IKAROS 系列锌指 1; IKZF1

锌指蛋白，亚科 1A，成员 1；ZNFN1A1
IKAROS；IK1
LYF1

此条目中代表的其他实体：

包含 IKAROS/BCL6 融合基因

HGNC 批准的基因符号：IKZF1

细胞遗传学定位：7p12.2 基因组坐标（GRCh38）：7:50,303,452-50,405,100（来自 NCBI）

▼ 描述

IKZF1 基因编码造血锌指转录因子家族的成员。它通过染色质重塑参与基因表达（Goldman 等人，2012 年和 Kuehn 等人，2016 年总结）。

▼ 克隆与表达

Ikaros 蛋白是淋巴限制性锌指转录因子，被认为是淋巴细胞分化的主要调节因子。克卢格等人（1998）指出，Ikaros 基因至少有 8 个可变剪接转录本，编码具有共同 N 端和 C 端结构域的亚型。Molnar 等人通过使用小鼠 Ikaros cDNA 筛选 Jurkat T 细胞 cDNA 文库（1996）分离出人类 Ikaros cDNA。推导的人类和小鼠 Ikaros 蛋白有 95% 相同。人胸腺和外周血白细胞 mRNA 的 RT-PCR 检测到 6 个 Ikaros 剪接变体，其表达水平和比例与相应的小鼠白细胞 Ikaros 转录物相似。作者发现 Ikaros 蛋白在人类 T 细胞和小鼠胸腺细胞之间的序列组成和相对表达方面是保守的。

通过使用基于各种锌指蛋白保守核苷酸序列的引物进行 PCR，Nietfeld 和 Meyerhans（1996）克隆了编码 Ikaros 的人骨髓 cDNA，他们将其命名为 IK1。推导的 519 个氨基酸蛋白与小鼠 Ikaros 异构体 1/LyF1 异构体 VI 具有 93% 的同一性，并包含 4 个 N 端和 2 个 C 端锌指结构域。作者通过 Northern 印迹分析检测到 3 种人类 mRNA：4.4 kb 转录物，在外周血白细胞中很突出；6.0-kb 转录本，在脾脏、胸腺、淋巴结和骨髓中强烈表达；和 7.0-kb 的转录本。他们表示，人类和小鼠 Ikaros 基因具有相似的整体转录模式。

第戎等人（2008）指出 Ikaros 蛋白的 N 端 Kruppel 样锌指结构域参与 DNA 结合，而 C 端锌指结构域介导与其他 Ikaros 蛋白的同二聚或异二聚化。外显子 3 至 6 的选择性剪接产生具有 0 至 4 个 N 末端锌指的 Ikaros 同种型，并且具有至少 3 个锌指的 Ikaros 同种型可有效结合 DNA。DNA 结合 Ikaros 同种型包括 IK1、IK2、IK3 和 IKX，IK4 可以结合回文序列上的 DNA。IK5、IK6、IK7 和 IK8 被认为是显性失活同工型，因为它们能够结合其他同工型，并且结合 DNA 效率低下。

▼ 基因结构

Dijon 等人（2008）指出IKZF1基因包含7个翻译的外显子。

▼

使用体细胞杂交 DNA 进行绘图，Molnar 等人（1996）将人类 Ikaros 基因定位到 7p13-p11.1，靠近 EGFR 基因（131550）。他们通过种间回交分析将小鼠 Ikaros 基因定位到 11 号染色体。

▼ 基因功能

哈克等人（2002）表明 Ikaros 可能在 CD4（186940）与 CD8（参见 CD8A; 186910）谱系定型决策中发挥重要作用，通过证明：（1）使用胸腺细胞染色质免疫沉淀，它与体内内源性 CD8A 位点的调节元件结合；（2） Ikaros 抑制由 CD8 调控元件驱动的转基因的位置效应变异；（3） Ikaros 和 Aiolos（IKZF3; 606221）水平降低的小鼠表现出具有不成熟表型的 CD4 群体明显增加，即无法激活 CD8A 基因的细胞。作者提出，Ikaros 家族成员充当 CD8A 基因的激活剂，其相关活性对于胸腺细胞分化和谱系定型过程中适当的染色质重塑转变至关重要。

