角膜营养不良，后无定形； PACD

染色体 12q21.33 缺失综合征
后非晶性角膜营养不良

细胞遗传学位置：12q21.33 基因组坐标（GRCh38）：12:88,600,000-92,200,000

▼ 临床特征

Carpel 等人（1977）观察到后角膜营养不良，其特征是不规则片状混浊区域，累及后弹力层，在某些情况下，正常内皮镶嵌体发生改变。没有基质水肿的证据，但存在均匀变薄。这种疾病在人中存在了 3 代，并在男性之间遗传。

邓恩等人（1984）报道了一个跨越 5 代的家庭中有 8 名成员患有后部无定型角膜营养不良。家庭成员在中枢外周和外周形式上都表现出这种罕见的异常。在这些患者中发现的其他特征包括远视、角膜地形变平、前虹膜表面和基质异常、细虹膜突延伸至 Schwalbe 线 350 度，以及混浊延伸至角膜缘。一名 6 个月大的家庭成员出现这种营养不良，进一步表明这是一种先天性异常的可能性。

韦斯等人（2008）指出，可能在出生时发病、缺乏进展以及与虹膜异常的相关性提出了这样的问题：这实际上是否可能是中胚层发育不良而不是角膜营养不良。

约翰逊等人（1990）检查了一名 5 岁男孩，该男孩来自一个 5 代家庭，患有常染色体显性后无定型角膜营养不良。他在 4 岁时首次出现，当时他的裸眼视力可以数右手手指，左手数手指为 20/400。他有明显的远视散光、右侧内斜视以及两个角膜的弥漫性深层基质和内皮混浊。次年复查显示右眼视力为20/160，左眼视力为20/50。裂隙灯检查显示双侧角膜弥漫性深部基质混浊，均薄。对右眼进行穿透性角膜移植术，角膜纽扣光学显微镜显示没有水肿、炎症或血管形成的证据，后弹力层看起来正常，但有几个区域相邻的基质板层发生断裂和破坏。电子显微镜显示后弹力层前的基质片层存在不同程度的混乱，从垂直于给定片层内纤维取向主轴的单个胶原纤维，到胶原纤维呈现漩涡外观的基质图案的完全混乱。作者表示，尚不清楚为什么该患者的视力如此差。使基质图案完全瓦解，胶原纤维呈现漩涡状外观。作者表示，尚不清楚为什么该患者的视力如此差。使基质图案完全瓦解，胶原纤维呈现漩涡状外观。作者表示，尚不清楚为什么该患者的视力如此差。

阿尔达夫等人（2010）描述了一个患有 PACD 的 6 代大家族，其中 20 名个体表现出后角膜基质板层混浊，出现在后弹力层处或紧邻前弹力层。角膜混浊是双侧的、对称的、非进行性的；在所有受影响的个体中，它都是不完整的，角膜透明区域散布在旋转的后板层角膜混浊区域之间。受影响的个体还表现出弥漫性角膜变薄和明显的角膜变平，并且大多数表现出双侧上角膜硬化。在一些患者中观察到虹膜异常，包括虹膜异位和虹膜缺损。一名 60 岁患者的角膜标本的光学显微镜检查显示后基质层不规则；电子显微镜显示前角膜基质层之间存在无定形细胞外物质，以及角膜内皮细胞中的囊状膜结合结构，这表明线粒体扩张。

金等人（2014）报道了一个大家庭（家庭 2），其中 2 代有 7 人患有 PACD。其中 4 名受影响者出现累及中央和周边角膜的后板层混浊，3 名仅周边受累。在所测量的6名患者中，有中央角膜变薄的情况，并且所有6名患者还表现出明显的角膜扁平化。

奥登特等人（2017）描述了一名 1 岁的非洲裔男孩，他在 4 周大时就被发现有小眼睛、微角膜、双侧角膜平坦且模糊、角膜和巩膜之间的边界不清晰、前房浅。晶状体清晰，眼压正常，眼底检查未见异常。7 个月时的生物显微镜检查显示角膜平坦，基质混浊，直径为 9 毫米。前房非常浅，角膜缘轮廓不清，并且他是远视（+4.5D）。1岁时复查显示间质混浊减少，后片状混浊轮廓更清晰，双侧远视增加至+7.5D。

