FK506-结合蛋白10； FKBP10

FKBP65

HGNC 批准的基因符号：FKBP10

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:41,812,937-41,823,214（来自 NCBI）

▼ 描述

FKBP10（FKBP65）是一组称为亲免蛋白的蛋白质的成员，最初因其与免疫抑制剂药物环孢菌素 A（CsA）和 FK506 的高结合亲和力而被识别。基于它们结合这2种药物中的任一种的能力，出现了2个结构不同的亲免蛋白亚家族：亲环蛋白（参见例如123840）和FK506结合蛋白，例如FKBP10。所有亲免素都具有肽基-脯氨酰顺反异构化的蛋白质折叠特性（Patterson 等人总结，2000）。FKBP10 被认为充当胶原蛋白伴侣并协助胶原蛋白折叠（Lietman 等人，2014）。

▼ 克隆和表达

Patterson 等人（2000）发现小鼠 Fkbp10 包含在内质网（ER）的管腔内。蛋白质印迹分析检测到 12 日龄小鼠主动脉、脑、肾和肺中的表达；在成体组织中没有发现或几乎检测不到表达。Fkbp10 在发育中肺中的免疫定位揭示了血管和气道平滑肌细胞的染色。帕特森等人（2002）指出，除了人类蛋白质信号序列中添加了缬氨酸 24 之外，人类和小鼠蛋白质序列是相同的。两者都包含 4 个连续的 PPIase 结构域。

Lietman 等人在 Fkbp10 +/- 小鼠中使用 β-半乳糖苷酶染色（2014）发现 Fkbp10 表达从胚胎第 13.5 天（E13.5）开始，并在 E15.5 期间增加，在骨骼组织中表达显着。在发育中的韧带、心脏和肺的大血管以及肾小球和各种肾小管结构中也检测到表达。当小鼠 2 个月大时，Fkbp10 表达仅限于骨骼、韧带和肌腱。

▼ 基因结构

Patterson 等人（2002）确定人类和小鼠 FKBP10 基因均包含 10 个外显子。

▼ Mapping

Gross（2014）根据 FKBP10 序列（GenBank AF337909）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 FKBP10 基因对应到染色体 17q21.2。

▼ 基因功能

杜兰等人（2015）研究了成骨不全症 10（OI10; 613848）患者的 HSP47（SERPINH1; 600943）缺陷是否也可能影响 FKBP65 的水平或活性。培养的 OI10 真皮成纤维细胞（SERPINH1 中 M237T 突变纯合；600943.0003）的蛋白质印迹分析显示，与对照细胞相比，FKBP65 减少了约 50%；相反，对 OI11（610968）患者细胞（FKBP10 c.831dupC 无效等位基因纯合；607063.0002）的分析没有显示出对 HSP47 水平的伴随影响，这与对照细胞的水平相似。然而，免疫荧光表明，与对照细胞中观察到的网状图案不同，FKBP65 缺失或 HSP47 突变细胞中的 HSP47 和 FKBP65 均显示出点状染色图案，这两种蛋白质都聚集在内质网附近的大型液泡样结构中。对照细胞中的邻近连接测定显示HSP47和FKBP65在细胞质中作为单个点相互作用；在 HSP47 突变细胞中，相互作用的数量减少，并且相互作用聚集在一个狭窄的区域。杜兰等人（2015）表明 HSP47 和 FKBP65 相互作用或作用非常接近，并且任一蛋白质的异常都会导致异常转移，从而将复合物的很大一部分拖入囊泡中。在进一步的实验中，他们观察到 I 型原胶原在 HSP47 突变或 FKBP65 缺失细胞的 ER 和高尔基体中保持正常定位，但也在 HSP47 和 FKBP65 积累的囊泡中发现，表明某些 I 型原胶原分子可能无法正常加工，可能会与有缺陷的伴侣一起回收或去除。杜兰等人（2015）认为 OI10 和 OI11 之间表型的相似性可能是通过 I 型前胶原合成的相似结果来解释的。