埃扎特等人（2005）证明 Ikaros 在小鼠产生激素的垂体促皮质黑素细胞中表达，它与阿片黑皮素原启动子结合并调节内源基因表达。Ikaros缺失小鼠的垂体促黑素细胞群收缩、循环促肾上腺皮质激素水平降低以及肾上腺糖皮质激素不足。造血重建未能纠正这种激素缺陷，但体重减轻和生存率降低的表型可以通过全身糖皮质激素激素给药来挽救。埃扎特等人（2005）得出结论，Ikaros 在协调免疫内分泌发育和功能中发挥着作用。

叶等人（2005）在河豚、小鼠和人类 STAT4 的 5 素侧翼区域中鉴定了 Ikaros 结合元件（600558）。反式激活、电泳迁移率变化和 RNA 干扰分析表明，Ikaros 与 STAT4 启动子结合，并参与人类 T 细胞中 STAT4 的调节。

第戎等人（2008）发现在红系条件下培养的纯化 CD34（142230）阳性人脐带血细胞和成人外周血细胞表达 DNA 结合 Ikaros 亚型 IK1 至 IK4，但不表达显性失活亚型 IK6。免疫沉淀分析表明，这些细胞中 IK6 的表达导致 IK6 和 IK1 之间形成复合物，并且 IK6 减少了细胞数量并增加了细胞死亡。IK6 过表达扰乱了红系分化和红系特异性基因的表达，尽管它对 Ikaros 表达没有影响，并且通过促进骨髓特异性基因的表达而有利于骨髓生成。

Kronke 等人使用定量蛋白质组学（2014）发现来那度胺是一种有效治疗多发性骨髓瘤（254500）的药物，可导致 cereblon（CRBN; 609262）-CRL4 泛素连接酶复合物选择性泛素化和降解 2 个淋巴转录因子 IKZF1 和 IKZF3。CRL4 泛素连接酶是一种复合物，还包含 CUL4（参见 603137）和 ROC1（603814）。IKZF1 和 IKZF3 是多发性骨髓瘤中必需的转录因子。IKZF3 的单个氨基酸取代赋予了对来那度胺诱导的降解的抵抗力，并挽救了来那度胺诱导的细胞生长抑制。同样，克朗克等人（2014）发现来那度胺诱导 T 细胞产生 IL2（147680）是由于 IKZF1 和 IKZF3 的耗竭。克朗克等人。

卢等人（2014）孤立表明，来那度胺结合的 CRBN 获得了靶向 B 细胞转录因子 IKZF1 和 IKZF3 进行蛋白酶体降解的能力。对骨髓瘤细胞系的分析表明，IKZF1 和 IKZF3 的缺失对于来那度胺的治疗效果既是必要的也是充分的，这表明沙利度胺类药物的抗肿瘤和致畸活性是可分离的。

通过晶体结构分析和生化筛选，Fischer 等人（2014）的结论是，虽然 CRL4（CRBN）连接酶复合物正在招募 IKZF1 或 IKZF3 进行降解，但免疫调节药物（沙利度胺、来那度胺和泊马度胺）会阻止复合物的内源性底物（例如同源基因转录因子 MEIS2（601740））的结合。这种双重活性意味着小分子可以调节 E3 泛素连接酶。

