宫颈癌和肛门癌的发生与人乳头瘤病毒（HPV） 感染有关，最常见的是 HPV16 或 HPV18（167960）。病毒编码的癌蛋白 E6 和 E7 分别与细胞编码的 p53 和 RB 形成复合物，可能导致 p53 和 RB 通常发挥的负生长控制丧失（614041）。E6可以引导p53快速蛋白水解降解，并且HPV感染后E6的表达可能是细胞内功能性野生型p53蛋白的丧失。克鲁克等人（1992） 发现 HPV 阴性宫颈癌的 TP53 基因存在点突变。他们还表明，野生型 p53 功能的丧失在肛门生殖器癌症的病理学中至关重要，并且在缺乏介导 p53 降解的病毒编码 E6 蛋白的情况下，这种功能丧失是通过体细胞突变发生的。研究发现，HPV 阴性宫颈癌的预后比 HPV 阳性宫颈癌的预后更差。凯尔布林等人（1992） 同样发现 HPV 阴性宫颈癌中 17p 染色体杂合性缺失和 p53 突变。

乳腺癌

博雷森等人（1991） 设计了变性梯度凝胶电泳（DGGE） 的改进，称为“恒定变性凝胶电泳”（CDGE），并用它来筛选 P53 基因的 4 个保守区域，其中发现了大多数突变。CDGE 在 32 例乳腺癌中的 11 例中检测到 P53 突变（114480）。

Moll 等人使用单克隆抗体（1992） 证明 27 例乳腺癌中的 10 例（37%） 显示出一种染色模式，表明 p53 蛋白仅限于细胞质并且不存在于细胞核中。8 例（30%）癌细胞核显示高水平的 P53，9 例（33%）完全没有染色。通过细胞质染色对样品中的 P53 cDNA 进行测序，结果显示 7 例中有 6 例仅存在野生型 p53 等位基因。SSCP 确定第八个病例为野生型。相反，含有核p53的样本含有多种错义突变和无义突变。缺乏可检测到的 p53 染色的肿瘤具有野生型核苷酸序列。一例正常哺乳期乳腺组织也显示出强烈的细胞质染色，且细胞核保留。莫尔等人（1992） 得出的结论是，一些乳腺癌通过将 p53 蛋白隔离在细胞质中，远离其在细胞核中的作用位点，从而使 p53 的肿瘤抑制活性失活。在正常哺乳期乳腺组织中检测到细胞质 p​​53 表明，这种机制可以在特定的生理情况下使用，以允许短暂的细胞增殖。莫尔等人（1992） 将这种现象称为核排斥。

博雷森等人（1992） 报道了一例家族性乳腺癌的 TP53 基因中存在种系 arg181 至 hiss（R181H） 突变。然而，一位患有乳腺癌和结肠癌的姐妹没有遗传该突变，另一位患有乳腺癌和霍奇金病的姐妹遗传了该突变，但突变等位基因在乳腺肿瘤中体细胞丢失，这表明密码子 181 处的突变与癌症无关。Frebourg 等人将突变型 TP53 转染至恶性细胞（1992） 发现它的行为类似于野生型 TP53。弗莱堡等人（1992） 强调了肿瘤抑制基因种系突变的遗传或生物学分析的重要性，这是癌症风险咨询的先决条件。

帕托克斯等人（2007） 假设 TP53 的突变失活和肿瘤微环境基质细胞的基因组改变有助于临床结果。他们对 43 名因 BRCA1（113705） 或 BRCA2（600185） 突变导致的遗传性乳腺癌患者和 175 名散发性乳腺癌患者分离的肿瘤上皮细胞和基质细胞的 DNA 进行了 TP53 突变分析和全基因组分析，分析其杂合性丢失和等位基因不平衡。TP53突变与遗传性和散发性乳腺癌中杂合性丢失和等位基因失衡增加相关，但遗传性疾病患者的样本比散发性肿瘤患者的样本具有更频繁的突变。遗传性乳腺癌基质细胞中只有 1 个微卫星位点与突变的 TP53 相关，而散发性乳腺癌细胞中有 66 个这样的位点。散发性乳腺癌的间质中而非上皮中的体细胞 TP53 突变与区域淋巴结转移相关（P 为 0.003）。在不存在 TP53 突变的情况下，与散发性肿瘤基质中杂合性丢失增加和等位基因不平衡相关的一组特定的 5 个基因座与淋巴结转移相关。在遗传性乳腺癌中，没有发现任何临床或病理特征与体细胞 TP53 突变之间存在关联。一些作者对 Patocs 等人的研究结果提出异议（2007） 基于他们自己的研究（Campbell et al., 2008），与已知的 p53 突变数据库进行比较（Zander and Soussi, 2008 和 Zalcman et al.,

白血病和淋巴瘤

菲利克斯等人（1992） 使用 SSCP 分析研究了 10 个有多位成员患有白血病的家庭的 P53 基因。诊断包括急性和慢性白血病以及霍奇金病。菲利克斯等人（1992） 得出结论，p53 突变并不是导致家族性白血病遗传易感性的主要事件。

菲利克斯等人（1992） 使用 RNase 保护测定和 SSCP 分析检查了 25 名患有急性淋巴细胞白血病（ALL） 的儿科患者的原代淋巴母细胞中的 p53 基因。25 例中有 4 例发现了 p53 突变。在 1 个与 Li-Fraumeni 综合征一致的谱系中，发现了密码子 272（缬氨酸到亮氨酸）处的种系 G 到 T 颠换。先证者于 19 岁时死于 ALL。

尽管恶性淋巴瘤被描述为 Li-Fraumeni 综合征肿瘤谱的一部分，Potzsch 等人（1999） 在 12 名有淋巴瘤和/或异时性淋巴瘤家族史的淋巴瘤患者中发现没有体质性 p53 突变。结果表明，在 LFS 临床范围之外，淋巴瘤患者中罕见 p53 突变。

黄等人（2015） 对 22 名治疗相关的急性髓系白血病（t-AML） 患者的基因组进行了测序，结果表明，在 t-AML 和新发 AML 中，体细胞单核苷酸变异总数和化疗相关颠换的百分比相似，表明既往化疗不会引起全基因组 DNA 损伤。黄等人（2015） 发现了 4 例 t-AML/t-MDS 病例，其中诊断时发现的确切 TP53 突变在 t-AML/t-MDS 发生前 3 至 6 年也以低频率（0.003-0.7%） 存在于动员的血液白细胞或骨髓中，其中包括 2 例在任何化疗前检测到相关 TP53 突变的病例。此外，在未接受过化疗的健康老年人的一小部分外周血细胞中发现了功能性 TP53 突变。最后，在同时含有野生型和 Tp53 +/- 造血干/祖细胞（HSPC） 的小鼠骨髓嵌合体中，Tp53 +/- HSPC 在接受化疗后优先扩增。黄等人（2015） 得出的结论是，这些数据表明细胞毒疗法不会直接诱导 TP53 突变。相反，他们支持一种模型，其中携带与年龄相关的 TP53 突变的罕见 HSPC 对化疗具有抗性，并在治疗后优先扩增。HSPC 克隆中早期获得的 TP53 突变可能导致 t-AML/t-MDS 患者常见的细胞遗传学异常和化疗反应不佳。黄等人（2015） 得出的结论是，这些数据表明细胞毒疗法不会直接诱导 TP53 突变。相反，他们支持一种模型，其中携带与年龄相关的 TP53 突变的罕见 HSPC 对化疗具有抗性，并在治疗后优先扩增。HSPC 克隆中早期获得的 TP53 突变可能导致 t-AML/t-MDS 患者常见的细胞遗传学异常和化疗反应不佳。黄等人（2015） 得出的结论是，这些数据表明细胞毒疗法不会直接诱导 TP53 突变。相反，他们支持一种模型，其中携带与年龄相关的 TP53 突变的罕见 HSPC 对化疗具有抗性，并在治疗后优先扩增。HSPC 克隆中早期获得的 TP53 突变可能导致 t-AML/t-MDS 患者常见的细胞遗传学异常和化疗反应不佳。

转移性癌症

罗宾逊等人（2017） 对 500 名患有不同谱系和活检部位的转移性实体瘤的成年患者进行了全外显子组和转录组测序。转移性癌症中最常见的体细胞改变基因包括 TP53、CDKN2A（600160）、PTEN（601728）、PIK3CA（171834） 和 RB1（614041）。12.2% 的病例存在假定的致病种系变异，其中 75% 与 DNA 修复缺陷有关。RNA 测序补充了 DNA 测序，以识别基因融合、通路激活和免疫分析。

骨髓衰竭综合症 5

Toki 等人在 2 名不相关的骨髓衰竭综合征 5（BMFS5; 618165） 患者中（2018） 鉴定了 TP53 基因（191170.0043 和 191170.0044）中的从头杂合突变，导致蛋白质同样截短，从 C 末端丢失 32 个残基（Ser362AlafsTer8）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，与对照相比，两种 TP53 突变体的转录活性均有所增加。表达 CRISPR/Cas9 衍生的 C 端截短的 TP53 的人诱导多能干细胞显示下游 TP53 靶标的表达显着升高，并且红系分化受损。研究结果表明，p53 功能的增强，而不是功能的丧失，是造成这种表型的原因。C 端截短的 tp53 在斑马鱼中的表达导致发育缺陷，伴有严重的形态异常、红细胞生成减少和致死率增加。托基等人（2018） 指出，缺乏 Tp53 C 末端的小鼠模型显示出类似的异常（Simeonova 等人，2013；Hamard 等人，2013）。

类风湿关节炎

法尔斯坦等人（1997） 提出局部氧化损伤引起的遗传变化是一种永久改变或印记类风湿性关节炎滑膜细胞的机制（RA; 180300）。相比之下，在骨关节炎滑膜样本中未观察到 TP53 突变。使用显微解剖的 RA 滑膜组织切片，Yanishi 等人（2002） 观察到大量 TP53 过渡突变是氧化应激引起的 DNA 损伤的特征。TP53突变以及TP53 mRNA表达主要位于滑膜内膜而不是下衬（P小于0.01）。在一些显微解剖区域观察到 TP53 突变亚克隆簇，表明寡克隆扩张。由于 IL6 基因（147620） 的表达受到野生型 p53 的调节，Yanishi 等人（2002） 量化了显微解剖组织中 IL6 mRNA 的表达。与低突变样本相比，TP53 突变率高的区域含有显着更多的 IL6 mRNA（P 小于 0.02）。山西等人（2002） 得出结论，TP53 突变是由炎症氧化应激在 RA 滑膜组织中诱导的。这个过程，就像暴露在阳光下的皮肤和发炎的结肠上皮一样，为一些突变克隆提供了选择性生长优势。含有 TP53 突变的细胞比例相对较低，可能会影响邻近细胞，并通过产生促炎细胞因子来增强炎症（2002） 得出结论，TP53 突变是由炎症氧化应激在 RA 滑膜组织中诱导的。这个过程，就像暴露在阳光下的皮肤和发炎的结肠上皮一样，为一些突变克隆提供了选择性生长优势。含有 TP53 突变的细胞比例相对较低，可能会影响邻近细胞，并通过产生促炎细胞因子来增强炎症（2002） 得出结论，TP53 突变是由炎症氧化应激在 RA 滑膜组织中诱导的。这个过程，就像暴露在阳光下的皮肤和发炎的结肠上皮一样，为一些突变克隆提供了选择性生长优势。含有 TP53 突变的细胞比例相对较低，可能会影响邻近细胞，并通过产生促炎细胞因子来增强炎症。

