先天性糖基化障碍； CDG1T
- CDG It; CDGIt
- 磷酸葡萄糖变位酶 1 缺乏症
- PGM1 缺乏症
- 糖原储存病 XIV；GSD14
- GSD XIV
▼ 描述
先天性糖基化疾病类型 It（CDG1T） 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是临床表现广泛且严重。最常见的特征包括出生时明显的唇裂和悬雍垂裂，其次是肝病、间歇性低血糖、身材矮小和运动不耐受，通常伴有血清肌酸激酶升高。不太常见的特征包括横纹肌溶解症、扩张型心肌病和低促性腺激素性性腺功能减退症（Tegtmeyer 等人的总结，2014 年）。
有关 CDG 分类的讨论，请参阅 CDG1A（212065）。
▼ 临床特征
斯托伊科维奇等人（2009） 报道了一名 35 岁男性因运动引起的反复肌肉痉挛。他在剧烈运动后出现过两次深棕色尿液，提示横纹肌溶解症。神经系统检查显示骨盆带肌肉轻度无力；剧烈运动后血清肌酸激酶和氨升高。肌肉活检显示肌膜下和肌浆内结构正常的游离糖原异常积聚。无氧糖原分解和糖酵解的体外肌肉研究显示，在 1-磷酸葡萄糖形成之后和 6-磷酸葡萄糖形成之前存在代谢障碍，表明存在磷酸葡萄糖变位酶缺陷。PGM1 活性是对照值的 1%。斯托伊科维奇等人（2009）得出结论，这种疾病是一种罕见的糖酵解疾病，应命名为糖原代谢病，或糖原累积病，XIV 型。在后续报告中，Tegtmeyer 等人（2014）发现 Stojkovic 等人报告的患者（2009） 肝酶异常，转铁蛋白糖基化模式异常，符合先天性糖基化障碍。
蒂马尔等人（2012） 报道了 2 名无关的儿童患有糖基化类型 It 的先天性疾病。一名哥伦比亚裔男孩被收养。他患有脑血栓和扩张型心肌病，8岁时去世。实验室研究显示抗凝血酶 III（SERPINC1；107300）水平较低，肝酶水平升高。另一个孩子是一名 16 岁的白人女孩，患有 Pierre Robin 序列、腭裂、疲劳、呼吸困难、心动过速、扩张型心肌病和慢性肝炎。实验室研究显示血清肌酸激酶和肝酶增加。两名患者的转铁蛋白等电聚焦均显示异常的 N-糖基化。除了完整 N-聚糖的损失外，还存在少量的单唾液酸转铁蛋白和三唾液酸转铁蛋白条带，表明存在不完整的聚糖。因此，
泰格特梅尔等人（2014）报道了来自16个家庭的19名CDG1T患者，其中包括Stojkovic等人报道的3名患者（2009）和蒂马尔等人（2012）。患者表现出广泛的临床特征，但都具有肝酶异常的肝病体征，有时还伴有脂肪变性和纤维化。大多数患者有肌肉症状，包括运动不耐受和肌肉无力；5人有横纹肌溶解病史。血清肌酸激酶常升高，低血糖常见。大多数患者在出生时就患有腭裂和悬雍垂裂，其中许多患者在以后的生活中身材矮小。6 名患者出现扩张型心肌病，其中 3 名患者被列入心脏移植名单。两名患者在全身麻醉后出现恶性高热。两名不相关的女孩患有低促性腺激素性性腺功能减退症并伴有青春期延迟。患者细胞的转铁蛋白糖型谱表现出相当大的变异性，有缺乏一种或两种聚糖的形式，也有截短聚糖的形式，与混合型 I/II 模式一致。与对照组相比，细胞中半乳糖和葡萄糖-1-磷酸的浓度也有所增加。向细胞培养物中添加半乳糖增强了糖基化，但不影响糖原含量。部分接受口服半乳糖治疗的患者显示转铁蛋白糖基化得到改善，两名青春期延迟的女孩在接受半乳糖治疗后显示低促性腺激素性性腺功能减退症得到缓解。缺乏一种或两种聚糖的形式以及具有截短聚糖的形式，与混合型 I/II 模式一致。与对照组相比，细胞中半乳糖和葡萄糖-1-磷酸的浓度也有所增加。向细胞培养物中添加半乳糖增强了糖基化，但不影响糖原含量。部分接受口服半乳糖治疗的患者显示转铁蛋白糖基化得到改善，两名青春期延迟的女孩在接受半乳糖治疗后显示低促性腺激素性性腺功能减退症得到缓解。缺乏一种或两种聚糖的形式以及具有截短聚糖的形式，与混合型 I/II 模式一致。与对照组相比，细胞中半乳糖和葡萄糖-1-磷酸的浓度也有所增加。向细胞培养物中添加半乳糖增强了糖基化，但不影响糖原含量。部分接受口服半乳糖治疗的患者显示转铁蛋白糖基化得到改善，两名青春期延迟的女孩在接受半乳糖治疗后显示低促性腺激素性性腺功能减退症得到缓解。
孔特等人（2020）报告了 54 名患者的临床数据，其中包括 11 名新报告患者和 43 名在文献综述中确定的患者。最常见的临床特征是转氨酶升高（96%）、生长延迟（89%）、低血糖（89%）、腭裂或悬雍垂双裂（87%）。其他常见的临床特征包括 46% 的心功能异常和扩张型心肌病、46% 的肝缺陷以及 57% 的肌病或肌肉症状。43% 的患者出现神经系统症状，包括癫痫、瘫痪、肌张力低下、智力发育受损和精神运动障碍。在比较早期或后期临床表现（一岁之前或之后）的特征时，呼吸道症状和口腔/胃肠道缺陷在年轻组中报告的频率明显更高。