编码 B 淋巴细胞转录因子的 PAX5（167414）和 IKZF1 基因的病变发生在超过 80% 的前 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL；参见 613065）病例中。Chan 等人将染色质免疫沉淀与测序和 RNA 测序的研究相结合（2017）发现了一种新的 B 淋巴程序，用于转录抑制葡萄糖和能量供应。代谢分析显示，PAX5 和 IKZF1 会强制进入慢性能量剥夺状态，从而导致能量应激传感器 AMPK 的组成性激活（参见 602739）。然而，PAX5 和 IKZF1 的显性失活突变体缓解了这种葡萄糖和能量限制。在转基因 pre-B ALL 小鼠模型中，Pax5 的杂合缺失使葡萄糖摄取和 ATP 水平增加了 25 倍以上。在 B ALL 患者的样本中重建 PAX5 和 IKZF1 可恢复非允许状态并诱导能量危机和细胞死亡。基于 CRISPR/Cas9 的 PAX5 和 IKZF1 转录靶标筛选鉴定出编码糖皮质激素受体的 NR3C1（138040）、编码葡萄糖反馈传感器的 TXNIP（605051）和编码大麻素受体的 CNR2（605051）的产物，作为 B 淋巴限制葡萄糖和能量供应的中枢效应器。值得注意的是，丙酮酸和三羧酸循环代谢物的转移孤立的亲脂性甲基缀合物绕过了 PAX5 和 IKZF1 的看门人功能，很容易实现白血病转化。相反，药理学 TXNIP 和 CNR2 激动剂以及小分子 AMPK 抑制剂与糖皮质激素具有强烈的协同作用，从而识别 TXNIP、CNR2、AMPK 作为潜在的治疗靶点。此外，这些结果为糖皮质激素对 B 淋巴癌有效但对骨髓恶性肿瘤无效的经验发现提供了机制解释。因此，B 淋巴转录因子通过将细胞 ATP 的量限制在不足以进行恶性转化的水平来发挥代谢看门人的作用。

谢尔文等人（2017）在患者来源的 IKZF1 突变 BCR-ABL1 阳性前 B ALL 细胞中建立了诱导型 Ikaros 表达模型，这些细胞天然表达显性失活 IK6 亚型。在这些细胞中 Ikaros 恢复后，作者利用整合的全基因组染色质和表达分析，确定了 Ikaros 调节的靶基因（例如 CTNND1；601045）以及下调祖细胞程序基因的途径。Ikaros 的锌指 4（ZF4）是小鼠祖 B 细胞中 Kit（164920）发育下调所必需的，并且异常的 Kit 表达与 Ikaros ZF4 缺失的小鼠细胞中肿瘤抑制功能的丧失相关。IKAROS 调节人类 pre-B ALL 中 CD34 和 CD43（SPN; 182160）的发育阶段特异性表达。IKZF1 突变型 pre-B ALL 中 CD43 和 CD34 表达失调赋予白血病生长优势。谢尔文等人（2017）得出的结论是，Ikaros 肿瘤抑制功能在 IKZF1 突变的情况下失调，导致白血病发生增加。

▼ 分子遗传学

常见变异型免疫缺陷症 13

Goldman 等人在一名患有严重常见变异型免疫缺陷 13（CVID13; 616873）的婴儿中进行了研究（2012）鉴定了 IKZF1 基因中的从头杂合错义突变（Y210C; 603023.0001）。该突变是通过 IKZF1 基因的靶向测序发现的，因为该患者的表型与 Ikzf1 缺失小鼠的表型相似（参见动物模型）。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白与着丝粒周围异染色质的 DNA 结合亲和力降低，与功能丧失一致（在 Goldman 等人（2012）的文章中，蛋白质变化给出为半胱氨酸的酪氨酸 210 以及酪氨酸的半胱氨酸 210。）

Kuehn 等人在 4 个患有 CVID13 的无关家庭的受影响成员中（2016）在 IKZF1 基因（603023.0002-603023.0005）中发现了 4 个不同的杂合错义突变。患有该疾病的第五个家庭中的受影响个体具有影响 IKZF1 基因（603023.0006）的杂合性基因内缺失，第六个家庭中受影响的个体具有涉及 11 个基因（包括 IKZF1）的 7 号染色体杂合性较大缺失。错义突变的体外功能表达研究表明，所有突变蛋白的突变 IKZF1 在细胞核内都有异常和弥漫性定位，表明它们没有正确定位到着丝粒周围异染色质，表明功能受损。尽管错义突变蛋白能够与野生型蛋白二聚化，