多态性

阿拉等人（1990） 报道了 p53 中的 pro72-to-arg（P72R; 191170.0005） 多态性。杜蒙等人（2003） 发现，在诱导细胞系和每个变体具有内源性 p53 纯合子的细胞中，R72 的凋亡能力比 P72 提高了 15 倍。有关 P72R 多态性的更多信息，请参见 191170.0005。

野生型 p53 在密码子 47（P47） 处有一个脯氨酸，作为 p38 MAPK（MAPK14；600289） 磷酸化 ser46 的识别位点，从而增强细胞凋亡的诱导。然而，由于 C-to-T SNP，只有不到 5% 的非裔美国人在密码子 47（S47） 处具有丝氨酸。李等人（2005） 表明 p53 的 S47 变体是 p38 MAPK 磷酸化的较差底物，导致与野生型 p53 相比，诱导细胞凋亡的能力降低多达 5 倍。在转染的人细胞中，诱导细胞凋亡的能力下降伴随着 p53AIP1（605246） 和 PUMA（BBC3; 605854） 反式激活能力的下降，但其他 p53 靶基因的反式激活能力却没有下降。

药物和化疗耐药

阿斯等人（1996） 提出了将 P53 基因的特定突变与乳腺癌患者对阿霉素治疗的原发性耐药性和早期复发联系起来的数据。L2 结构域（密码子 163 至 195）和 L3 结构域（密码子 236 或 256）包含锌指序列并参与 p53 DNA 结合功能。在所研究的 63 名患者中，11 名患者存在影响 L2 和/或 L3 的突变。11 名具有影响 L2/L3 结构域的突变的患者中有 4 名在阿霉素治疗期间病情逐渐恶化，而 52 名没有突变或不影响 L2/L3 结构域的突变的患者中有 2 名病情逐渐恶化。进展性疾病患者的 P53 突变均影响 L3 结构域。在 8 名 L3 突变患者中，4 名表现出对蒽环类药物治疗的原发性耐药。阿斯等人。

于等人（2002） 报道称，携带来自 p53 -/- HCT116 人结直肠癌细胞的肿瘤的小鼠对抗血管生成联合疗法的反应低于携带来自 p53 +/+ HCT116 细胞的肿瘤的小鼠。他们的结论是，减少肿瘤细胞血管依赖性的基因改变可以影响肿瘤对抗血管生成治疗的反应。

p53 和 INK4A/ARF（600160） 突变部分通过抑制细胞凋亡来促进肿瘤发生和耐药性。施密特等人（2002） 表明，原发性小鼠淋巴瘤通过参与由 p53 和 p16（Ink4a） 控制的衰老程序来对化疗做出反应。因此，具有 p53 或 Ink4a/Arf 突变的肿瘤（但不是那些单独缺乏 Arf 的肿瘤）对体内环磷酰胺治疗的反应较差。此外，含有 Bcl2（151430） 介导的细胞凋亡阻断的肿瘤会经历药物诱导的细胞抑制，涉及 p53、p16（Ink4a） 和衰老标记物的积累，并且它们通常在进展到末期时获得 p53 或 Ink4a 突变。携带能够药物诱导衰老的肿瘤的小鼠在化疗后比携带具有衰老缺陷的肿瘤的小鼠具有更好的预后。施密特等人。

体细胞突变的机制

Cooper 和 Youssoufian（1988） 指出了 CpG 二核苷酸中胞嘧啶甲基化在导致孟德尔疾病的种系突变中的作用。赖德奥特等人（1990） 强调了 5-甲基胞嘧啶对导致人类疾病，特别是肿瘤发生的体细胞突变的贡献。他们提出，多达 43% 的 P53 体细胞突变（肿瘤中观察到的 21 个突变中的 9 个）可能是由于 5-甲基胞嘧啶的存在造成的。赖德奥特等人（1990） 指出，CpG 占 P53 双链编码序列的 3.5%，可能导致多达 43% 的点突变，每个点突变都是从 5-甲基胞嘧啶到胸腺嘧啶的转变（或相应的从鸟嘌呤到腺嘌呤的转变）。

克劳恰克等人（1995） 将 955 种癌症中检测到的体细胞 TP53 单碱基对替换谱与 279 个不同人类基因（TP53 除外）中的 2,224 个不同种系突变进行了比较，据报道这是遗传性疾病的原因。比较表明，忽略可能由外源诱变剂作用引起的相对较小的 TP53 突变子集（12%），两个数据集中单碱基对取代的相对率和最近邻谱相似。这种相似性表明，很大一部分与癌症相关的体细胞 TP53 突变是由内源性细胞机制引起的。然而，在肿瘤和遗传性疾病之间，临床观察到特定突变类型的可能性有所不同，当考虑所得氨基酸取代的化学性质时。加上进化上保守残基突变的观察可能性高出 6 倍，这一发现表明，选择是确定哪些 TP53 突变与人类癌症相关的关键因素。

由于香烟烟雾中的致癌物质如苯并（a）芘与肺癌的发展有关，Denissenko 等人（1996） 研究了苯并（a）芘二醇环氧化物（BPDE） 加合物形成与 P53 突变之间的关系（BPDE 是苯并（a）芘的最终致癌代谢物。）用 BPDE 处理 HeLa 细胞和正常支气管上皮细胞，孤立 DNA，并用来自大肠杆菌的 UvrABC 核酸酶复合物在修饰碱基的位点进行切割。他们使用 P53 寡核苷酸引物对连接介导的 PCR（LMPCR） 进行改良，绘制了 BPDE 加合物沿 P53 基因的分布图。他们还检查了分离的基因组 DNA。丹尼森科等人（1996） 证明密码子 157、248 和 273 的鸟嘌呤位置上形成了强而选择性的加合物。

为了研究 BPDE 结合选择性的可能机制，Denissenko 等人（1997） 将加合物绘制在含有基因组 P53 序列的质粒 DNA 中。他们发现，当 CpG 序列中的胞嘧啶被 CpG 特异性甲基化酶 SssI 转化为 5-甲基胞嘧啶，并且随后用 BPDE 处理 DNA 时，会产生与所有 CpG 甲基化时在基因组 DNA 中看到的加合物热点相似的加合物热点。PGK1 基因（311800） 的序列也记录了 5-甲基胞嘧啶对 CpG 位点 BPDE 加合物形成的强烈积极作用，该基因源自活性或非活性人类 X 染色体，并具有差异甲基化模式。这些结果表明，甲基化 CpG 二核苷酸除了是一种内源性促突变因子之外，

血色素沉着症（HFE; 235200） 和威尔逊病（WND; 277900） 的特点分别是铁和铜在肝脏沉积过多，产生氧化应激并增加患肝癌的风险。侯赛因等人（2000） 研究了 WND 和 HFE 患者的非肿瘤肝组织中 p53 突变等位基因的频率。与正常对照的肝脏样本相比，在 WND 病例的肝组织中发现密码子 249 处的 G:C 至 T:A 颠换（见 191170.0006）、密码子 250 处的 C:G 至 A:T 颠换和 C:G 至 T:A 颠换的频率较高，并且在血色病病例的肝组织中也发现密码子 249 处的 G:C 至 T:A 颠换频率较高。

博彻等人（2019） 使用 CRISPR-Cas9 生成最常见 TP53 错义突变的同基因人类白血病细胞系。功能、DNA 结合和转录分析显示功能丧失但没有功能获得效应。对 p53 单氨基酸变体的全面突变扫描表明 DNA 结合域中的错义变体发挥显性失活效应。在小鼠中，p53 错义变体的显性失活效应赋予造血细胞对 DNA 损伤的选择性优势。对急性髓系白血病患者临床结果的分析显示，没有证据表明 TP53 错义突变的功能获得了改善。博彻等人（2019） 得出的结论是，显性失活效应是骨髓恶性肿瘤中 TP53 错义突变选择的主要单位。

突变检测

托尼森等人（2002） 描述了一种基于阵列引物延伸的 TP53 基因测试，作为研究和临床应用的 DNA 序列分析的准确而有效的工具。

突变数据库

霍尔斯坦等人（1996） 给出了人类肿瘤和细胞系的 p53 基因点突变列表的更新，该列表是根据文献汇编的，并通过 EMBL 数据库的文件服务器以电子方式提供。1995 年 7 月，该数据库包含近 4,500 个突变的记录。在图 1 中，他们绘制了自 1989 年以来数据库中突变的增长情况。数据可从欧洲生物信息学研究所（EBI） 网络服务器获取。

贝鲁德等人（1996） 描述了适用于 MS-DOS 和 Macintosh 平台的 p53 基因突变软件和数据库。截至 1995 年 9 月，他们的数据库包含 4,200 多个突变。

德弗里斯等人（1996）描述了p53突变的数据库。

海诺等人（1997） 报道了法国里昂国际癌症研究机构（IARC） 维护的 p53 突变数据库，Hollstein 等人早些时候报道过（1996）。当前版本包含 5,091 个已发布突变的记录，预计将超过 1997 年 1 月发布的 6,000 个大关。

埃尔南德斯-布萨尔等人（1999）指出IARC数据库包括p53体细胞突变（超过10,000个条目）、p53种系突变（144个条目）和p53多态性（13个条目），体细胞突变被组织成一个关系数据库。数据库中包括对个体特征和致癌暴露的注释以及基于国际肿瘤疾病分类（ICD-O） 的病理学分类。此外，还开发了几个界面来分析数据，以生成突变谱、密码子分析或突变与蛋白质三级结构的可视化。

奥利维尔等人（2002） 提供了 IARC TP53 数据库的更新。添加了关于患者的更详细注释，包括致癌物暴露、病毒感染和遗传背景。

Beroud 和 Soussi（2003） 描述了法国蒙彼利埃维护的 UMD-p53 数据库的开发。苏西等人（2005） 指出该数据库中描述了 1,500 多种不同的 TP53 突变体。突变体频率异质性较高，有11个热点突变体出现次数超过100次，306个突变体仅出现1次。苏西等人（2005）通过测试代表由点突变引起的所有可能的氨基酸取代的TP53突变体，证明了反式激活活性损失的高度多样性。虽然最常见的 TP53 突变体的反式激活活性明显丧失，但超过 50% 的罕见 TP53 突变体表现出显着的活性。

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绒毛膜癌的其他特征

帕特里耶-萨勒伯特等人（2015） 报道了一名患有 Li-Fraumeni 综合征的男性患者的女性伴侣患上妊娠绒毛膜癌（CC）（LFS1; 151623）；CC 携带最初在该 LFS 患者中检测到的种系 TP53 突变。作者随后鉴定出 78 名父亲是种系 TP53 突变的携带者。在 213 例相应的怀孕中，Patrier-Sallebert 等人（2015） 在女性伴侣中发现了另外 2 例妊娠 CC 病例，并估计 TP53 突变携带者女性伴侣的分娩中大约有 1% 发生妊娠 CC。

