RAS 相关蛋白 RAB23； RAB23

HGNC 批准的基因符号：RAB23

细胞遗传学位置：6p12.1-p11.2 基因组坐标（GRCh38）：6:57,186,991-57,222,306（来自 NCBI）

▼ 描述

Rab 蛋白是 Ras 超家族的小型 GTP 酶，参与细胞内膜转移的调节。RAB23 基因编码 Sonic Hedgehog（SHH; 600725）信号通路的重要负调节因子。有关 Rab 蛋白的更多背景信息，请参阅 179508。

▼ 克隆与表达

Eggenschwiler 等人通过基于地图的方法（2001）在小鼠“开放脑”表型中克隆了基因突变体（opb；见下文），并发现它编码 Rab23，Rab23 是囊泡转运蛋白 Rab 家族的成员。人类 RAB23 基因编码 237 个氨基酸的蛋白质。RAB23 与其他哺乳动物 Rab 蛋白有 30% 至 35% 的同一性，并且包含鸟嘌呤核苷酸结合、GTP 水解、膜缔合以及 GTP 和 GDP 结合状态之间的构象转换所需的所有规范基序。Rab23 是一种相对不同的 Rab 蛋白，具有异常长的羧基末端尾部。在胚胎第 10.5 天的小鼠中，Rab23 RNA 在大多数组织中以低水平存在，而在脊髓、体节、肢芽和颅间充质中以高水平存在。在脊髓中，Rab23 在神经管的背半部表达水平最高，尽管它被排除在顶板之外。在肢芽中，它在能够响应 Shh 信号传导的新月形间充质细胞中表达。Rab23 RNA 的表达模式与 Shh 信号通路的另一个负调节因子 Gli3（165240）相似。

▼ 基因结构

RAB23基因包含8个外显子，前2个外显子是非编码的（Alessandri et al., 2010）。

▼ 测绘

通过数据库检索，Zhang 等人（2000）基于 RAB23 序列（GenBank AF161486）与先前映射的序列之间的相似性，将 RAB23 基因对应到染色体 6p11。

▼ Shh和opb的基因功能

突变导致神经细胞命运发生相反的转变：Shh突变胚胎缺乏整个脊髓的腹侧细胞类型，而opb突变胚胎特别是在尾部脊髓缺乏背侧细胞类型。埃根施维勒等人（2001）证明opb在Shh下游发挥作用。Shh 突变体中不存在的腹细胞类型（包括底板）在 Shh-opb 双突变体中存在。Shh-opb 双突变体中腹侧细胞类型的组织表明，Shh 孤立机制可以沿着其背腹轴形成神经管模式。埃根施维勒等人（2001）得出结论，背侧化信号激活 Rab23 的转录，从而沉默背侧神经细胞中的 Shh 通路。

▼ 分子遗传学

卡彭特综合征（CRPT1；201000）是一种常染色体隐性遗传的多效性疾病，其主要特征包括颅缝早闭、多指畸形、肥胖和心脏缺陷。Jenkins 等人在 15 个患有卡彭特综合症的孤立家庭中（2007）在RAB23基因中鉴定出5个不同的突变，包括4个截短（参见例如L145X，606144.0001；606144.0002）和1个错义。在 10 名患者中，该疾病是由常见单倍型上相同的 L145X 突变的纯合性引起的，表明北欧血统患者中存在创始人效应。研究发现“开脑”小鼠中 Rab23 的无义突变会导致隐性胚胎致死并伴有神经管缺陷，这表明早期发育过程中对 RAB23 的需求存在物种差异。Carpenter 综合征患者 RAB23 突变的发现表明 HH 信号传导参与颅缝生物发生；这是一个意外的发现，因为颅缝早闭通常与其他 HH 通路成分的突变无关。这一发现还为肥胖研究提供了新的分子靶点，肥胖是卡彭特综合征的一贯特征。

在患有卡彭特综合症的科摩罗群岛近亲血统中，Alessandri 等人（2010）鉴定出 RAB23 基因（606144.0003）中 1 bp 重复的纯合性。

Haye 等人在一名土耳其近亲父母所生的患有卡彭特综合征的女婴中（2014）鉴定了 RAB23 基因中错义突变（V161L; 606144.0004）的纯合性。

▼ 动物模型

纯合“开脑”（opb）小鼠在妊娠后半期死亡，其头部和脊髓神经管开放，体节异常，多指，眼睛发育不良（Gunther et al., 1994）。埃根施维勒等人（2001）发现 opb 突变源自 Rab23 基因。opb1 等位基因编码密码子 39 处的 lys-to-ter 突变；opb2 等位基因编码密码子 80 处的 arg-to-ter 突变。这些等位基因缺乏鸟嘌呤核苷酸和 Rab 效应子结合所需的结构域，因此是无效等位基因。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 卡彭特综合征
RAB23、LEU145TER Jenkins 等
人在 10 名卡彭特综合征先证者（CRPT1; 201000）中，其中荷兰和英国各 3 名，巴西 2 名，美国和丹麦各 1 名（2007）发现 RAB23 基因中 434T-A 颠换存在明显的纯合性，导致 leu145 至 ter（L145X）取代。发现了所有这些病例共有的单倍型，并且显示除了 RAB23 之外仅包含 8 个基因。

.0002 卡彭特综合症
RAB23，1-BP INS，408T
在 2 个患有卡彭特综合症的巴西家庭中（CRPT1；201000），其中 1 个是非洲人/白人，另一个是白人，Jenkins 等人（2007）发现 RAB23 基因中 1 bp 插入（408_409insT）具有纯合性，导致 glu137 到 ter（E137X）取代。

.0003 卡彭特综合症
RAB23, 1-BP DUP, 86A
来自科摩罗群岛近亲血统的 4 名患有卡彭特综合症（CRPT1; 201000）的男孩，Alessandri 等人（2010）在 RAB23 基因的第一个编码外显子中鉴定出 1 bp 重复（86dupA）的纯合性，导致提前终止密码子（Y29X）。

.0004 卡彭特综合症
RAB23，VAL161LEU
在一名土耳其近亲父母所生的女婴中，患有卡彭特综合症（CRPT1; 201000），Haye 等人（2014）鉴定了 RAB23 基因中 c.481G-C 颠换（c.481G-C, NM_016277.4）的纯合性，预测保守残基处的 val161-to-leu（V161L）取代。该突变发生在外显子 6 供体剪接位点上游 1 bp 处，导致外显子 6 跳跃以及移码和过早终止密码子（Val161LeufsTer16）。RT-PCR 分析证实了缩短的转录本。父母的突变是杂合的。