在急性淋巴细胞白血病中的作用

Ikaros 是正常淋巴细胞发育所必需的。仅表达缺乏关键 N 末端锌指的非 DNA 结合显性失活“致白血病”Ikaros 亚型的种系突变小鼠在出生后 3 至 6 个月内会发展为侵袭性淋巴细胞白血病（参见下文“动物模型”）。这些事实促使 Sun 等人（1999）寻找婴儿急性淋巴细胞白血病（ALL2; 613067）中涉及 Ikaros 基因的分子异常。Sun 等人在 12 名 1 岁以下 ALL 婴儿的白血病细胞中进行了研究（1999）发现具有异常亚细胞区室化模式的 Ikaros 显性失活亚型的高水平表达。PCR 克隆和核苷酸测序用于鉴定特定的 Ikaros 异构体并检测这些细胞中的 Ikaros 基因突变。7 名 ALL 婴儿中的 7 名（包括 5 名 MLL-AF4 阳性（159557）婴儿中的 5 名）的白血病细胞表达显性阴性 Ikaros 亚型 IK4、IK7 和 IK8，这些亚型缺乏关键的 N 末端锌指。Sun 等人在 7 名患者中的 6 名中（1999）在 IK2、IK4、IK7 和 IK8 的 C 端锌指附近的转录激活结构域上游检测到 10 个氨基酸的框内缺失（KSSMPQKFLG）。相比之下，在正常婴儿骨髓细胞和婴儿胸腺细胞中仅发现具有正常核定位的野生型 IK1 和 IK2 亚型。这些结果暗示了婴儿 ALL 白血病发生过程中显性失活 Ikaros 亚型的表达以及正常 Ikaros 功能的破坏。和 IK8 缺乏关键的 N 末端锌指。Sun 等人在 7 名患者中的 6 名中（1999）在 IK2、IK4、IK7 和 IK8 的 C 端锌指附近的转录激活结构域上游检测到 10 个氨基酸的框内缺失（KSSMPQKFLG）。相比之下，在正常婴儿骨髓细胞和婴儿胸腺细胞中仅发现具有正常核定位的野生型 IK1 和 IK2 亚型。这些结果暗示了婴儿 ALL 白血病发生过程中显性失活 Ikaros 亚型的表达以及正常 Ikaros 功能的破坏。和 IK8 缺乏关键的 N 末端锌指。Sun 等人在 7 名患者中的 6 名中（1999）在 IK2、IK4、IK7 和 IK8 的 C 端锌指附近的转录激活结构域上游检测到 10 个氨基酸的框内缺失（KSSMPQKFLG）。相比之下，在正常婴儿骨髓细胞和婴儿胸腺细胞中仅发现具有正常核定位的野生型 IK1 和 IK2 亚型。这些结果暗示了婴儿 ALL 白血病发生过程中显性失活 Ikaros 亚型的表达以及正常 Ikaros 功能的破坏。在正常婴儿骨髓细胞和婴儿胸腺细胞中仅发现具有正常核定位的野生型IK1和IK2亚型。这些结果暗示了婴儿 ALL 白血病发生过程中显性失活 Ikaros 亚型的表达以及正常 Ikaros 功能的破坏。在正常婴儿骨髓细胞和婴儿胸腺细胞中仅发现具有正常核定位的野生型IK1和IK2亚型。这些结果暗示了婴儿 ALL 白血病发生过程中显性失活 Ikaros 亚型的表达以及正常 Ikaros 功能的破坏。