多能干细胞的突变

默克尔等人（2017） 对 140 个孤立的人类胚胎干细胞系（包括 26 个准备用于潜在临床用途的细胞系）的外显子组进行了测序，并鉴定了 5 个不相关的人类胚胎干细胞系，它们在 TP53 基因中携带 6 个突变。这些突变是显性失活的，是人类癌症中最常见的突变。默克尔等人（2017） 发现在标准培养条件下，TP53 突变体等位基因分数随着传代次数的增加而增加，这表明突变赋予了选择优势。然后，作者挖掘了已发表的 117 个人类多能干细胞系的 RNA 测序数据，并观察到另外 9 个 TP53 突变，所有这些突变都导致 DNA 结合域的编码变化。在 3 个品系中，等位基因比例超过 50%，这表明 TP53 基因座杂合性的丧失导致了额外的选择优势。默克尔等人（2017） 的结论是，由于多能干细胞中癌症相关突变的获得和扩展在大多数应用中可能会被忽视，因此在临床使用前应对人类多能干细胞及其分化衍生物进行仔细的遗传表征。

▼ 动物模型

Donehower 等人（1992） 发现缺乏 1 个或两个 p53 等位基因的小鼠发育正常，但自发性肿瘤，特别是淋巴瘤和肉瘤，发生频率很高。

坎普等人（1994） 报道单剂量 4 Gy 辐射显着缩短了 p53 杂合小鼠肿瘤发展的潜伏期。这些肿瘤中剩余野生型等位基因的遗传改变模式与类似小鼠的自发性肿瘤的遗传改变模式有很大不同，表明p53本身可能是辐射诱导改变的目标。对断奶前的 p53 缺失小鼠进行较低剂量（1 Gy）的辐射也显着缩短了肿瘤潜伏期，这表明额外的遗传靶标与辐射诱发的恶性肿瘤有关。

仅 25% 至 33% 的肝细胞癌病例中发现 p53 基因突变，大多数肝细胞癌病例与慢性乙型肝炎病毒（HBV） 感染有关。上田等人（1995） 开发了一种转基因小鼠模型，其中单一 HBV 基因产物 HBx 转录反式激活蛋白的表达导致肝脏进行性肿瘤变化。肿瘤的发展与p53在细胞质中与HBx的结合以及p53进入细胞核的完全阻断密切相关。肿瘤 DNA 分析显示，仅一小部分晚期肿瘤存在 p53 突变，这表明 p53 突变不是肿瘤的原因，但可能促进了肿瘤进展。

萨等人（1995） 发现 p53 缺陷动物的不同比例表现出中脑外脑畸形，这是一种与出生后生存不相容的神经管缺陷。

DNA 损伤被认为会引发由多种药物和环境化学物质（统称为异生素）引起的致畸性。尼科尔等人（1995） 假设 p53 缺陷可能会增加化学致畸的易感性。为了检验这一假设，他们选择了苯并[a]芘（一种已知的致畸剂），并测试了其对怀孕的杂合 p53 缺陷小鼠的影响。此类小鼠的胚胎毒性和致畸性比正常 p53 对照小鼠高 2 至 4 倍。杂合子和纯合子 p53 缺陷胚胎中反映子宫死亡的胎儿吸收分别增加了 2.6 倍和 3.6 倍。尼科尔等人（1995） 得出结论，p53 是一种重要的致畸抑制基因，可保护胚胎免受 DNA 损伤化学物质和发育氧化应激的影响。

中村等人（1995） 培育出在晶状体中表达野生型人类 p53 的转基因小鼠，晶状体是一种完全由分化为细长纤维细胞的上皮细胞组成的组织。这些小鼠由于出生后不久发生的纤维形成缺陷而出现小眼症。观察到凋亡细胞未能进行适当的分化。在携带野生型人类p53和缺乏野生型功能的突变型人类p53的双转基因小鼠中，正常晶状体表型得到恢复。中村等人（1995） 得出结论，正常组织分化需要 p53 表达的适当平衡。

XRCC4（194363） 参与 DNA 双链断裂修复和 V（D）J 重组。Xrcc4 -/- 小鼠在胚胎发育晚期死亡，并伴有广泛的神经元凋亡和淋巴细胞发育停滞。高等人（2000） 培育了同时缺乏 Xrcc4 和 p53 的小鼠，并发现 p53 缺陷可以挽救 Xrcc4 缺陷的几个方面，包括胚胎致死、神经元凋亡和细胞增殖受损。然而，p53 缺乏并不能挽救受损的 V（D）J 重组或淋巴细胞发育。同时缺乏 Xrcc4 和 p53 的小鼠在出生后第 6 周之前看起来都很健康，但随后大多数死于前 B 细胞淋巴瘤，其染色体易位连接了扩增的 Myc 癌基因（190080） 和 IgH 基因座（参见 147100） 序列。高等人。

马里诺等人（2000） 通过条件性灭活小脑外颗粒层（EGL） 细胞中的 Rb 和 p53，建立了髓母细胞瘤小鼠模型（155255）。在 p53 缺失的背景下，Rb 失活产生的小鼠会发展出高度侵袭性的小脑胚胎肿瘤，具有髓母细胞瘤的典型特征。这些肿瘤早在 7 周龄时就在分子层的外表面被识别出来，对应于发育过程中 EGL 细胞的位置。

老年人患上皮癌的几率很高，而具有常见肿瘤抑制基因突变的小鼠通常会患上软组织肉瘤和淋巴瘤。阿坦迪等人（2000） 发现衰老端粒酶（TERC; 602322） 缺陷的 p53 突变小鼠的端粒磨损通过融合桥断裂过程促进上皮癌的发展，从而导致复杂的非相互易位的形成，这是人类癌症的典型细胞遗传学特征。

希门尼斯等人（2000） 生成了带有 Trp53 基因等位基因的小鼠，该等位基因编码 leu25 和 trp26 的变化，这两个残基对于转录反式激活和与 Mdm2 结合至关重要（164785）。突变体Trp53大量表达，其水平不受DNA损伤影响，并且与DNA组成型结合；然而，它在细胞周期调节和细胞凋亡方面表现出缺陷。突变型和Trp53缺失型小鼠胚胎成纤维细胞都很容易被癌基因转化，相应的小鼠也容易发生肿瘤。希门尼斯等人（2000） 得出结论，Trp53 介导的小鼠肿瘤抑制需要 Trp53 反式激活结构域。

赖利等人（2000） 描述了一种涉及 Nf1（613113） 和 Trp53 突变的星形细胞瘤小鼠模型。由于 NF1 基因突变而患有神经纤维瘤病-1 的人患视神经胶质瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的风险增加。TP53 通常在星形细胞瘤的一个亚型中发生突变，这些星形细胞瘤在年轻时发生并缓慢进展为继发性胶质母细胞瘤。Reilly 等人开发的小鼠模型（2000）显示了一系列星形细胞瘤阶段，从低级别星形细胞瘤到多形性胶质母细胞瘤，他们认为它可以准确地模拟涉及 TP53 缺失的人类继发性胶质母细胞瘤。

琼克斯等人（2001） 开发了在各种上皮组织（包括乳腺上皮）中失活的 Brca2（600185） 和/或 p53 的条件突变体。虽然携带条件 Brca2 等位基因的小鼠没有出现肿瘤，但携带条件 Brca2 和 Trp53 等位基因的雌性小鼠经常出现乳腺和皮肤肿瘤。1 个野生型 Brca2 等位基因的存在导致肿瘤形成明显延迟；这些肿瘤的一部分发生了野生型 Brca2 等位基因的丢失。琼克斯等人（2001） 得出结论，BRCA2 和 p53 的失活联合介导乳腺肿瘤发生，并且 p53 途径的破坏在 BRCA2 相关乳腺癌中至关重要。

泰纳等人（2002） 无意中产生了删除了 p53 前 6 个外显子的小鼠，导致表达能够编码 C 端 p53 片段的截短 RNA。他们将有缺陷的 p53 等位基因称为“m”等位基因。泰纳等人（2002） 无法鉴定任何 p53 m 蛋白，但突变等位基因赋予与激活而不是失活的 p53 一致的表型。与野生型同窝小鼠相比，突变型（p53 +/m） 小鼠对自发性肿瘤的抵抗力增强，并且表现出早期衰老表型。含有 p53 温度敏感突变等位基因的第二个转基因小鼠系也表现出早期衰老表型。泰纳等人（2002） 得出结论，p53 具有调节机体衰老的作用。

加西亚-曹等人（2002） 培育出携带大基因组转基因形式的 p53 基因多余拷贝的小鼠。与正常小鼠相比，除 2 个内源等位基因外还携带 p53 转基因等位基因的小鼠表现出对 DNA 损伤的增强反应，并且显着预防癌症。

朱等人（2002） 报道说，缺乏 p53 和非同源末端连接（NHEJ） 的小鼠会死于前 B 细胞淋巴瘤，其特征是含有共扩增的 Myc 和 IgH 序列的复杂易位，他们阐明了这些易位发生的分子机制。

Trp53 的缺失极大地加速了 Myc 诱导的淋巴瘤发生，导致高度播散性疾病（Schmitt et al., 2002）。为了确定 RNA 干扰（RNAi） 介导的 Trp53 抑制是否可以产生类似的表型，Hemann 等人（2003） 将 Trp53 短发夹 RNA（shRNA） 引入来自转基因 E-mu-Myc 转基因小鼠的造血干细胞中，并监测致命辐射受体中的肿瘤发病和总体病理学。不同的Trp53 shRNA在体内产生不同的表型，从良性淋巴增生到高度播散性淋巴瘤，这与E-mu-Myc转基因小鼠中的Trp53 -/- 淋巴瘤发生相似。在所有情况下，疾病的严重程度和类型与特定 shRNA 抑制 p53 活性的程度相关。

奥利弗等人（2004） 将结构突变体 arg172 改造为 his（R172H） 并将接触突变体 arg270 改造为 his（R270H） 进入小鼠内源性 p53 基因座；这些突变对应于人类密码子 175（191170.0030） 和 273（191170.0020） 的突变。p53 R270H/+ 和 p53 R172H/+ 小鼠是 Li-Fraumeni 综合征模型，并形成了与 p53 +/- 小鼠不同的等位基因特异性肿瘤谱。与p53 -/- 小鼠相比，p53 R270H/- 和p53 R172H/- 小鼠出现了新的肿瘤，包括多种癌症和更常见的内皮肿瘤。在 p53 R270H/+ 和 p53 R172H/+ 小鼠的原代细胞中观察到随等位基因和功能变化的显着效应。奥利弗等人（2004） 得出的结论是，在生理控制下表达的点突变 p53 等位基因除了简单地丧失 p53 功能外，还具有增强的致癌潜力。

朗等人（2004） 培育出携带 R172H 突变的小鼠。p53 +/R172H 小鼠表现出与 p53 +/- 小鼠相似的肿瘤谱和生存曲线，但 p53 +/R172H 小鼠的肿瘤转移频率较高。p53 R172H/R172H 小鼠的胚胎成纤维细胞显示出增强的细胞增殖、DNA 合成和转化潜力。在小鼠肿瘤细胞系中，含有 R172H 的 p53 与 p63（TP63; 603273） 和 p73（TP73; 601990） 结合，p53 -/- 细胞中 p63 和 p73 的下调增加了转化能力，并重新启动了 DNA 合成至 p53 R172H/R172H 细胞中观察到的水平。

泰齐安等人（2008） 表明，R172H 突变纯合的小鼠在正常细胞中具有不稳定的突变 p53，而在一些（但不是全部）肿瘤中具有稳定的突变 p53。Mdm2 或 p16（Ink4a）（Rb 肿瘤抑制通路的成员）的缺失可稳定突变型 p53，并导致肿瘤发病年龄提前、功能获得性转移表型和 Rb 通路缺陷。此外，电离辐射稳定了野生型和突变型 p53。泰齐安等人（2008） 得出结论，突变体 p53 的稳定是其功能获得表型的先决条件。

