钾通道，电压门控，振荡蛋白相关亚族，成员 5; KCNA5

钾通道 1；PCN1
钾通道、胰岛素瘤和胰岛细胞
HCK1
HK2

HGNC 批准的基因符号：KCNA5

细胞遗传学位置：12p13.32 基因组坐标（GRCh38）：12:5,043,878-5,046,787（来自 NCBI）

▼ 描述

从功能和结构的角度来看，钾通道代表了最复杂的一类电压门控离子通道。它们存在于所有真核细胞中，具有多种功能，包括维持膜电位、调节细胞体积和调节神经元的电兴奋性。钾通道的延迟整流功能允许神经细胞在动作电位后有效地复极化。在果蝇中，已鉴定出 4 个序列相关的 K+ 通道基因——Shaker、Shaw、Shab 和 Shal。每一个都已被证明具有人类同源物（Chandy 等人，1990；McPherson 等人，1991）。

▼ 克隆和表达

钾通道在调节胰腺β细胞对葡萄糖和磺酰脲类口服降糖药的反应中发挥着重要作用。菲利普森等人（1991）使用大鼠脑钾通道探针筛选人胰岛素瘤 cDNA 文库中编码电压门控钾通道的克隆。他们分离了一系列 cDNA 克隆，然后用于分离钾通道基因并对其进行测序，命名为 PCN1。

塔姆昆等人（1991）分离出编码 PCN1 的人类心脏 cDNA，他们将其称为 HK2 和 HK1（KCNA4; 176266）。他们报告说，预测的 605 个氨基酸的 HK2 蛋白具有电压门控钾通道的特征，具有 6 个潜在的跨膜结构域和第四个跨膜结构域中的带正电区域。Northern 印迹分析显示，HK2 在人心房和心室中以主要 2.5 kb 和次要 1.5 kb mRNA 的形式表达。

▼ 测绘

通过对体细胞杂交的研究，麦克弗森等人（1991）将 Shaker 相关钾电压门控通道基因对应到 12 号染色体。该基因在此指定为 KCNA5，用来自大鼠的探针 Kv1 进行了鉴定。Phromchotikul 等人通过对 8 个 CEPH 家族进行多点连锁分析（1993）将 KCNA5 基因定位到染色体 12p，并确定其相对于 4 个 DNA 标记的位置。Klocke 等人利用小家鼠（Mus musculus）和小家鼠（Mus spretus）之间的种间回交（1993）将 Kcna5 基因与 Kcna1 和 Kcna6（176257）基因以及 TPI1（190450）的小鼠同源物对应到一个簇。由于 TPI1 位于人类的 12p13 条带上，因此预测 3 K（+）通道基因也位于同一条带中。柯兰等人（1992）绘制了 KCNA5 基因图谱，他们错误地将其称为 KCNA1 基因，通过使用人类-啮齿动物体细胞组将其定位到 12 号染色体，并通过原位杂交将定位范围缩小到远端短臂。连锁研究显示，KCNA5 和 von Willebrand 基因座（VWF; 613160）之间重组分数为 0.05 时，最大 lod 得分为 2.72。阿尔布雷希特等人（1995）确定染色体 12p13 上的 300 kb 簇包含串联排列的人类 KCNA6、KCNA1 和 KCNA5 基因。

▼ 基因功能

Philipson 等人（1991）显微注射编码 PCN1 的合成 RNA 以确定该蛋白质的电生理特征。这些实验证明PCN1钾通道具有延迟整流型通道的电生理特征。

▼ 分子遗传学

Simard 等人（2005）筛选了 180 名个体的 KCNA5 基因多态性，并鉴定了 C 末端的 2 个非同义变异，即 pro532 变为 leu（P532L）和 arg578 变为 lys（R578K）。尽管这些变体产生的电流与野生型通道产生的电流几乎相同，但替换导致通道对抗心律失常药物奎尼丁的阻断不太敏感。

德罗莱特等人（2005）确定P532L变体改变了通道的二级结构，在KCNA5的C末端引入了野生型通道中不存在的α螺旋。他们证实含有额外α螺旋的通道具有耐药性。

Olson 等人使用候选基因方法（2006）对 154 名患有孤立性房颤的无关个体进行了 KCNA5 基因突变筛查，并鉴定了 1 名个体中 E375X 突变（176267.0001）的杂合性（参见 ATFB7, 612240）。该突变在 2 名同胞中与心房颤动共分离，但在 540 个对照样本中未发现。

杨等人（2009）分析了 120 个无血缘关系的中国房颤家庭的 12 个已知房颤易感基因，并在 4 个先证者（176267.0002-176267.0004）中发现了 3 个 KCNA5 突变，总人口患病率约为 3.3%。随后，在 256 名不相关的散发性房颤患者中的 3 名患者中也发现了其中两种突变。

Christophersen 等人在 307 名患有早发性房颤的斯堪的纳维亚患者中进行了研究（2013）在 7 名患者中鉴定出 6 个新的杂合错义突变（参见，例如 176267.0005 和 176267.0006），以及 12 名患者中先前报道的几种错义变异。在 216 个对照中未发现任何新突变。功能分析表明，其中 3 个新突变是功能获得性变化，而另外 3 个则导致功能丧失。克里斯托弗森等人（2013）指出，没有其他基因被报道具有如此高频率的与心房颤动相关的罕见变异，这表明 KCNA5 是参与早发心房颤动的最重要基因之一。

▼ 等位基因变异（6 个选定示例）：.