▼ 分子遗传学

Alanay 等人在 5 个土耳其近亲家庭的受影响成员中分离出常染色体隐性遗传性大疱性表皮松解症（139100）和严重进行性成骨不全症（OI11; 610968）（2010）鉴定了 2 个突变的纯合性：已知导致 EB 单纯性的 KRT14 基因（148066.0006）中的错义突变，以及导致 XI 型 OI 的 FKBP10 基因（607063.0001）中的框内缺失。在 3 名患有严重进行性畸形 OI 的墨西哥同胞中，他们鉴定出了 FKBP10 基因（607063.0002）无效突变的纯合性。在来自种族匹配的未受影响个体的 210 个等位基因组中未发现 FKBP10 突变。FKBP10 基因编码参与 I 型原胶原折叠的伴侣，Alanay 等人（2010）确定 FKBP10 突变影响 I 型前胶原分泌。

Shaheen 等人在 2 名患有布鲁克综合征的兄弟中，对应到染色体 17q21.2（BRKS1；259450）（2010）鉴定了 FKBP10 基因（607063.0003）中 8 bp 插入的纯合性。他们认为 Alanay 等人报告的患者（2010）成骨不全症患者可能患有布鲁克综合征。Alanay 和 Krakow（2010）认为 FKBP10 基因突变导致的表型可归类为伴有或不伴有关节挛缩的进行性变形成骨的隐性形式。

凯利等人（2011）对来自 5 个家庭的 6 名具有中度严重 OI 表型的个体（其中 4 名患有关节挛缩）的 FKBP10 基因进行了测序，其中包括 Viljoen 等人报道的患者（1989）和 1 例（患者 2）无先天性关节挛缩，并鉴定出全部纯合子或复合杂合子突变。在 2 名同胞中，一名患有挛缩，一名没有挛缩，他们鉴定出了之前发现的移码突变（607063.0002）的纯合性。

沙欣等人（2011）描述了一个沙特近亲家庭，其中 3 个姐妹和 2 个堂兄弟姐妹患有布鲁克综合征，并且 FKBP10 基因中存在相同的新突变（743dupC; 607063.0007）。其中四名受影响者没有挛缩；第五位的腘窝区皮肤皱褶异常，导致膝盖屈曲挛缩，出生时就被发现，后来经常骨折。

普伊格-赫瓦斯等人（2012）对 6 个患有布鲁克综合征的近亲无关埃及家庭进行了突变筛查，并在 2 个家庭中发现了 FKBP10 基因的纯合突变，在 4 个家庭中发现了 PLOD2 基因（601865）中的纯合突变（参见 BRKS2；609220）。两名先证者的 FKBP10 基因（607063.0009）具有相同的插入/缺失突变。

