极光激酶 B; AURKB

丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶12；STK12
极光相关激酶 2；ARK2
AURORA/IPL1 样激酶 2；AIK2
AIM1，RAT，同源物； AIM1

HGNC 批准的基因符号：AURKB

细胞遗传学定位：17p13.1 基因组坐标（GRCh38）：17:8,204,730-8,210,766（来自 NCBI）

▼ 描述

有丝分裂和减数分裂过程中的染色体分离受激酶和磷酸酶的调节。极光激酶在染色体运动和分离过程中与微管相关。极光激酶 B 定位于动粒附近的微管，特别是称为 K 纤维的特殊微管，极光激酶 A（603072）定位于中心体（Lampson 等人，2004）。

▼ 克隆和表达

果蝇“aurora”和酿酒酵母 Ipl1 丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（STK）参与有丝分裂事件，例如中心体分离和染色体分离。Shindo 等人使用基于简并引物的 PCR 方法筛选新型 STK（1998）分离出编码 STK12 的小鼠和人类 cDNA，他们将其命名为 ARK2（极光相关激酶 2）。对人类 STK12 的序列分析预测出一种包含 344 个氨基酸的蛋白，其中包含与其他 STK 的催化结构域具有高度同源性的激酶结构域。细胞周期和 Northern blot 分析表明 STK12 在 S 期表达，并在此后持续表达。Western blot 分析表明 STK12 在后期定位于中间体。

Kimura 等人通过搜索序列数据库寻找与 AIK（AURKA; 603072）同源的克隆（1998）获得了编码 STK12 的 cDNA，他们将其命名为 AIK2（aurora/Ip11 样激酶-2）。Northern 印迹分析检测到 1.5 kb STK12 转录物在胸腺中强表达，而在小肠、睾丸、结肠、脾和脑中表达较弱。蛋白质印迹分析证明了 39-kD STK12 蛋白的表达。

Katayama 等人通过使用大鼠 Aim1（aurora 和 Ipl1 样中间体相关蛋白）探针筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（1998）分离出编码STK12的cDNA。激酶阴性 STK12 突变体被证明会在有丝分裂过程中诱导胞质分裂失败。作者发现巨核细胞分化过程中没有胞质分裂，STK12的表达减少。田冢等人（1998）发现 STK12 在转化细胞系中以 1.2-kb 转录物的形式高度表达，但在正常成纤维细胞中则不然。他们还表明 STK12 与多核和多倍体相关。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀来自转染 HEK293 细胞的表位标记蛋白，Kunitoku 等人（2003）证明了 CENPA（117139）和 AURKA 之间的直接相互作用。在体外，AURKA 在 ser7 上磷酸化 CENPA，该残基也被 AURKB 磷酸化。对两种激酶在 CENPA 磷酸化中的作用的检查表明，该反应在早期有丝分裂中由 AURKA 和 AURKB 依次介导。Ser7 上的 CENPA 磷酸化被阻止的有丝分裂细胞表现出很大比例的错位染色体，这是由于着丝粒附着到微管的能力缺陷造成的。

兰普森等人（2004）使用分子马达和极光激酶的小型可逆抑制剂检查了极光激酶在大鼠袋鼠肾细胞有丝分裂过程中的作用。纺锤体双极化后，在极光激酶抑制剂存在下，定向不良的染色体会积累。去除抑制剂以激活激酶并纠正染色体的方向。在校正过程中，方向错误的染色体首先移动到极点，然后移动到相反的极点，导致在中期板处对齐。K 纤维缩短的方式表明动粒仍然附着在微管正端，并且 Aurora B 功能已被抑制剂中断。兰普森等人。

安德鲁斯等人（2004）提供的证据表明，Aurora B 通过磷酸化 MCAK Ser92 来抑制有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白（MCAK；604538）的微管解聚活性。这种磷酸化还调节 MCAK 从着丝粒到着丝粒的易位，Aurora B 功能的破坏阻止了着丝粒 MCAK 的靶向。安德鲁斯等人（2004）得出结论，Aurora B 调节 MCAK 活性和细胞定位。