▼ 诊断
Tegtmeyer 等人（2014） 使用葡萄糖-1-磷酸开发了一种改良的 Beutler 测试来筛查 PGM1 缺陷。
孔特等人（2020）表明，改良的 Beutler 试验在 2 名患有 CDG1T 的新生儿和 2 名婴儿的干血斑中出现异常。所有 4 个样品均检测到 PGM 活性不足（低于 20 U/L）。
▼ 遗传
Timal 等报道的患者中 CDG1T 的遗传模式（2012） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 临床管理
黄等人（2017） 使用 D-半乳糖补充剂治疗了 8 名具有 PGM1 纯合或复合杂合突变的 CDG1T 患者，年龄为 19 个月至 21 岁。剂量从0.5g/kg/天增加到1.5g/kg/天（最大剂量50g/天），在18周内分3次增量。所有患者的 ALT、AST 和 aPTT（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、活化部分凝血活酶时间）基线结果均异常，使用 1g/kg/天 D-gal 后所有这些结果均得到改善或正常化。抗凝血酶 III 水平和转铁蛋白糖基化显着改善，半乳糖基化和全聚糖含量增加。治疗前的体外研究显示患者成纤维细胞中存在 N-聚糖低唾液酸化、O-连接聚糖改变、脂质连接寡糖谱异常和核苷酸糖异常。大多数细胞异常在 D-gal 治疗后得到改善或正常化。D-gal 增加了 UDP-Glc 和 UDP-Gal 的水平，并改善了脂质连接的寡糖组分，同时改善了糖基化。没有不良反应的报道。黄等人（2017） 在他们的试点研究中得出结论，口服 D-半乳糖补充剂是一种安全有效的 CDG1T 治疗方法，转铁蛋白糖基化和 ATIII 水平是有用的试验终点。他们指出，更大规模、持续时间更长的研究正在进行中（2017） 在他们的试点研究中得出结论，口服 D-半乳糖补充剂是一种安全有效的 CDG1T 治疗方法，转铁蛋白糖基化和 ATIII 水平是有用的试验终点。他们指出，更大规模、持续时间更长的研究正在进行中（2017） 在他们的试点研究中得出结论，口服 D-半乳糖补充剂是一种安全有效的 CDG1T 治疗方法，转铁蛋白糖基化和 ATIII 水平是有用的试验终点。他们指出，更大规模、持续时间更长的研究正在进行中。
孔特等人（2020） 报告了 11 名 CDG1T 患者在半乳糖治疗前后的临床和实验室特征。在大多数新生儿患者中，补充 D-半乳糖改善了一些最常见的症状，包括低血糖发作、肝脏疾病、内分泌功能障碍和生长迟缓。D-半乳糖治疗后，3 名患者的肌肉症状也得到改善。
▼ 分子遗传学
在一名患有运动不耐受和阵发性横纹肌溶解症的男性中，Stojkovic 等人（2009） 鉴定了 PGM1 基因突变的复合杂合性（171900.0001 和 171900.0002）。每个未受影响的父母均携带其中 1 个突变。
Timal 等人在 2 名无关的 CDG1T 患者中（2012） 在 PGM1 基因中鉴定出 2 个不同的纯合突变（分别为 171900.0003 和 171900.0004）。这些突变通过外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。对患者成纤维细胞的研究表明，残留酶活性为 7% 至 8%。作者指出，PGM1 酶（磷酸葡萄糖变位酶）参与聚糖生物合成所需的核苷酸糖的细胞质生物合成。
Tegtmeyer 等人对来自 16 个 CDG1T 家族的 19 名患者进行了研究（2014）鉴定了PGM1基因中的21种不同的纯合或复合杂合突变（参见例如171900.0005-171900.0009）。Stojkovic 等人之前曾报道过其中三名患者（2009）和蒂马尔等人（2012）。Tegtmeyer 等人发现的第一个家族的突变（2014） 通过纯合性作图和全外显子组测序发现；通过桑格测序发现了其他家族的突变。所有研究的患者细胞 PGM1 酶活性均显着降低（范围为对照的 0.3-12%）。
孔特等人（2020）报告了 54 名 CDG1T 患者的分子数据，其中包括 11 名新报告的患者和 43 名在文献综述中确定的患者。在PGM1基因中鉴定出43个个体突变（参见例如171900.0004、171900.0010-171900.0013）并且没有发现基因型-表型相关性。