中濑等人（2000）在 41 名患有成人 B 细胞 ALL 的 B 细胞患者中，有 14 名发现显性失活 IK6 亚型过度表达。RT-PCR 分析未检测到 Ikaros 基因的其他显性失活亚型。PstI 消化的 Southern 印迹分析显示，那些具有显性失活 IK6 亚型的患者可能在 Ikaros 基因座中存在小突变。结果表明，Ikaros 通过显性失活亚型 IK6 在人类 B 细胞恶性肿瘤中发挥关键作用。

Payne 等人使用 RT-PCR 检测外显子 6 中 30 个碱基缺失的 Ikaros 同工型（2001）表明 IK1 和缺失的 IK1 的转录本存在于正常脐带血和骨髓以及 3 种 ALL 细胞系中。此外，他们还发现了一种同工型 IKX，它与 IK3 相同，只是它包含外显子 6；IKX 是由具有或不具有 30 个碱基缺失的新型外显子组合生成的。佩恩等人（2001）检测到多种 DNA 结合和非结合亚型，其中有 60 个碱基插入，与正常造血细胞中在 RNA 水平表达的白血病相关。免疫印迹分析表明，正常细胞中的主要亚型是 IKX，而白血病细胞中的主要亚型是 IK1。

Mullighan 等人使用高分辨率、单核苷酸多态性（SNP）阵列和基因组 DNA 测序对 242 名儿童 ALL 患者的白血病细胞进行了全基因组分析（2007）在 40% 的 B 祖细胞 ALL 病例中发现了编码 B 淋巴细胞发育和分化主要调节因子的基因突变。在 IKZF1、IKZF3（606221）、TCF3（147141）、EBF1（164343）和 LEF1（153245）中检测到缺失。PAX5（167414）基因是最常见的体细胞突变目标，在 31.7% 的病例中发生改变。

费城染色体是一种编码 BCR-ABL1 的染色体异常（参见 151410、189980），是慢性粒细胞白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病（ALL）的一个亚型的典型病变。为了定义与 BCR-ABL1 协同诱导 ALL 的致癌病变，Mullighan 等人（2008）对 304 名 ALL 患者的诊断性白血病样本进行了全基因组分析，其中包括 43 例 BCR-ABL1 B 祖细胞 ALL 和 23 例 CML 病例。编码转录因子 Ikaros 的 IKZF1 在 83.7% 的 BCR-ABL1 ALL 中被删除，但在慢性期 CML 中则没有。IKZF1 的缺失也被确定为 CML 转化为 ALL（淋巴母细胞危象）时的获得性病变。IKZF1 缺失导致单倍体不足、显性失活 Ikaros 亚型表达或 Ikaros 表达完全丧失。IKZF1 缺失断点的测序表明异常 RAG 介导的重组（参见 179615）是造成缺失的原因。穆里根等人（2008）得出结论，导致 Ikaros 功能丧失的基因损伤是 BCR-ABL1 ALL 发展的重要事件。

穆里根等人（2009）在 221 名 B 细胞急性淋巴细胞白血病儿童中，有 63 名（28.6%）的白血病细胞中发现了涉及 IKZF1 基因的缺失。20 名患者的细胞缺失了编码外显子 3 至 6，导致 IKZF1 显性失活形式的表达。在原始队列和由 258 名患者组成的孤立队列中，IKZF1 缺失与复发和不良反应风险增加相关（p 值范围从小于 0.001 到 0.004）。

▼ 细胞遗传学

从 3q27 相关染色体易位的断点中分离出的 BCL6 基因（109565）与弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBL）有关。细川等人（2000）描述了 2 名 DLBL 患者中新型 t（3;7）（q27;p12）易位的分子特征。对涉及 BCL6 的断点区域的分子遗传学分析揭示了 Ikaros 基因的存在。作为易位的分子结果，BCL6 的 5 引物调控区被 Ikaros 基因的假定 5 引物调控区取代，可能导致 BCL6 基因在整个 B 细胞分化过程中表达失调。对患者样本的 RT-PCR 和 FISH 分析表明，易位导致了 Ikaros 和 BCL6 基因的融合。Ichinohasama 等人报告了 2 例 DLBL 和 t（3;7）（q27;p12）易位患者的临床特征（1998）。