萨布丽娜等人（2005） 发现，每天给 Trp53 缺失的小鼠补充抗氧化剂 N-乙酰半胱氨酸可以减少患淋巴瘤的动物数量。

埃尔克等人（2005） 表明，用硝酰基抗氧化剂 tempol（4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-N-氧基）治疗 p53 缺陷小鼠，通过延长肿瘤发生潜伏期，导致寿命小幅但显着（25%）延长，这表明现有的氧化应激和损伤对于 tempol 的化学预防作用可能不是必需的。对 p53 缺陷小鼠的潜伏期影响相对较小，并且发现 tempol 介导的氧化损伤抵抗力是 p53 依赖性的，这表明 p53 在 tempol 的化学预防作用中具有更直接的作用。Tempol 处理以 p53 依赖性方式在体外原代胸腺细胞中特异性增加 p53 的丝氨酸 18 磷酸化，但不增加 γ-H2AX（H2AFX; 601772） 和 p21（CDKN1A; 116899） 的表达。PI3K（参见 171834）家族成员的抑制表明 SMG1（607032） 负责 tempol 介导的 p53 丝氨酸 18 磷酸化增强。埃尔克等人（2005）表明tempol的化学预防作用可能不仅仅归因于氧化应激和损伤的减少，还可能与包括p53途径激活在内的氧化还原介导的信号传导功能有关。

使用 Christophorou 等人开发的敲入小鼠模型。Christophorou 等（2005） 其中 p53 状态可以在体内可逆地在功能状态和非活性状态之间切换（2006） 发现 p53 介导的全身辐射病理反应（一种原型基因毒性致癌物）与抑制辐射诱发的淋巴瘤无关。相比之下，延迟p53功能的恢复直到急性放射反应消退，消除了所有放射引起的病理，但保留了对淋巴瘤的大部分保护。这种保护绝对依赖于 p19（Arf），这是一种肿瘤抑制因子，不是由 DNA 损伤诱导的，而是由细胞周期的致癌破坏诱导的。

埃菲扬等人（2006） 发现缺乏 Arf 的小鼠对 DNA 损伤反应正常。带有额外 p53 基因转基因拷贝的小鼠或 p53（超级） 小鼠，无论 Arf 是否存在，都显示出相同的细胞凋亡增强。然而，无论是否存在p53（超）等位基因，Arf缺失细胞都无法有效地响应致癌信号，并在体外通过致癌基因进行肿瘤转化。p53（super）/Arf-null 小鼠死于自发性肿瘤的比率与野生型 p53/Arf-null 小鼠相同，并产生相同的肉瘤、淋巴瘤和组织细胞肉瘤。当用 DNA 损伤剂治疗时，p53（超级）/Arf 缺失小鼠并没有从额外的 p53 等位基因中受益。埃菲扬等人。

小鼠乳腺中 p53 和 Brca1（113705） 的失活模仿了大多数人类 BRCA1 相关肿瘤，这些肿瘤也含有 p53 和 BRCA1 突变。普尔等人（2006） 发现未产的 Brca1/p53 缺陷小鼠的乳腺积累侧枝并经历广泛的肺泡形成，这种表型仅在野生型小鼠怀孕期间发生。孕激素受体（而非雌激素受体）在突变乳腺上皮细胞中过度表达，因为它们被蛋白酶体途径降解的缺陷。用黄体酮拮抗剂治疗 Brca1/p53 缺陷小鼠可预防乳腺肿瘤发生。

胡等人（2007）表明p53在特定性别的生殖中很重要。在与p53 -/- 雌性小鼠交配中观察到胚胎着床、妊娠率和产仔数显着下降，但与p53 -/- 雄性小鼠交配则没有。胡等人（2007） 鉴定了编码白血病抑制因子（LIF; 159540） 的基因，这是一种对植入至关重要的细胞因子，作为 p53 调节的基因，充当该效应的下游介质。p53 可以调节 LIF 的基础转录和诱导转录。p53 的缺失会降低子宫内 LIF 的水平和功能。p53 -/- 小鼠的子宫中观察到的 LIF 水平低于 p53 +/+ 小鼠的子宫，特别是在怀孕第 4 天，此时短暂诱导的高水平 LIF 对于胚胎着床至关重要。胡等人（2007） 表明这一观察结果可能解释了 p53 -/- 雌性小鼠胚胎着床受损的原因。对怀孕的 p53 -/- 小鼠施用 LIF 通过改善植入来恢复母体生殖。这些结果证明了 p53 通过调节 LIF 在母体生殖中发挥作用。

Bmi1（164831） 对于维持成体造血干细胞（HSC） 和神经干细胞是必需的。阿卡拉等人（2008） 证明，来自具有 p16（Ink4a）、p19（Arf）（Cdkn2a 基因的替代阅读框，600160）和 Trp53（均为 Bmi1 遗传下游）三重缺失的小鼠的骨髓细胞，能够长期重建血液的细胞数量增加了约 10 倍。这种增加与表型 c-kit+Sca1+Flt3+CD150-CD48-Lin- 细胞获得长期重建能力有关，这定义了野生型小鼠的多能祖细胞。三突变体多能祖细胞对生长因子的反应模式与野生型多能祖细胞相似，但与野生型 HSC 不同。阿卡拉等人（2008） 得出结论，p16（Ink4a）/p19（Arf） 和 Trp53 在限制多能祖细胞的扩增潜力方面具有核心作用。作者评论说，这些途径在癌症中通常受到抑制，这表明早期祖细胞可以获得自我更新的能力，并通过进一步的致癌突变变得恶性。

在对小鼠色素突变体 Dsk3 和 Dsk4 的研究中，分别由核糖体蛋白 Rps19（603474） 和 Rps20（603682） 突变引起，McGowan 等人（2008） 确定了一种常见的病理生理学程序，其中 p53 的稳定刺激 KIT 配体（184745） 表达，从而通过旁分泌机制刺激表皮黑素细胞增多。p53 的积累还导致身体尺寸和红细胞计数减少。麦高恩等人（2008） 得出的结论是，他们的结果为伴随核糖体蛋白编码基因剂量减少而出现的各种表型集合提供了机制解释，并且对理解正常人类变异和人类疾病具有重要意义。

贝格斯-纳尔曼等人（2009） 分析了晚代端粒酶（Terc; 602322） 敲除小鼠中条件性删除 p53 的功能后果。p53 的肠道缺失缩短了端粒功能障碍小鼠的寿命，但不会诱导肿瘤形成。p21（116899） 的缺失可以延长端粒功能障碍小鼠的寿命，与之相反，p53 的缺失会损害衰老端粒功能障碍小鼠中染色体不稳定肠道干细胞的消耗。这些不稳定的干细胞促进上皮再生，导致染色体不稳定的积累、细胞凋亡增加、上皮细胞分化改变和过早肠道衰竭。贝格斯-纳尔曼等人。

鲁赞基纳等人（2009） 报道称，p53 缺陷会严重加剧由重要基因组维持调节因子 Atr 嵌合缺失引起的组织退化（601215）。Atr 和 p53 的联合缺失导致毛囊再生的严重缺陷、局部炎症（Mac1+Gr1+ 浸润）、肠上皮加速恶化以及成年小鼠的综合致死。双无效小鼠的组织变性的特点是细胞的积累，维持高水平的DNA损伤。此外，双无效小鼠皮肤的祖细胞和下游区室中这些受损细胞的频率升高与残余 Atr 表达细胞的代偿性组织更新延迟相一致。鲁赞基纳等人（2009）得出的结论是，综合起来，

急性暴露于电离辐射会对胃肠道造成致命损害，这种情况称为胃肠道综合症。受辐射影响导致胃肠道综合征的靶细胞是否源自上皮或内皮，以及靶细胞是否因细胞凋亡或其他机制而死亡，都是有争议的问题。Kirsch 等人研究小鼠模型（2010） 发现，从胃肠道上皮或内皮细胞中选择性删除促凋亡基因 Bak1（600516） 和 Bax（600040） 并不能保护小鼠在全身伽玛射线照射后免于发生胃肠道综合征。相比之下，从胃肠道上皮而不是内皮细胞中选择性删除p53，会使受辐射的小鼠对胃肠道综合征敏感。在所有组织中过度表达 p53 的转基因小鼠在辐射后免受胃肠道综合症的影响。基尔希等人（2010） 的结论是，胃肠道综合征是由胃肠道上皮细胞死亡引起的，并且这些上皮细胞的死亡机制受 p53 调节，但与细胞凋亡无关。

沙欣等人（2011） 使用 Tert 或 Terc 缺失的小鼠（表现出端粒功能障碍）进行转录组网络分析，以确定在造血干细胞、心脏和肝脏中起作用的常见机制。他们的研究揭示了过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG；601487）、辅激活剂-1 α和β（PCG1-α，604517和PGC1-β，608886）以及下游网络的深度抑制。与 PGC 作为线粒体生理和代谢的主要调节因子一致，端粒功能障碍与线粒体生物发生和功能受损、糖异生减少、心肌病和活性氧增加有关。在端粒功能障碍的情况下，强制 Tert 或 PGC1-α 表达或 p53 种系删除基本上恢复了 PGC 网络表达，线粒体呼吸、心脏功能和糖异生。沙欣等人（2011） 证明端粒功能障碍会激活 p53，而 p53 又会结合并抑制 PGC1-α 和 PGC1-β 启动子，从而在端粒和线粒体生物学之间建立直接联系。沙欣等人（2011） 提出，端粒-p53-PGC 轴会导致器官和代谢衰竭，并在端粒功能障碍的情况下降低机体适应性。