巴恩斯等人（2012）鉴定出巴勒斯坦家系患有由 FKBP10 或 PPIB（123841）基因突变引起的中度和致命形式的隐性 OI。在 1 个谱系分支中，父母双方均携带 PPIB 基因（123841.0004）缺失，导致其 2 个孩子出现致命的 IX 型 OI（OI9；259440）。在另一个谱系分支中，一名患有中度 XI 型 OI 的儿童的 FKBP10 基因（607063.0009）中的 indel 突变是纯合的，该突变先前在布鲁克综合征患者中发现。先证者 FKBP10 转录物是对照的 4%，并且先证者细胞中不存在 FKBP10 蛋白。先证者胶原蛋白电泳显示轻微的条带展宽，与大约 10% 的过度修饰相一致。正常的链掺入、螺旋折叠和胶原蛋白 Tm 支持 FKBP10 的最小一般胶原蛋白伴侣作用。然而，尽管胶原蛋白分泌正常，但培养物中沉积的胶原蛋白却急剧减少。质谱分析显示参与交联的胶原端肽赖氨酸不存在羟基化，Barnes 等人（2012）表明 FKBP10 是赖氨酰羟化酶活性或获取 I 型胶原端肽赖氨酸所必需的，可能是通过其作为肽基脯氨酰异构酶的功能。巴恩斯等人（2012）还表明 FKBP10 蛋白可能是 PLOD2（601865）编码的 LH2 对抗胶原端肽结构域的活性所必需的。在拉曼光谱中，基质中先证者胶原蛋白与有机物的比例约为正常值的 30%。免疫荧光显示先证者基质中胶原纤维稀疏、紊乱。质谱分析显示参与交联的胶原端肽赖氨酸不存在羟基化，Barnes 等人（2012）表明 FKBP10 是赖氨酰羟化酶活性或获取 I 型胶原端肽赖氨酸所必需的，可能是通过其作为肽基脯氨酰异构酶的功能。巴恩斯等人（2012）还表明 FKBP10 蛋白可能是 PLOD2（601865）编码的 LH2 对抗胶原端肽结构域的活性所必需的。在拉曼光谱中，基质中先证者胶原蛋白与有机物的比例约为正常值的 30%。免疫荧光显示先证者基质中胶原纤维稀疏、紊乱。质谱分析显示参与交联的胶原端肽赖氨酸不存在羟基化，Barnes 等人（2012）表明 FKBP10 是赖氨酰羟化酶活性或获取 I 型胶原端肽赖氨酸所必需的，可能是通过其作为肽基脯氨酰异构酶的功能。巴恩斯等人（2012）还表明 FKBP10 蛋白可能是 PLOD2（601865）编码的 LH2 对抗胶原端肽结构域的活性所必需的。在拉曼光谱中，基质中先证者胶原蛋白与有机物的比例约为正常值的 30%。免疫荧光显示先证者基质中胶原纤维稀疏、紊乱（2012）表明 FKBP10 是赖氨酰羟化酶活性或获取 I 型胶原端肽赖氨酸所必需的，可能是通过其作为肽基脯氨酰异构酶的功能。巴恩斯等人（2012）还表明 FKBP10 蛋白可能是 PLOD2（601865）编码的 LH2 对抗胶原端肽结构域的活性所必需的。在拉曼光谱中，基质中先证者胶原蛋白与有机物的比例约为正常值的 30%。免疫荧光显示先证者基质中胶原纤维稀疏、紊乱（2012）表明 FKBP10 是赖氨酰羟化酶活性或获取 I 型胶原端肽赖氨酸所必需的，可能是通过其作为肽基脯氨酰异构酶的功能。巴恩斯等人（2012）还表明 FKBP10 蛋白可能是 PLOD2（601865）编码的 LH2 对抗胶原端肽结构域的活性所必需的。在拉曼光谱中，基质中先证者胶原蛋白与有机物的比例约为正常值的 30%。免疫荧光显示先证者基质中胶原纤维稀疏、紊乱。

施瓦兹等人（2013）在 21 个 OI 家族的 38 名成员中发现了 FKBP10 基因突变，其中包括 Bank 等人诊断为 Bruck 综合征的 2 个家族的 4 名患者（1999）以及 McPherson 和 Clemens（1997）（分别参见 607063.0006 和 607063.0010）。来自 10 个家庭的 17 名患者来自萨摩亚或南太平洋附近的岛屿，并具有共同的创始人突变（98dupT; 607063.0011）；来自7个家庭的17名患者来自不同的中东国家；其余 4 人在美国被确认。鉴定出 9 个不同的突变，包括 5 个移码突变、3 个错义突变和 1 个无义突变。FKBP10 活性的丧失会产生多种影响：I 型原胶原分泌稍微延迟，完整三聚体的稳定不完全，参与骨分子间交联形成的端肽赖氨酰残基的羟基化减少。施瓦兹等人（2013）表明，FKBP10 的缺失或显着减少可能至少部分地通过 PLOD2 编码的 LH2 未能完全羟基化骨中 I 型胶原分子中的端肽赖氨酸来介导表型。

Barnes 等人使用纯合性作图、连锁分析和桑格测序（2013）在来自多个 Kuskokwim 谱系的 Kuskokwim 病患者中鉴定出 FKBP10 基因外显子 5（c.877_879delTAC, Tyr293del; 607063.0012）的纯合 3-bp 缺失。受影响的个体有不同严重程度的挛缩以及不同的骨骼表现，包括骨质减少、脊柱侧凸、脊柱前凸、身材矮小和低能量骨折。百分之三（3/96 等位基因）的区域对照被证明是 Tyr293del 变体的携带者。