广田等人（2005）表明，针对与人类自身免疫性疾病相关的有丝分裂染色体抗原的抗体特异性识别通过 lys9 三甲基化和 ser10（H3K9me3S10ph）磷酸化修饰的组蛋白 H3（参见 602810）分子。H3K9me3S10ph 的产生依赖于 Suv39h（参见 300254）和 Aurora B，并在不同真核生物有丝分裂期间发生在中心周异染色质处。大多数异染色质蛋白 1（HP1；604478）通常在有丝分裂过程中与染色体分离，但如果 H3 ser10 的磷酸化受到抑制，HP1 在整个有丝分裂过程中仍与染色体结合。因此，Aurora B 的 H3 磷酸化是“甲基/磷转换”机制的一部分，该机制取代了有丝分裂异染色质中的 HP1 和可能的其他蛋白质。

斋月等人（2007）表明 p97（601023）通过灭活染色质相关激酶 Aurora B 来刺激细胞核重构。在有丝分裂期间，Aurora B 通过阻止染色体解浓缩和核膜形成来抑制细胞核重构。在有丝分裂退出期间，p97 在泛素化后与 Aurora B 结合，并将其从染色质中提取出来。这导致染色质上的 Aurora B 失活，从而允许染色质解凝和核膜形成。斋月等人（2007）得出的结论是，他们的数据揭示了有丝分裂后调节细胞核重组的重要途径，并将泛素依赖性蛋白质提取定义为细胞核形成过程中 Cdc48/p97 活性的常见机制。

罗萨斯科-尼切尔等人（2008）研究了 Aurora B 的激活并描述了 2 种不同的激活机制。首先，Aurora B 体外激活需要 2 个辅助因子、末期盘 60 kD 或 TD60（RCC2；609587）和微管。TD60 对于将染色体过客复合物（CPC）和 haspin（609240）激酶活性定位到着丝粒至关重要，从而在多个水平上调节 Aurora B。其次，Aurora B 底物可以抑制激酶激活，这可以通过着丝粒激酶 Plk1（602098）和 haspin 磷酸化这些底物来缓解。罗萨斯科-尼切尔等人（2008）得出的结论是，这些调控机制提出了 Aurora B 对未对齐染色体和粒细胞附着处的着丝粒底物进行磷酸化的模型。

Sun 等人通过对 HeLa 细胞 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析并使用重组蛋白进行 Pull-down 测定（2008）表明 EB1 的 C 末端尾部（MAPRE1; 603108）与 AURKB 的催化结构域特异性相互作用。这些蛋白质在猿肾细胞的细胞分裂后期和胞质分裂期间共定位在中央纺锤体上，并且内源性 EB1 和 AURKB 从 HeLa 细胞中共免疫沉淀。EB1 过表达增强了 AURKB 激酶活性，而用小干扰 RNA 敲低 EB1 会损害 AURKB 活性。EB1 通过阻断 PP2A 与 AURKB 的结合，保护 AURKB 免受蛋白磷酸酶 2A（PP2A；参见 176915）的去磷酸化/失活。孙等人（2008）得出结论，EB1 通过拮抗 PP2A 的去磷酸化/失活来刺激 AURKB 活性。

Liu 等人使用基于荧光共振能量转移的生物传感器来测量活细胞中的局部磷酸化动态（2009）发现着丝点 Aurora B 底物的磷酸化取决于其与内部着丝粒激酶的距离。此外，将 Aurora B 重新定位到更靠近着丝粒的位置可以防止双向附件的稳定并激活纺锤体检查点。因此，刘等人（2009）得出结论，着丝粒张力可以通过增加 Aurora B 与着丝粒底物的空间分离来感知，从而减少磷酸化并稳定着丝粒微管。