埃利亚达等人（2011） 表明，酪蛋白激酶 I-α（CSNK1A1；600505）是 β-连环蛋白（116806） 破坏复合物的一个组成部分，是 Wnt 信号传导（参见 164820）途径的关键调节因子。诱导肠道中 Csnk1a1 的消融会触发大量 Wnt 激活，令人惊讶的是却不会引起肿瘤发生。除了 Wnt 激活之外，CKI-α 缺陷的上皮细胞还显示出人类结直肠肿瘤的许多特征，特别是诱导 DNA 损伤反应和细胞衰老，这两者都被认为提供了防止恶性转化的屏障。小鼠的上皮 DNA 损伤反应伴随着 p53 的大量激活，表明 p53 途径可能抵消 Wnt 过度激活的促肿瘤作用。尤其，人类从良性腺瘤到侵袭性结直肠癌的转变通常与 p53 失活有关，这强调了 p53 作为防止恶性进展的保障措施的重要性；然而，p53介导的肿瘤抑制机制尚不清楚。埃利亚达等人（2011） 表明，CKI-α 缺陷肠道中肠道稳态的维持需要 p53 介导的生长控制，因为 Csnk1a1 和 p53 或其靶基因 p21（116899） 的联合消融引发了高度不典型增生和广泛增殖。出乎意料的是，这些消融还诱导非增殖细胞迅速侵入绒毛固有层，在整个小肠中产生浸润性癌。此外，在 p53 缺陷的肠道中，编码 CKI-α 的基因杂合性丧失导致高度侵袭性癌症，表明CKI-α引起高度侵袭性癌，表明当p53失活时CKI-α发挥肿瘤抑制因子的作用。埃利亚达等人（2011） 鉴定了一组因 p53 和 CKI-α 缺失而激活的基因（p53 抑制的侵袭性特征，PSIS），这可能是快速诱导侵袭性的原因。p21 抑制 PSIS 转录和肿瘤侵袭，与细胞周期控制无关。因此，通过抑制 PSIS 表达来抑制组织侵袭是野生型 p53 的一种新型肿瘤抑制功能。PROX1（601546）、IFITM2（605578） 和 IFITM3（605579） 都是 PSIS 基因（2011） 鉴定了一组因 p53 和 CKI-α 缺失而激活的基因（p53 抑制的侵袭性特征，PSIS），这可能是快速诱导侵袭性的原因。p21 抑制 PSIS 转录和肿瘤侵袭，与细胞周期控制无关。因此，通过抑制 PSIS 表达来抑制组织侵袭是野生型 p53 的一种新型肿瘤抑制功能。PROX1（601546）、IFITM2（605578） 和 IFITM3（605579） 都是 PSIS 基因（2011） 鉴定了一组因 p53 和 CKI-α 缺失而激活的基因（p53 抑制的侵袭性特征，PSIS），这可能是快速诱导侵袭性的原因。p21 抑制 PSIS 转录和肿瘤侵袭，与细胞周期控制无关。因此，通过抑制 PSIS 表达来抑制组织侵袭是野生型 p53 的一种新型肿瘤抑制功能。PROX1（601546）、IFITM2（605578） 和 IFITM3（605579） 都是 PSIS 基因。因此，通过抑制 PSIS 表达来抑制组织侵袭是野生型 p53 的一种新型肿瘤抑制功能。PROX1（601546）、IFITM2（605578） 和 IFITM3（605579） 都是 PSIS 基因。因此，通过抑制 PSIS 表达来抑制组织侵袭是野生型 p53 的一种新型肿瘤抑制功能。PROX1（601546）、IFITM2（605578） 和 IFITM3（605579） 都是 PSIS 基因。

斯佩尔曼等人（2013） 发现 p53 或其上游激活激酶 Atm 的缺失可通过增加上皮细胞和固有层巨噬细胞的存活率、由于葡萄糖依赖性 Nfkb 激活增强而导致更高的 Il6 表达以及增加粘膜 Stat3（102582） 激活来保护小鼠免受急性肠道炎症。阻断 Il6 信号传导逆转了 p53 缺陷的保护作用，而 Il6 治疗以 Stat3 依赖性方式预防急性结肠炎。斯佩尔曼等人（2013） 得出结论，p53 通过抑制上皮保护因子促进肠道炎症。

▼ 等位基因变异体（44 个选定示例）：.

0001 LI-FRAUMENI 综合征 1
TP53、ARG248TRP
Malkin 等人（1990）证明TP53基因的改变不仅以人类癌症的体细胞突变的形式发生，而且在一些易患癌症的家族中也以种系突变的形式发生。在 2 个患有 Li-Fraumeni 综合征 - 1（151623） 的家庭中，他们在密码子 248 的第一个核苷酸处发现了 C 到 T 的突变，将精氨酸变为色氨酸（R248W）。在某些情况下，在肿瘤中发现了野生型等位基因的丢失。

Frebourg 等人通过将 R248W 突变体转染至恶性细胞中（1992）证明肿瘤抑制活性丧失。

.0002 LI-Fraumeni 综合征 1
TP53，GLU258LYS
在患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的家庭中，Malkin 等人（1990） 在密码子 258 的第一个核苷酸处发现了 G 到 A 的突变，导致赖氨酸取代谷氨酸（E258K）。

.0003 LI-Fraumeni 综合征 1
TP53，GLY245CYS
在患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的家庭中，Malkin 等人（1990） 在密码子 245 的第一个核苷酸处发现了 G 到 T 的突变，导致半胱氨酸取代甘氨酸（G245C）。

弗莱堡等人（1992） 表明种系 G245C 突变导致恶性细胞中肿瘤抑制活性的丧失。

.0004 LI-Fraumeni 综合征 1
TP53、1-BP DEL、T、CODON 184
在患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的家族中，Malkin 等人（1990） 鉴定出密码子 184 的第三个核苷酸处的胸苷缺失，导致密码子 246 处发生移码和新的终止。 Malkin 等人（1990） 的文章勘误表中报道了这种突变（1990） 报道该家族在密码子 252 的第一个位置发生种系 T 到 C 的变化，导致脯氨酸取代亮氨酸（LEU252PRO；L252P）。

.0005 密码子 72 多态性
TP53、PRO72ARG（rs1042522）
Ara 等人（1990）报道p53中pro72到arg（P72R）的变化是由多态性而不是突变引起的。奥尔施旺等人（1991） 评估了 pro72 至 arg（P72R） 多态性的频率，并从其在结肠癌患者和对照受试者中的频率得出结论，与结肠癌没有很强的关联。在癌症组和对照组中，pro72和arg72等位基因的频率分别约为31%和69%。

源自肿瘤相关人乳头瘤病毒（HPV） 的 E6 癌蛋白与 p53 结合并诱导 p53 降解。斯托里等人（1998） 研究了 P72R 多态性对 p53 对 E6 介导的降解敏感性的影响，发现 p53 的 arg72 形式明显比 pro72 形式更敏感。此外，对 HPV 相关肿瘤患者的等位基因分析显示，与正常人群相比，arg72 p53 纯合子的比例显着过高，表明 arg72 纯合子个体对 HPV 相关肿瘤发生的易感性比杂合子高约 7 倍。

Thomas 等人使用免疫沉淀法，然后进行 SDS-PAGE（1999） 发现 arg72 和 pro72 p53 变体以序列特异性方式结合 DNA 的能力没有差异。他们得出的结论是，arg72 和 pro72 在构象上无法区分，两者都可以被视为野生型。然而，托马斯等人（1999） 指出，p53（pro） 是比 p53（arg） 更强的转录诱导剂，而 p53（arg） 诱导细胞凋亡更快，并且是比 p53（pro） 更有效的转化抑制因子。

马林等人（2000） 发现一些肿瘤来源的 p53 突变体结合并灭活了 p73（601990）。此类突变体的结合受到 TP53 密码子 72 编码精氨酸还是脯氨酸的影响。当密码子 72 编码 arg 时，p53 结合 p73、中和 p73 诱导的细胞凋亡以及与 EJ-Ras（参见 190020）合作转化细胞的能力得到增强。马林等人（2000）发现含有arg的等位基因优先突变并保留在arg/pro种系杂合子中产生的鳞状细胞肿瘤中。他们的结论是，p53 家族成员的失活可能有助于 p53 突变体子集的生物学特性，并且 p53 内的多态性残基会影响突变体行为。

喉乳头状瘤病由人乳头瘤病毒引起，3% 至 7% 的病例伴有恶变。阿尔托宁等人（2001） 发现喉乳头状瘤患者组和对照组之间 P72R 多态性的患病率没有差异。

pro72 到 arg 多态性发生在 p53 富含脯氨酸的结构域中，这对于该蛋白质完全诱导细胞凋亡是必需的。杜蒙等人（2003） 发现，在含有编码 pro72 和 arg72 变体的等位基因的诱导型细胞系中，以及在具有内源性 p53 的细胞中，arg72 变体诱导细胞凋亡的效果明显好于 pro72 变体。他们认为，这种增强的细胞凋亡潜力的至少一个来源是 arg72 变体定位于线粒体的能力更强。这种定位伴随着细胞色素c释放到细胞质中。

Jones 等人在 92 名白人 MLH1（120436） 或 MSH2（609309） 突变携带者中进行了研究，其中 47 名患有结直肠癌（2004） 分析了 p53 密码子 72 基因型，发现 arg/pro 杂合子在任何年龄区间患结直肠癌的可能性是 arg/arg 纯合子的 1.94 倍，并且比 arg/arg 纯合子早 13 年患结直肠癌。pro/pro 纯合子的数量太少，无法提供有意义的结果。

克鲁格等人（2005） 研究了 167 名具有 MSH2 或 MLH1 种系突变的遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC；参见 120435） 的无关患者的 p53 基因型，发现 arg/arg 个体的中位发病年龄为 41 ，arg/pro 个体为 36 ，pro/pro 个体为 32 岁（p 小于 0.0001）。126 名微卫星稳定结直肠癌患者的发病年龄没有差异。克鲁格等人（2005） 得出结论，在错配修复缺陷的背景下，p53 密码子 72 基因型与结直肠癌的发病年龄以剂量依赖性方式相关。

布杰尔德等人（2006） 研究了 MDM2 SNP309 多态性（164785.0001） 和 p53 基因的 arg72-to-pro 多态性对 61 名法国 p53 种系突变携带者的癌症风险的影响。p53密码子72多态性arg等位基因携带者的肿瘤发病平均年龄（21.8岁）与pro/pro患者的平均肿瘤发病年龄（34.4，p小于0.05）不同。布杰尔德等人（2006） 还观察到两种多态性的累积效应，因为 MDM2 G 和 p53 arg 等位基因携带者（16.9 岁）和 MDM2 T/T 和 p53 pro/pro 基因型携带者（43 岁）的肿瘤发病平均年龄明显不同（p 小于 0.02）。结果证实了MDM2 SNP309 G等位基因对种系p53突变携带者肿瘤发病年龄的影响，并表明这种影响可能被p53 arg72等位基因放大。

IASPP（607463） 是进化上最保守的 p53 抑制剂之一，而 ASPP1（606455） 和 ASPP2（602143） 是 p53 的激活剂。贝尔加马斯基等人（2006） 表明，除了 DNA 结合域之外，ASPP 家族成员还与含有密码子 72 多态性的 p53 富含脯氨酸的区域结合。此外，ASPP家族成员，特别是IASPP，比p53 arg72更有效地结合并调节p53 pro72的活性。

奥斯特德等人（2007） 指出，arg72 增加了 p53 定位线粒体并诱导细胞死亡的能力，而 pro72 表现出较低的凋亡潜力，但增加了细胞周期 G1 期的细胞停滞。在一项对 9,219 名丹麦人进行的研究中，他们发现与 arg/arg 纯合子相比，p53 arg/pro 杂合子的总体 12 年生存期增加了 3%（P 为 0.003），pro/pro 纯合子增加了 6%（P 为 0.002），相当于 pro/pro 与 arg/arg 纯合子相比，中位生存期增加了 3 年。与 arg/arg 纯合子相比，Pro/pro 纯合子在发生癌症后，甚至在发生其他危及生命的疾病后，也显示出更高的存活率。arg72 到 pro 的变化与癌症风险降低无关。

El Hallani 等人在 254 名多形性胶质母细胞瘤患者中（参见 137800）（2009） 发现 pro72 等位基因与发病年龄较早之间存在关联。45 岁之前发病的患者中有 20.6% 存在 pro/pro 基因型，而 45 岁之后发病的患者中这一比例为 6.5%（p = 0.002），238 名对照者中这一比例为 5.9%（p = 0.001）。该研究结果在另外 29 名患者的队列中得到了证实。该变异对患者的总体生存没有任何影响。对 73 例肿瘤 DNA 的分析表明，pro 等位基因与较高的体细胞 TP53 突变率之间存在关联。

Hancox 等人对未经选择的新西兰出生队列中的 863 名祖父母为欧洲人的人进行了一项研究（2009） 分析了 18 至 32 岁之间的肺功能（FEV1 和 FEV1/FVC）与累积吸烟史和 rs1042522 SNP 的关系，发现 G 等位基因与吸烟相关的肺功能下降加速率相关（见 608852）（FEV1，p = 0.020；FEV1/FVC，p = 0.037）。