▼ 动物模型

Ikaros DNA 结合域发生种系突变的纯合小鼠不仅缺乏 T 和 B 淋巴细胞以及自然杀伤细胞，而且还缺乏最早确定的祖细胞（Georgopoulos 等，1994）。相比之下，这些突变小鼠的红系和髓系谱系是完整的。克卢格等人（1998）表明小鼠 Ikaros 的 DNA 结合亚型位于最原始的造血干细胞亚群的细胞核中。他们发现 Ikaros 定位于 Abelson 转化的前 B 淋巴细胞中的异染色质。Ikaros RNA 剪接模式的变化发生在淋巴分化的两个阶段。

奥尼尔等人（1999, 2000）描述了仅存在于成人造血细胞中的与 Ikaros 相关的染色质重塑复合物的结构。该复合物与类似 Ikaros 的 DNA 结合位点结合，包括人类 δ 珠蛋白基因（142000）上游的富含多聚嘧啶的长序列，因此被称为 PYR 复合物。转基因小鼠中含有人β基因座的粘粒（携带从人γ-A基因142200到成人β-珠蛋白基因141900的序列）中删除该序列会导致从γ-珠蛋白到β-珠蛋白的延迟转换。洛佩兹等人（2002）表明纯合的 Ikaros-null 小鼠缺乏 PYR 复合物，这表明在 DNA 上形成复合物需要 Ikaros。杂合的 Ikaros 缺失小鼠的 PYR 复合物大约是其一半，表明 Ikaros 和 PYR 复合物的剂量效应。他们还表明，Ikaros 缺失小鼠除了淋巴和干细胞缺陷外，还存在多种造血细胞缺陷，包括贫血和巨核细胞异常。无效小鼠的小鼠胚胎到成年β-珠蛋白转换也有延迟，人类γ-到β转换也有延迟，这与PYR复合物在此过程中的作用一致。最后，cDNA 阵列分析表明，与野生型小鼠相比，Ikaros 缺失小鼠的 14 天胚胎中所有血统中的几个造血细胞特异性基因均上调或下调。这些结果表明，Ikaros 和 PYR 复合物在体内的许多成体造血细胞特异性基因和基因间位点上共同发挥作用，

浆细胞样树突状细胞是一种特殊的树突状细胞，在病毒感染后产生高水平的 I 型干扰素（参见 IFNA1；147660）。奥尔曼等人（2006）表明表达低水平 Ikaros 的小鼠缺乏外周浆细胞样树突状细胞，但不缺乏其他树突状细胞亚群。浆细胞样树突状细胞的损失与 Tlr7（300365）或 Tlr9（605474）配体或鼠巨细胞病毒攻击后无法产生 I 型干扰素有关。常规树突状细胞以正常数量存在，并对鼠巨细胞病毒或灭活弓形虫抗原的体内攻击表现出正常反应。