▼ 遗传

Carpel 等人报告的家庭中男性对男性的遗传（1977）表示常染色体显性遗传。

▼ 测绘

在一个患有 PACD 的 6 代大家庭中，Aldave 等人（2010）进行了基于微卫星的全基因组连锁分析，获得了染色体12q21.33上标记D12S351的单点lod评分为3.42（theta = 0）；D12S351 的最大多点 lod 得分为 3.82。该区域的多点得分确定了 D12S1708 和 D12S346 之间的 11 cM 支持区间。精细作图在 D12S1716 处生成的最大单点 Lod 得分为 3.53（theta = 0），在 D12S322 处生成的最大多点 Lod 得分为 5.62，D12S1812 和 D12S95 之间的连锁支持间隔为 3.5-Mb（3.5-cM），大致涵盖整个染色体带 12q21.33。单倍型分析显示，几乎所有受影响个体的谱系中都存在保守单倍型的杂合性；然而，

▼ 细胞遗传学

Aldave 等人之前研究过患有 PACD 的 6 代大家族（家族 1）的受影响成员。Kim 等人（2010），全外显子组测序没有揭示任何与疾病分离的变异（2014）进行了拷贝数分析，发现染色体 12q21.33 处存在杂合 701-kb 缺失，涉及 4 个小富含亮氨酸蛋白聚糖（SLRP）基因 EPYC（601657）、KERA（603288）、LUM（600616）和 DCN（125255），以及 CCER1 基因和非蛋白质编码基因 LINC 00615。在患有 PACD 的第二个家庭（家庭 2）的受影响成员中，Kim 等人（2014）鉴定了与疾病分离的 12q21.33 区域中 1.318-Mb 缺失的杂合性；尽管缺失的数量几乎是家族 1 中发现的两倍，但只涉及相同的 6 个基因。在患有 PACD 的第三个家庭（家庭 3）中，约翰逊等人之前报道过（1990），金等人（2014）鉴定出在家族 1 中检测到的相同 701-kb 缺失。通过 qPCR 在所有 3 个家族中证实了分离，亲缘关系分析显示任何家族之间都没有相关性。对6个缺失基因的角膜表达分析显示，LUM和KERA的表达量显着高于DCN，而EPYC和CCER1在角膜中未检测到。此外，Kim 等人（2014）指出，涉及 Lum 和 Kera 基因的功能丧失小鼠模型显示出与 PACD 家族中观察到的表型特征一致的表型特征。亲属关系分析显示，这些家庭之间没有任何血缘关系。对6个缺失基因的角膜表达分析显示，LUM和KERA的表达量显着高于DCN，而EPYC和CCER1在角膜中未检测到。此外，Kim 等人（2014）指出，涉及 Lum 和 Kera 基因的功能丧失小鼠模型显示出与 PACD 家族中观察到的表型特征一致的表型特征。亲属关系分析显示，这些家庭之间没有任何血缘关系。对6个缺失基因的角膜表达分析显示，LUM和KERA的表达量显着高于DCN，而EPYC和CCER1在角膜中未检测到。此外，Kim 等人（2014）指出，涉及 Lum 和 Kera 基因的功能丧失小鼠模型显示出与 PACD 家族中观察到的表型特征一致的表型特征。

Odent 等人在一名患有 PACD 的 1 岁非洲裔男孩中进行了研究（2017）进行了微阵列 CGH，并鉴定了 12q21.33 处 1,671-kb 从头缺失的杂合性，该缺失包含 11 个基因，包括 DCN、KERA、LUM、EPYC、CCER1、LINC00615、C12ORF79、BTG1（109580）、RPL21P106、CLLU1OS（616989）和 CLLU1（616988）。作者指出，他们不能排除该缺失与该患者出生后第 5 天发生的脑室内出血之间的关联。

▼ 分子遗传学

排除研究

在一个大型 6 代家族中，PACD 对应到染色体 12q21.33，Aldave 等人（2010）筛选了4个功能候选基因KERA、LUM、DCN和EPYC，但没有发现任何与疾病分离的变异。