王等人（2010）表明，haspin 对组蛋白 H3 苏氨酸-3（H3T3）的磷酸化对于 CPC 在着丝粒处的积累是必需的，并且 CPC 亚基生存素（603352）直接与磷酸化的 H3T3（H3T3ph）结合。非结合存活蛋白-D70A/D71A 突变体不支持 CPC 复合物浓度，并且 haspin 耗尽和存活蛋白-D70A/D71A 突变都会减弱驱动蛋白 MCAK（604538）的着丝粒定位和对紫杉醇的有丝分裂检查点反应。Survivin-D70A/D71A 突变和 H3T3ph 特异性抗体的显微注射都会损害着丝粒 Aurora B 功能，但不能阻止胞质分裂。因此，王等人（2010）得出结论，haspin 产生的 H3T3ph 将 CPC 定位在着丝粒上，以调节有丝分裂过程中 Aurora B 的选定目标。

凯利等人（2010）证明 H3T3ph 直接被 CPC 亚基生存素 BIR 结构域中进化保守的结合口袋识别。这种结合介导 CPC 向染色体的募集，并由此激活其激酶亚基 Aurora B。一致地，磷酸化 H3T3 的 haspin 激酶活性的调节会导致 Aurora B 依赖性纺锤体组装过程的缺陷和核重整的抑制。凯利等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果确定了有丝分裂 H3T3 磷酸化的直接细胞作用，该磷酸化由 CPC 读取和翻译，以确保准确的细胞分裂。

山岸等人（2010）表明，haspin 介导的 H3T3 磷酸化与 bub1（602452）介导的组蛋白 2A-丝氨酸-121（H2A-S121）磷酸化协同作用，将 CPC 靶向裂殖酵母和人类细胞的内部着丝粒。磷酸化的 H3T3 促进存活蛋白的核小体结合，而磷酸化的 H2A-S121 促进着丝粒 CPC 接头 shugoshin（609168）的结合。Haspin 通过与 Pds5 关联而与粘连蛋白共定位（参见 613200），而 bub1 则定位于动粒。因此，山岸等人（2010）得出结论，内部着丝粒是由 2 个组蛋白激酶的交叉定义的。

Campbell 和 Desai（2013）表明，芽殖酵母 CPC 的 Sli15（INCENP; 604411）亚基的工程截断消除了与内部着丝粒的关联，但在有丝分裂和减数分裂期间支持正确的染色体分离。截短的 Sli15 抑制了内部着丝粒靶向蛋白 Bir1（survivin）、Nbl1（borealin; 609977）、Bub1 和 Sgo1（shugoshin）的缺失表型。与野生型 Sli15 不同，截短的 Sli15 定位于前期纺锤体微管。通过阻止 Cdk1（116940）磷酸化将全长 Sli15 过早靶向微管也抑制了 Bir1 缺失的可行性。Campbell 和 Desai（2013）得出结论，通过在染色质或微管上聚集来激活 Aurora B 激酶足以实现染色体生物定向。

MIS18A（618137）是 MIS18 复合体的一个组成部分，从末期晚期到 G1 早期早期定位于着丝粒，并在 CENPA 沉积中起启动作用。李等人（2017）发现 MIS18A 在 HeLa 细胞有丝分裂过程中被 Aurora B 激酶在 ser36 位点磷酸化。Aurora B 激酶对 MIS18A 的磷酸化对于有丝分裂过程中染色体的忠实分离是必要的，但对于 MIS18A 着丝粒定位或 CENPA 着丝粒加载而言并不重要。HeLa 细胞中的敲低实验表明，MIS18A 是有丝分裂早期将 PLK1 招募到着丝粒所必需的，并且 Aurora B 激酶对 MIS18A 的磷酸化是 PLK1 着丝粒定位所必需的。293T 细胞提取物中的免疫沉淀测定表明 PLK1 通过其 polo box 结构域与磷酸化的 MIS18A 结合，

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通过 FISH 和辐射混合分析进行绘图，Kimura 等人（1998）将 STK12 基因对应到 17p13.1。田冢等人（1998）指出 STK12 基因位于肿瘤中经常缺失的区域，并且包含肿瘤相关基因，例如 p53（191170）、CRK（164762）和 ABR（600365）。使用种间回交作图，Shindo 等人（1998）将小鼠 Stk12 基因定位到 11 号染色体上显示与人类 17p 同线性同源性的区域。