0001 心房颤动，家族性，7
KCNA5，GLU375TER
Olson 等人在一名先证者和 2 名患有孤立性心房颤动（ATFB7; 612240）的同胞中（2006）鉴定了 KCNA5 基因外显子 4 中 1123G-T 颠换的杂合性，导致 glu375-to-ter（E375X）取代。女性先证者确诊年龄为 35 ，药物治疗和射频消融对她的日常发作无效。其他七名家庭成员显然受到影响，但未进行基因分型。在 540 个对照样本中未发现该突变。截短消除了 S4-S6 电压传感器、孔区域和 C 末端，保留了确保四聚体亚基组装的 N 末端和 S1-S3 跨膜结构域。Kv1.5 功能受损与心房颤动易感性之间的致病联系在小鼠模型中得到了验证。

.0002 心房颤动，家族性，7
KCNA5，THR527MET
在来自 2 个不相关的中国房颤家庭的受影响成员（ATFB7；612240）和 2 名不相关的散发性房颤患者中，Yang 等人（2009）鉴定了 KCNA5 基因中 1580C-T 转变的杂合性，导致保守残基处发生 thr527-to-met（T527M）取代。在其中 1 个家庭先证者尚未受影响的儿子中也发现了这种突变，但在两个家庭的其他未受影响的家庭成员、200 名因结构性心脏病或全身性疾病而患有房颤的患者或 500 名种族匹配的对照中均未发现该突变。

.0003 心房颤动，家族性，7
KCNA5，ALA576VAL
在一个 4 代中国房颤家庭的 3 名受影响成员中（ATFB7；612240）和 1 名散发性房颤患者，Yang 等人（2009）鉴定了 KCNA5 基因中 1727C-T 转变的杂合性，导致保守残基处由 ala576 替换为 val（A576V）。该突变还在 2 个具有“未确定”表型的第四代个体中发现，但在未受影响的家庭成员、200 名因结构性心脏病或全身性疾病而患有房颤的患者或 500 名种族匹配的对照者中未发现。

.0004 心房颤动，家族性，7
KCNA5，GLU610LYS
在一个患有房颤的中国家庭的先证者中（ATFB7；612240），Yang 等人（2009）鉴定了 KCNA5 基因中 1828G-A 转变的杂合性，导致保守残基处的 glu610 到 lys（E610K）取代。在先证者尚未受影响的儿子中也发现了这种突变，但在 200 名因结构性心脏病或全身性疾病而患有房颤的患者或 500 名种族匹配的对照中未发现这种突变。

.0005 心房颤动，家族性，7
KCNA5，ALA305THR
Christophersen 等人在 2 名 50 岁之前出现房颤（ATFB7; 612240）的斯堪的纳维亚患者中（2013）鉴定了 KCNA5 基因中 c.913G-A 转变的杂合性，导致细胞外 S1-S2 环中高度保守的残基处由 ala305 替换为 thr（A305T）。在 216 个对照或外显子组变异服务器数据库的 6,503 个外显子组中未发现该突变。在全细胞膜片钳实验中，A305T 突变通道表现出功能获得特性，与野生型相比，总电流显着增加，失活曲线中电压显着正向偏移。其中一名患者在 44 岁时出现阵发性心房颤动。另一名患者是一名女性，16 岁时出现心悸，18 岁时出现持续性心房颤动；她的儿子也存在 A305T 突变，儿子有间歇性室上性期前收缩和窦性心动过速，但没有记录到心房颤动。

.0006 心房颤动，家族性，7
KCNA5，GLU48GLY
Christophersen 等人在一名 34 岁时出现阵发性心房颤动（ATFB7；612240）的斯堪的纳维亚患者中（2013）鉴定了 KCNA5 基因中 c.143A-G 转变的杂合性，导致 N 末端高度保守的残基发生 glu48 到甘氨酸（E48G）取代。在 216 个对照或外显子组变异服务器数据库的 6,503 个外显子组中未发现该突变。在全细胞膜片钳实验中，E48G 突变通道表现出功能获得特性，与野生型相比，总电流显着增加，并且失活曲线中出现显着的正电压偏移。