谢尔文等人（2017）观察到，与来自野生型小鼠或 ZF1 -/- 小鼠的前 B 细胞相比，在 BCR-ABL1 模型中使用来自 Ikzf1 突变小鼠品系的前 B 细胞（定向删除 ZF4（ZF4 -/-））观察到生长增加。ZF4 -/- BCR-Abl1 细胞在移植到免疫功能正常的宿主中时引发侵袭性白血病。Ikaros 肿瘤抑制功能的丧失对应于不太成熟的细胞表面表型，但不会阻止成功的 IgH V（D）J 重组。表达谱揭示了 ZF4 -/- 白血病细胞中的 Ikaros 靶基因和失调的信号通路，包括 Wnt/Ctnnb（参见 116806）。谢尔文等人（2017）得出的结论是，Ikaros 通过在其靶基因处染色质压缩，强制多个基因在发育阶段特异性表达，从而介导肿瘤抑制功能。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 免疫缺陷、普通变量、13
IKZF1、TYR210CYS
Goldman 等人在患有常见变异型免疫缺陷 13（CVID13; 616873）的婴儿中（2012）鉴定了 IKZF1 基因外显子 5 中的从头杂合 c.629A-G 转换，导致第四个 DNA 结合锌指的 β 转角发生 tyr210 到 cys（Y210C）取代。该突变是通过 IKZF1 基因的靶向测序发现的，因为该患者的表型与 Ikzf1 缺失小鼠的表型相似；在 12 名对照个体中未发现该基因。体外功能表达研究表明，与野生型相比，突变蛋白与着丝粒周围异染色质的 DNA 结合亲和力降低，与功能丧失一致。患者细胞显示突变型 IKZF1 在细胞核内异常且弥漫性定位，表明它没有正确定位到着丝粒周围异染色质，

相比之下，Kuehn 等人（2016）观察到转染细胞中 Y210C 蛋白的正常着丝粒周围定位。这些作者还发现 Y210C 突变导致 DNA 结合减少，但并非不存在。

.0002 免疫缺陷，常见变量，13
IKZF1，ARG162LEU
在患有常见变量免疫缺陷 13（CVID13；616873）的母子中，Kuehn 等人（2016）鉴定了 IKZF1 基因中的杂合 c.485G-T 颠换（c.485G-T，NM_006060），导致在 DNA 接触位点的锌指 2 中高度保守的残基处 arg162-to-leu（R162L）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现。在患有相同疾病的另一个家族中发现了同一密码子的不同突变（R162Q；603023.0003）。

.0003 免疫缺陷，常见变量，13
IKZF1，ARG162GLN
在患有常见变量免疫缺陷 13（CVID13；616873）的 7 名受影响家庭成员中，Kuehn 等人（2016）在 IKZF1 基因中鉴定出一个杂合的 c.485G-A 转换（c.485G-A，NM_006060），导致在 DNA 接触位点的锌指 2 中高度保守的残基处发生 arg162 到 gln（R162Q）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现。在患有相同疾病的另一个家族中发现了同一密码子的不同突变（R162L；603023.0002）。

.0004 免疫缺陷，常见变量，13
IKZF1，HIS167ARG
患有常见变量免疫缺陷-13（CVID13；616873）的母亲和她的 2 个女儿，Kuehn 等人（2016）在 IKZF1 基因中发现了一个杂合的 c.500A-G 转换（c.500A-G，NM_006060），导致锌指 2 中高度保守的残基发生 his167-arg（H167R）取代。该突变通过全外显子组测序发现并经 Sanger 测序证实，与该家族中的疾病分离，并且在 1000 Gen 中未发现omes Project 或 ExAC 数据库。

.0005 免疫缺陷，常见变量，13
IKZF1，ARG184GLN
在患有常见变量免疫缺陷 13（CVID13；616873）的母亲和女儿中，Kuehn 等人（2016）在 IKZF1 基因中发现了一个杂合的 c.551G-A 转换（c.551G-A，NM_006060），导致在 DNA 接触位点的锌指 3 中高度保守的残基处发生 arg184 到 gln（R184Q）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与家族中的疾病分离，并且在千人基因组计划或 ExAC 数据库中没有发现。

.0006 免疫缺陷，常见变量，13
IKZF1，16.8-KB DEL
在患有常见变量免疫缺陷 13（CVID13；616873）的父子中，Kuehn 等人（2016）在 IKZF1 基因中鉴定出一个杂合的 16.8-kb 基因内缺失（chr7.50,435,843_50,452,713del, NM_006060），导致外显子 4 和 5 的框内缺失。该缺失预计会导致锌指 1、2 和 3 的丢失。该缺失是通过全外显子组测序和阵列发现的-基于GCH，经桑格测序证实并与家族中的疾病分离。