.0006 肝细胞癌、体
细胞宫颈癌、体细胞癌，包括
TP53、ARG249SER
Hsu 等人（1991） 分析了启东患者肝细胞癌（见 114550）中 p53 的突变，启东是中国的高发地区，其中乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素 B1 都是危险因素。16 个肿瘤中有 8 个在密码子 249 的第三个碱基位置发生 G 到 T 突变，将精氨酸变为丝氨酸（R249S）。

R249S突变是由Crook等人发现的（1992）宫颈癌（603596）。他们指出，仅在不显示 HPV 序列的宫颈癌中发现了 p53 突变。

.0007 肝细胞癌，体细胞
TP53，VAL157PHE
在南部非洲的肝细胞癌（114550） 病例中，Bressac 等人（1991） 鉴定了 TP53 密码子 157 中的 G 到 T 替换，将缬氨酸更改为苯丙氨酸（V157F）。

.0008 类似李法美尼综合症
TP53, CYS242TYR
Metzger 等人在一名患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的患者中，表现为后颅窝恶性室管膜瘤（1991） 鉴定了 TP53 基因中的种系 cys242-to-tyr（C242Y） 取代。患者的肿瘤组织携带相同的突变。家族史显示，许多成员死于各种癌症，包括骨肉瘤和其他脑肿瘤。该突变位于外显子 7 中的一个区域，该区域在各个物种中高度保守，并且该区域涉及肿瘤的其他几种突变，包括其他患有 Li-Fraumeni 综合征 1 的家族。此前并未观察到室管膜瘤是李法美尼综合征的一个特征。Eeles（1995） 指出，这个家族患有类似 Li-Fraumeni 综合征的肿瘤特征，但仅限于具有三级关系的亲属。

.0009 LI-法美尼综合症 1
TP53，GLY245ASP
Srivastava 等人（1990） 报道了一个患有 Li-Fraumeni 综合征 - 1（151623） 的家庭，其中受影响个体的非癌性皮肤成纤维细胞表现出不寻常的抗辐射表型。他们发现这些来自4个家族成员、跨越2代的细胞在P53基因的密码子245处具有相同的点突变。从 GGC 到 GAC 的变化预测天冬氨酸将取代甘氨酸（G245D）。成纤维细胞系也保留了正常的 P53 等位基因。在不同的 Li-Fraumeni 家族（191170.0003） 中观察到密码子 245 的不同突变。

.0010 LI-Fraumeni 综合征 1
TP53，ARG248GLN
在 8 个患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的家庭中，有 2 个家庭，Santibanez-Koref 等人（1991） 发现了 TP53 基因的突变。其中之一是之前描述的 arg248-to-trp 突变（191170.0001）。第二个是同一密码子中的新突变：CGG 到 CAG 的变化，导致谷氨酰胺取代精氨酸（R248Q）。每个家庭有 2 人受到影响。在arg248-to-trp家族中，一名个体在33岁时患乳腺癌，另一名个体在3岁时患横纹肌肉瘤，在16岁时患软骨肉瘤。在arg248-to-gln家族中，一名个体在25岁时患双侧乳腺癌，在44岁时患平滑肌肉瘤，另一人在3岁时患髓母细胞瘤，在8岁时患骨肉瘤。

户口田等人（1992） 还在一位一生中患有 2 个原发性肿瘤的骨肉瘤患者中发现了 arg248 到 gln 的变化，这是一种新的种系突变。17岁时，她被查出患有右股骨骨肉瘤，2年后又发现右前臂骨肉瘤。她一直没有患病，直到 28 岁时被诊断出双侧乳腺癌。她女儿 5 岁时患上眼眶横纹肌肉瘤。母亲和女儿在外显子7的SSCP分析中均具有相同的变异带。先证者的父母缺乏异常带。

在一个具有 Li-Fraumeni 综合征特征的家庭中，Tachibana 等人（2000） 鉴定出 p53 基因中的种系 R248Q 突变。一些家庭成员患有多形性胶质母细胞瘤（参见 137800）。

.0011 LI-Fraumeni 综合征 1
TP53、MET133THR
在患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的大家庭的 9 名成员中，Law 等人（1991） 发现密码子 133 处的种系突变（ATG-to-ACG）导致苏氨酸取代甲硫氨酸（M133T），与癌症综合征完全共分离。先前曾在散发性结肠癌中报道过密码子 133 处的 ATG 至 TTG 突变，导致亮氨酸取代蛋氨酸（Nigro 等人，1989）。

洪等人（1999） 在 2 个看似无关的非洲裔美国大家庭中发现了 TP53 基因中相同的 M133T 突变，这两个家庭都有很高的乳腺癌和其他 Li-Fraumeni 综合征特征性肿瘤的发病率。单倍型分析显示，这两个家族具有相同的单倍型。观察到每个家族肿瘤组织中 TP53 基因座的杂合性丢失；在每种情况下，保留的等位基因都携带共同的单倍型。该单倍型在一般非裔美国人中的频率小于 0.003。这种独特的单倍型与罕见的 TP53 突变相结合，表明这些非裔美国人家庭拥有共同的祖先。Hung等人的第二个先证者（1999） 与 Law 等人来自同一个家庭。

.0012 LI-弗劳美尼综合症 1
TP53，VAL272LEU
Felix 等人（1992） 通过 RNase 保护测定和 SSCP 分析检查了 25 名患有急性淋巴细胞白血病的儿科患者的原代淋巴母细胞中的 p53 基因。25 例中有 4 例发现了 p53 突变。在与 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 一致的 1 个谱系中，发现了密码子 272 处的种系 G 到 T 颠换，将缬氨酸变为亮氨酸（V272L）。先证者于 19 岁时死于 ALL。一位兄弟在 17 岁时死于成骨肉瘤。他们的母亲在 37 岁时死于子宫癌。一位 33 岁的叔叔死于骨癌，40 岁左右的外祖母死于子宫癌。

.0013 肝母细胞
瘤骨肉瘤，包括
TP53、SER241PHE
Toguchida 等人（1992） 在一名 3 个月大时被诊断出肝母细胞瘤（见 114550）的患者中，发现了由于 p53 基因外显子 7 中 TCC 到 TTC 的变化而导致的 ser241 到 phe（S241F） 突变。8岁时，在肝母细胞瘤放射治疗领域内外发现了多个骨肉瘤病灶（259500个）。该家族的 SSCP 分析表明这是一种新的种系突变。Smith-Sorensen 等人在骨肉瘤中发现了相同的突变（1993）。

.0014 LI-FRAUMENI 综合征 1
TP53，1-BP INS，151C
Toguchida 等人（1992） 在一名 19 岁时诊断出骨肉瘤的患者中，发现了涉及 p53 基因外显子 6 的密码子 151 和 152 的 1-bp 插入，导致 180 位处出现终止密码子。他有符合 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的癌症家族史。该插入是跨越密码子 151 至 152 的 5 个胞嘧啶中的一个胞嘧啶。预计这一变化将导致 p53 蛋白截断 212 个氨基酸。他表面上健康的 4 岁女儿和 12 岁侄子也携带突变等位基因。

.0015 LI-FRAUMENI 综合征 1
TP53，2-BP DEL，密码子 209-210
Toguchida 等人（1992） 在一名患有恶性纤维组织细胞瘤的 8 岁女孩中，发现 p53 密码子 209 和 210 处有 2 bp 缺失，导致密码子 214 过早终止。尽管父亲身体健康，但他的兄弟在 31 岁时死于脑肿瘤，妹妹在 17 岁时死于神经纤维肉瘤，父亲则死于胰腺癌。Eeles（1995） 将这个家庭归类为典型的 Li-Fraumeni 综合征（151623）。

.0016 LI-FRAUMENI 样综合征
TP53，1-BP INS，密码子 71-72
Toguchida 等人（1992） 在一名 15 岁时死于骨肉瘤的女孩身上，发现在跨越 p53 基因密码子 71 和 72 的 6 个胞嘧啶中插入了 1 个胞嘧啶。母亲25岁时因脑瘤去世。Eeles（1995） 将这个家族归类为 Li-Fraumeni 样综合征（参见 151623）。

.0017 LI-FRAUMENI 样综合症
TP53，LYS120TER
Toguchida 等人（1992） 鉴定了 p53 基因的密码子 120 的 AAG 到 TAG 的变化，导致赖氨酸转化为终止密码子（K120X）。该患者18岁时患有骨肉瘤和肺腺癌，27岁时患有脑肿瘤。患者的母亲在 25 岁时患上了乳腺癌。Eeles（1995） 将这个家族归类为 Li-Fraumeni 样综合征（参见 151623）。

.0018 LI-FRAUMENI 样综合征
TP53，ARG282TRP
Toguchida 等人（1992） 在 p53 基因的密码子 282 处发现了 CGG 到 TGG 的变化，导致色氨酸取代精氨酸（R282W）。先证者在10岁时患有骨肉瘤，并且有广泛的恶性肿瘤家族史，其中父系胃癌的患病率异常高。该家族中的种系突变不仅由先证者证明，还由受影响的父亲和 2 个表面健康的姐妹（研究时分别为 15 岁和 9 岁）证明。Eeles（1995） 将这个家族归类为 Li-Fraumeni 样综合征（参见 151623）。

伊瓦罗内等人（1992） 鉴定出 R282W 突变。患有多灶性成骨肉瘤的患者。在肿瘤组织中检测到残留野生型等位基因的进一步重排。

Malkin 等人鉴定了种系 R282W 突变（1992） 一名先证者在 7 岁时被诊断出患有脂肪肉瘤，在 12 岁时被诊断出患有骨肉瘤。

Smith-Sorensen 等人在骨肉瘤中发现了 R282W 突变（1993）。

.0019 LI-FRAUMENI 样综合征
TP53，GLY245SER
Toguchida 等人（1992） 在一名 18 岁时诊断出骨肉瘤的患者中，发现了 p53 基因中的 GGC 到 AGC 突变，导致 gly245 到 Ser（G245S） 替换。该病病程迅速，有多个骨肉瘤病灶，且治疗不成功。在他的父亲和弟弟身上也发现了同样的 gly245 到 Ser 的突变。父亲五十多，身体健康，但有许多良性色素痣。弟弟18岁时患上单发骨肉瘤，并被成功治愈；他也有像他父亲一样的皮肤损伤。Eeles（1995） 将这个家族归类为 Li-Fraumeni 样综合征（参见 151623）。

.0020 LI-FRAUMENI 综合征 1
甲状腺癌，未变性，体细胞，包括
TP53、ARG273HIS
Malkin 等人（1992） 在 p53 基因的外显子 8 中发现了种系 CGT-to-CAT 突变，该突变将 arg273 转化为 his（R273H）。先证者是一名男性，22 岁时发现软组织肉瘤，30 岁时发现胃癌（参见 LFS；151623）。

Fagin 等人在 6 例甲状腺未分化癌中的 5 例以及未分化癌甲状腺细胞系 ARO 中（1993） 鉴定出 R273H 突变。p53突变几乎只存在于低分化甲状腺肿瘤和甲状腺癌细胞系中，这表明p53失活可能赋予这些肿瘤侵袭性，并可能进一步丧失分化功能。

.0021 非霍奇金淋巴瘤
结肠癌，包括
TP53、GLY325VAL
Malkin 等人（1992） 在 p53 基因的外显子 9 中发现了种系 GGA-to-GTA 突变，导致 gly325 变为 val（G325V）。先证者在 17 岁时诊断出患有非霍奇金淋巴瘤（605027），在 26 岁时诊断出患有结肠癌（114500）。患者身上有许多牛奶咖啡斑，提示患有神经纤维瘤病。母亲和1个姐妹有相同的突变；两人都没有患癌症，但两人的乳房或卵巢都有囊性变化，姐姐有宫颈发育不良的证据。

.0022 移至 191170.0018

.0023 已从数据库中删除

.0024 鼻咽癌，躯体
TP53，ARG280THR
鼻咽癌（607107）在中国南方和东南亚地区的发病率特别高。有人提出，鼻咽癌的发生需要 Epstein-Barr 病毒的表达，但肿瘤前事件的诱导和肿瘤细胞表型的维持需要关键的细胞基因。孙等人（1992） 在来自中华人民共和国广东省的鼻咽癌细胞系中发现了 TP53 基因第 2 位密码子 280（外显子 8）处的杂合性 G 到 C 转换，预计会将精氨酸变为苏氨酸（R280T）。然而，在中国另一个鼻咽癌高发省份湖南的 12 份鼻咽癌样本中，只有 1 份发现了该突变，而在台湾的 10 份活检中，没有发现该突变。孙等人（1992） 得出结论，TP53 基因的改变在鼻咽癌中并不常见。在 NPC 细胞系和活检中观察到 NPC 细胞中 p53 mRNA 的正常表达，并且没有杂合性丢失或 TP53 基因的总体结构改变。

.0025 乳腺癌，躯体
TP53，PRO151THR
在乳腺癌（114480） 中，Carrere 等人（1993） 在 p53 基因的密码子 151 中发现了 CCC 到 ACC 的颠换，导致脯氨酸被苏氨酸取代（P151T）。

.0026 乳腺癌，躯体
TP53，PRO151SER
在乳腺癌（114480） 中，Chen 等人（1991） 在 p53 基因的密码子 151 中发现了 CCC 到 TCC 的转变，导致脯氨酸被丝氨酸取代（P151S）（在 Chen 等人（1991） 的文章中，密码子被错误地引用为 149（Smith, 1993）。）同一密码子（191170.0025） 中的不同突变也在乳腺癌中被发现。

.0027 胰腺癌、躯体
TP53、LEU35PHE
Casey 等人（1993） 发现 24 例胰腺癌（260350） 中的 8 例 TP53 基因发生突变。一种突变是密码子 35 处的 G 到 T 颠换，导致 TTG（leu） 变为 TTT（phe）（L25F）。凯西等人（1993）在8例慢性胰腺炎中未发现P53突变。

.0028 类似李法美尼综合症
TP53, LEU257GLN
马佐耶等人（1994） 发现 TP53 基因密码子 257 处存在 CTG 至 CAG 颠换的结构性杂合性，导致谷氨酰胺取代亮氨酸（L257G）。先证者在11岁时患上骨肉瘤，在15岁时患上叶状瘤，在22岁时患上软组织肉瘤。已故母亲在 31 岁时罹患乳腺癌，但没有获得任何 DNA。先证者的两兄弟分别在 22 岁和 19 岁时身体健康，具有相同的突变。马佐耶等人（1994） 还在一个不相关的 Li-Fraumeni 综合征家族（151623） 中发现了密码子 257（191170.0029） 的相同核苷酸上的不同突变。Eeles（1995） 将具有 L257G 突变的家族归类为 Li-Fraumeni 样综合征（参见 151623）。

.0029 LI-弗劳美尼综合征 1
TP53、1-BP DEL、CODON 257
Mazoyer 等人（1994） 发现 TP53 基因密码子 257 处有一个碱基缺失（CTG 至 CG）。该缺失预测了开放解读码组的变化，产生了具有野生型蛋白中不存在的 87 个 C 端氨基酸的突变蛋白。先证者在 34 岁时被诊断患有乳腺癌。一位在 31 岁时患上骨肉瘤的兄弟也有同样的突变。第三个兄弟姐妹也有这种突变，但在 41 岁时仍然健康，尽管他的儿子在 4 岁时患上了髓母细胞瘤。该家族具有 Li-Fraumeni 综合征（151623） 的特征。

.0030 李法美尼综合症 1
TP53, ARG175HIS
瓦利等人（1995） 研究了一个患有 Li-Fraumeni 综合征 1 的广泛受影响的 4 代家庭（151623）。该家族的结构足以与 TP53 建立联系。随后的 DNA 序列分析显示，TP53 基因的外显子 5 中存在 CGC 到 CAC 的转变，导致 arg175 到 his（R175H） 的取代，从而改变了限制性内切酶 HhaI 的识别位点。该 LFS 家族因存在 2 例胃癌而不同寻常；不存在子宫内膜癌，恶性肿瘤发病早且特别严重。两人患有儿童肉瘤，四人患有脑肿瘤。据报道，患有骨肉瘤和软骨肉瘤的儿童的母亲患乳腺癌的风险增加，但这一现象在该家庭中尚未得到证实。

通过体外研究，Capponcelli 等人（2005） 发现，与野生型细胞相比，R175H 成纤维细胞对阿霉素治疗的抵抗力增强，p53 蛋白的核定位减少。

.0031 李法美尼综合症 1
TP53, LEU344PRO
瓦利等人（1996） 描述了一个患有经典 Li-Fraumeni 综合征（151623） 的家族，其中在 TP53 基因中发现了 leu344 到 pro（L344P） 突变。密码子 344 是四聚化结构域内的关键残基，该突变对四聚化以及潜在的 DNA 结合具有深远的影响。这是散发性肿瘤或种系中该残基突变的首次报道，也是四聚化结构域内种系突变的首次报道。该家族在肿瘤谱中似乎并不显着，并且先证者的平滑肌肉瘤中野生型等位基因缺失。先证者于 44 岁时就诊，患有腹膜后平滑肌肉瘤。此前，他曾因骨肉瘤接受过腿部截肢手术。一位兄弟因胰腺癌去世，享年49，还有一个弟弟，不到40岁就死于骨肉瘤。父亲27岁时因食道癌去世。许多家庭成员住在印度。

.0032 LI-Fraumeni 综合征 1
TP53，ALA138PRO
在患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的家庭中，Sedlacek 等人（1998） 检测到密码子 138 从 GCC（ala） 变为 CCC（pro）（A138P）。该家族因两例姐妹分别在 1.5 岁和 0.5 岁时患上肾上腺皮质肿瘤而引人注目。姐姐也在2.5岁时患上了横纹肌肉瘤。女孩的祖父在45岁时因肾细胞癌去世，曾祖父母分别在37岁时和45岁时因胃癌和骨肉瘤去世。

.0033 LI-弗劳美尼综合征 1
TP53，1-BP DEL，密码子 178
在一个患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的家庭中，Sedlacek 等人（1998） 发现 TP53 基因的密码子 178（CAC 至 AC）中 C 缺失，导致移码和链过早终止。在该家族和具有 ala138-to-pro 突变（191170.0032） 的家族中检查的 6 个肿瘤中，有 3 个显示出杂合性丧失，并且仅包含突变的 p53 等位基因。其余 3 个肿瘤，2 个肾上腺皮质肿瘤和一个脉络丛肿瘤，保留杂合性。抗p53抗体的免疫组织化学证实p53蛋白在杂合性丧失的肿瘤中积累，而其余肿瘤为p53阴性。这些结果被解释为支持以下观点：野生型p53活性的完全丧失不一定是LFS中所有肿瘤形成的初始事件。1-bp 缺失家族中的先证者在 2 岁时患有脉络丛癌。家族其他成员患有乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤、脂肪肉瘤、白血病、星形细胞瘤、脑膜瘤、胃癌、子宫癌和咽癌。

.0034 李法美尼综合症 1
TP53, LYS292ILE
在一个被诊断为 Li-Fraumeni 综合征（151623） 的土耳其家庭中，Guran 等人（1999） 分析了外周血中 TP53、p57（KIP2）（CDKN1C; 600856）、p15（INK4B）（CDKN2B; 600431） 和 p16（INK4A）（CDKN2A; 600160） 的突变模式，以及 TP53 和 p 的杂合性丢失（同源/半合缺失）模式。 2 个肿瘤组织中的 15（INK-4B）/p16（INK4A）。产妇患有精原细胞瘤，他的女儿患有髓母细胞瘤，他的一个健康表兄弟（6 岁）的外周血细胞中存在 TP53 密码子 292 错义点突变，从 AAA（lys） 变为 ATA（ile）（K292I）。从精原细胞瘤的产前获得的肿瘤组织显示 TP53 基因杂合性丢失。在对产妇及其女儿的肿瘤组织进行分析时，发现 CDKN2A 密码子 94 错义点突变，GCG（ala） 变为 GAG（glu）（600160.0011），观察到遗传性 TP53 突变。这是首次在 Li-Fraumeni 综合征中观察到 CDKN2A 突变。

.0035 肾上腺皮质癌，儿科
TP53，ARG337HIS
巴西南部儿童肾上腺皮质癌（202300）的发病率是全球儿童 ADCC 的 10 至 15 倍。由于儿童 ADCC 与 Li-Fraumeni 综合征（151623） 有关，Ribeiro 等人（2001） 检查了 36 名巴西患者及其家人的癌症病史和 p53 状态。值得注意的是，36 名患者中有 35 名在 p53 基因的外显子 10 中具有相同的种系点突变，即编码 arg337 到 his（R337H）氨基酸取代的核苷酸 1010 处的 G 到 A 转变。基因内多态性标记内的差异表明，至少一些突变等位基因孤立出现，从而消除了创始人效应的可能性。在肿瘤细胞中，野生型等位基因被删除，突变型 p53 蛋白在细胞核内积累。尽管这些特征与李法美尼综合征相关的肾上腺肿瘤一致，但家庭成员中没有癌症发病率增加的历史。因此，这种遗传性 R337H p53 突变代表了一种低外显率的 p53 等位基因，它以组织特异性方式促进儿科 ADCC 的发展。

迪吉亚马里诺等人（2002） 证明，带有 R337H 突变的 p53 突变四聚化结构域采用类似天然的折叠，但不如野生型结构域稳定。此外，带有p53 R337H的四聚体的稳定性对生理范围内的pH高度敏感；这种敏感性与突变的 his337 的质子化状态相关。迪吉亚马里诺等人（2002） 得出的结论是，他们的结果证明了 p53 的 pH 敏感分子缺陷，表明 pH 依赖性 p53 功能障碍是巴西儿童 ADCC 病例的分子基础。

拉托尼科等人（2001） 在 55 名患有良性和恶性散发性肾上腺皮质肿瘤的患者（37 名成人和 18 名儿童）中研究了这种突变。没有患者有符合 Li-Fraumeni 综合征标准的家族癌症史。在19名R337H突变患者中，只有1名男孩和3名成人出现致命性进化或复发转移。在患者的无症状一级亲属中也以杂合状态发现了该突变，表明大多数情况下R337H突变是遗传性的。作者得出的结论是，p53 蛋白的种系 R337H 突变在良性或恶性散发性肾上腺皮质肿瘤儿童中出现频率较高（约 78%），但并不限于儿科群体，因为大约 14% 患有肾上腺皮质肿瘤的成年人也有这种突变。这种突变的存在与大多数成人的不良预后有关，但与患有肾上腺皮质肿瘤的儿童无关。

龙吉等人（2004） 研究了 46 名患有 ADCC 的巴西儿童的抑制素-α（INHA; 147380） 基因，其中 39 名是 R337H 杂合携带者。6 名患者为 3 个 INHA 突变杂合子，Longui 等人（2004） 得出结论，INHA 可能是 R337H TP53 突变儿科患者肾上腺皮质肿瘤形成所需的促成因素之一。

菲格雷多等人（2006） 在巴西南部 40 名患有 ADCC 的儿童中发现了 R337H 突变。在亲本携带系中测试的 34.5% 的亲属中也发现了这种突变。R337H 携带者中 ADCC 的外显率估计为 9.9%。

平托等人（2005） 研究了 29 名巴西患者（15 名儿童和 14 名成人）的 30 例肾上腺皮质肿瘤中 17 号染色体的缺失图谱。16 名患者有种系 R337H 突变。使用 6 个多态性微卫星标记的杂合性丢失（LOH） 分析揭示了 17 名患者的 18 个肿瘤（10 个腺瘤和 8 个癌）中整个 17 号染色体的丢失。其中 13 例中存在 R337H 突变。作者证明了 p53 双等位基因失活的高频率源于两个不同事件的发生，即种系 R337H 突变和整个 17 号染色体的获得性丢失。整个 17 号染色体的孤立丢失与这些肾上腺皮质肿瘤患者的侵袭性肿瘤行为无关。

.0036 脉络丛乳头状骨肉瘤
，包括
TP53、7-BP INS、NT13160
Rutherford 等人对一名患有罕见脉络丛乳头状瘤（260500） 的 29 岁女性进行了研究，她在 22 岁时患有骨肉瘤（259500）（2002） 在 p53 基因的外显子 5 中检测到种系 7-bp 插入。预计这种改变会在突变蛋白中产生从位置 161 处的丙氨酸到甘氨酸的氨基酸替换，以及位置 182 处的终止密码子。两项 p53 功能测定得出了该女性外周血淋巴细胞明显野生型的结果。在植物血凝素刺激的淋巴细胞中，突变等位基因要么以非常低的水平表达，要么根本不表达。此外，该突变蛋白在反式激活一系列p53响应基因、反式抑制靶基因以及抑制转染细胞中集落生长的能力方面完全无功能。然而，

.0037 李法美尼综合症 1
TP53，11-BP DEL/5-BP INS
大多数 p53 突变发生在蛋白质的 DNA 结合域中，这导致 p53 转录功能丧失。伯奇等人。然而，（1994） 报道了一个患有 Li-Fraumeni 综合征 1（151623） 的家族，该家族在 DNA 结合域之外的外显子 4 中存在 p53 突变。该突变涉及 11 bp 的删除和 5 bp 的插入，对应于密码子 108-111 从 gly-phe-arg-leu 到 ile-gln 的变化，但不会导致阅读框的改变。在先证者及其受影响的母亲中也检测到了相同的突变，表明这种突变确实是该家族癌症高发的原因。顾等人（2001） 研究了这种突变如何影响 p53 功能并导致恶性转化。该突变位于 p53 降解所需的蛋白质区域，这是由 MDM2（164785） 介导的。顾等人（2001） 在 p53 表达结构中创建了一个等效的缺失，并对其进行了功能表征。他们证明，该区域的突变不仅与突变体 p53 对 MDM2 介导的降解的抵抗有关，而且还与突变体蛋白对 DNA 损伤的反应受损有关。此外，突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡相关。该家族中负责 LFS 的 p53 突变形式的分子基础似乎是其主要定位于细胞质，这是由错误的核输入机制引起的，该机制至少部分是由于突变体对输入蛋白的亲和力降低所致（602738）（2001） 在 p53 表达结构中创建了一个等效的缺失，并对其进行了功能表征。他们证明，该区域的突变不仅与突变体 p53 对 MDM2 介导的降解的抵抗有关，而且还与突变体蛋白对 DNA 损伤的反应受损有关。此外，突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡相关。该家族中负责 LFS 的 p53 突变形式的分子基础似乎是其主要定位于细胞质，这是由错误的核输入机制引起的，该机制至少部分是由于突变体对输入蛋白的亲和力降低所致（602738）（2001） 在 p53 表达结构中创建了一个等效的缺失，并对其进行了功能表征。他们证明，该区域的突变不仅与突变体 p53 对 MDM2 介导的降解的抵抗有关，而且还与突变体蛋白对 DNA 损伤的反应受损有关。此外，突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡相关。该家族中负责 LFS 的 p53 突变形式的分子基础似乎是其主要定位于细胞质，这是由错误的核输入机制引起的，该机制至少部分是由于突变体对输入蛋白的亲和力降低所致（602738）。他们证明，该区域的突变不仅与突变体 p53 对 MDM2 介导的降解的抵抗有关，而且还与突变体蛋白对 DNA 损伤的反应受损有关。此外，突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡相关。该家族中负责 LFS 的 p53 突变形式的分子基础似乎是其主要定位于细胞质，这是由错误的核输入机制引起的，该机制至少部分是由于突变体对输入蛋白的亲和力降低所致（602738）。他们证明，该区域的突变不仅与突变体 p53 对 MDM2 介导的降解的抵抗有关，而且还与突变体蛋白对 DNA 损伤的反应受损有关。此外，突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡相关。该家族中负责 LFS 的 p53 突变形式的分子基础似乎是其主要定位于细胞质，这是由错误的核输入机制引起的，该机制至少部分是由于突变体对输入蛋白的亲和力降低所致（602738）。该突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡相关。该家族中负责 LFS 的 p53 突变形式的分子基础似乎是其主要定位于细胞质，这是由错误的核输入机制引起的，该机制至少部分是由于突变体对输入蛋白的亲和力降低所致（602738）。该突变蛋白的反式激活功能存在缺陷，这与其无法抑制细胞生长和诱导细胞凋亡相关。该家族中负责 LFS 的 p53 突变形式的分子基础似乎是其主要定位于细胞质，这是由错误的核输入机制引起的，该机制至少部分是由于突变体对输入蛋白的亲和力降低所致（602738）。

.0038 结直肠癌
TP53，ALA189VAL
在寻找同时患有多个原发性结肠肿瘤的患者的致病基因期间（参见 114500），Miyaki 等人（2003） 在一名 73 岁男性中发现了 p53 基因的种系突变，密码子 189（A189V） 处从 GCC（ala） 突变为 GTC（val）。在该患者患有的 6 个原发性结肠肿瘤中，1 个大型晚期癌症除了种系 p53 突变外，还表现出 p53 基因的体细胞突变和 APC 基因（611731） 的体细胞突变。2 例早期癌和 3 例腺瘤有体细胞 APC 突变，但没有体细胞 p53 突变或 p53 等位基因缺失。在晚期癌症和早期癌症中检测到 KRAS2 基因（190070） 突变。研究结果被解释为表明某些类型的种系 p53 突变易于同时发生多发性结肠肿瘤。

.0039 李法美尼综合症 1
TP53, TYR220SER
Capponcelli 等人在一位患有 Li-Fraumeni 综合征的母亲和她的 3 个孩子（151623） 中（2005） 鉴定了 TP53 基因外显子 6 中的杂合种系 659A-C 颠换，导致 tyr220 到 Ser（Y220S） 取代。在所有可用的肿瘤样本中均观察到野生型 p53 杂合性丧失。所有受影响的家庭成员都具有与阿霉素耐药性和癌症早期死亡相关的侵袭性临床表型。与野生型相比，Y220S 成纤维细胞的上清液诱导明胶海绵绒毛尿囊膜上的新血管生成显着增加。在体外，Y220S 成纤维细胞表现出对多柔比星的耐药性增加，核 p53 定位减少，过氧化还蛋白 II（PRDX2; 600538） 和硫氧还蛋白（TXN; 187700） 水平增加，这两种物质都能减少活性氧。

.0040 肾上腺皮质癌、小儿
脉络丛癌，包括
TP53、GLU285VAL
Russell-Swetek 等人在一名 1.5 岁时患上肾上腺皮质癌（202300） 和脉络丛癌（见 260500） 的男婴中（2008） 鉴定了 TP53 基因中的种系杂合从头 A 到 T 颠换，导致 DNA 结合域中的 glu285 到 val（E285V） 取代。免疫组织化学分析显示，两种类型癌细胞的细胞核中 p53 均呈强阳性染色，这与这些表达突变 p53 蛋白的肿瘤一致。E285V 的功能分析揭示了其调节启动子活性、抑制肿瘤细胞生长和触发细胞凋亡的能力存在显着缺陷。该突变蛋白还可以有效地发挥显性失活调节因子的作用，中和野生型 p53 的活性。

.0041 基底细胞癌，易感性，7
TP53，AC，3-PRIME UTR（rs78378222）
在一项全基因组关联研究的发现阶段，Stacey 等人通过对 457 名冰岛人的全基因组测序确定了 1600 万个 SNP（2011） 鉴定了 TP53 基因 rs78378222C 中的单核苷酸多态性（SNP） 与基底细胞癌易感性的关联（BCC7; 614740）。史黛西等人（2011） 随后在非冰岛样本中证实了这种关联（OR = 1.75，p = 0.0060；总体 OR = 2.16，p = 2.2 x 10（-20））。SNP rs78378222 位于 TP53 的 3-prime 非翻译区中，并将 AATAAA 聚腺苷酸化信号更改为 AATACA。对来自 rs78378222A/C 杂合子和 A/A 纯合子的 RNA 的研究表明，rs78378222C 变体损害了 TP53 转录物的正确终止和聚腺苷酸化。

.0042 神经胶质瘤易感性 1
TP53、ARG181LEU
在患有多灶性间变性星形细胞瘤（GLM1；137800） 的患者中，Kyritsis 等人（1994） 在 TP53 基因中发现了种系 G 到 T 的颠换，导致 arg181 到 leu（R181L） 的取代。该患者除了一位患有宫颈癌的姨妈外，没有癌症家族史。

.0043 骨髓衰竭综合征 5
TP53，1-BP DEL，1083G
Toki 等人在一名患有骨髓衰竭综合征 5（BMFS5; 618165） 的 20 岁男性中（2018） 在 TP53 基因的外显子 10 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.1083delG, NM_001126112.2），预计会导致移码和提前终止（Ser362AlafsTer8）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。对患者细胞的分析表明，突变转录本逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并产生了突变蛋白。体外功能表达研究表明，与对照相比，TP53 突变体的转录活性有所增加。表达 CRISPR/Cas9 衍生的 C 端截短的 TP53 的人诱导多能干细胞显示下游 TP53 靶标的表达显着升高，并且红系分化受损。托基等人（2018）假设删除可能会损害负转录调节因子的结合。研究结果表明，p53 功能的增强，而不是功能的丧失，是造成这种表型的原因。一名患有该疾病的无关患者具有不同的突变，导致相同的截短蛋白（参见 191170.0044）。

.0044 骨髓衰竭综合征 5
TP53，1-BP DEL，1077A
在一名患有骨髓衰竭综合征 5（BMFS5；618165） 的 5 岁男孩中，Toki 等人（2018） 在 TP53 基因的外显子 10 中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.1077delA, NM_001126112.2），预计会导致移码和提前终止（Ser362AlafsTer8）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能表达研究表明，与对照相比，TP53 突变体的转录活性有所增加。一名患有该疾病的无关患者具有不同的突变，导致相同的截短蛋白（参见 191170.0043）。