▼ 动物模型

利特曼等人（2014）发现胚胎 Fkbp10 -/- 小鼠在 E13.5 时表现出普遍的组织脆性和生长延迟。胚胎在 E18.5 时可存活，但在出生后第 0 天没有恢复存活的 Fkbp10 -/- 小鼠。Fkbp10 -/- 小鼠还表现出升主动脉壁和降主动脉壁宽度减小，但胶原组织没有重大变化，也没有图案缺陷。E13.5 成纤维细胞的电子显微镜检查显示内质网扩张，自噬体含量增加，并伴有异常、形成不良的胶原基质的积累。突变的成纤维细胞也显示出前胶原含量增加，但它们仅显示出胶原分泌的轻微延迟。来自 Fkbp10 -/- 成纤维细胞的胶原蛋白比来自野生型成纤维细胞的胶原蛋白更可溶，N 端和 C 端赖氨酸羟基化不足，

▼ 等位基因变异（12 个选定示例）：

.0001 成骨不全，XI 型
FKBP10，33-BP DEL，NT321
在 5 个患有 XI 型 OI（OI11；610698）的土耳其近亲家庭的所有受影响成员中，Alanay 等人（2010）鉴定了 FKBP10（321_353del）中框内缺失的纯合性，预计会导致 11 个氨基酸的缺失（met107_leu117del）。来自 1 名受影响个体的成纤维细胞的 RT-PCR 产品表明，该突变导致含有缺失的 FKBP65 mRNA 的合成。

.0002 成骨不全，XI 型
布鲁克综合征 1，包括
FKBP10、1-BP DUP、831C
3 名墨西哥同胞，患有 XI 型 OI（OI11；610968），是近亲父母的后代，Alanay 等人（2010）鉴定了 FKBP10 基因（831dupC）中 1 bp 重复的纯合性，产生翻译移码（Gly278ArgfsTer95），预计会在下游 94 个氨基酸处产生终止密码子。对从皮肤成纤维细胞获得的 mRNA 进行的 RT-PCR 显示不存在 FKBP65 cDNA，表明该突变导致功能性无效等位基因。

Kelley 等人在 2 名患有中度严重成骨不全的同胞中，其中一名患有先天性关节挛缩，一名不患有先天性关节挛缩（BRKS1; 259450），而另一名患有成骨不全和关节挛缩的患者（2011）鉴定了 FKBP 基因中相同 1-bp 重复的纯合性。每个案例的父母都是近亲。Kelley 等人在另外 2 名患有成骨不全和先天性关节挛缩的患者中（2011）在复合杂合状态下鉴定了这种突变与FKBP基因中的不同突变；参见 607063.0005 和 607063.0006。

沙欣等人（2011）在一名患有固定屈曲挛缩的沙特患者中鉴定出 831dupC 突变的纯合性，主要发生在臀部、膝盖和肘部，并伴有双侧足足畸形。3周龄时诊断出股骨骨折。患者的父母是堂兄弟姐妹。

.0003 BRUCK 综合征 1
FKBP10、8-BP DUP、NT1016
2 名患有 Bruck 综合征的兄弟（BRKS1；259450），Shaheen 等人（2010）鉴定出纯合 8 bp 插入（1016_1023dup），导致移码和蛋白质（Thr342GlyfsX26）过早终止。该突变预示着 FKBP65 第四个 PPI 结构域的完全丢失。沙欣等人（2010）认为兄弟俩患有某种形式的布鲁克综合症。作者指出，兄弟俩在 COL1A1（120150）中也有一个先前报道的序列变异（P205A），其致病性未知。

.0004 成骨不全，XI 型
FKBP10，35-BP DEL，NT122
在一名中度严重成骨不全患者（OI11；610968）中，她是近亲未受影响的印度旁遮普父母的女儿，Kelley 等人（2011）在 FKBP10 基因中发现了一个 35 kb 的缺失（122_156del），导致移码和提前终止密码子（Leu41GlnfsTer22）。

.0005 布鲁克综合征 1
FKBP10，1-BP DUP，1276G
在一名布鲁克综合征患者（BRKS1；259450）中，她是非近亲南非父母的女儿，Kelley 等人（2011）鉴定了 FKBP10 基因突变的复合杂合性：1 bp 缺失（607063.0002）和 1 bp 重复（1276dupG），导致移码和过早终止密码子（Glu426ArgfsTer54）。

.0006 BRUCK 综合征 1
FKBP10、ARG115GLN
在一名 Bruck 综合征患者（BRKS1；259450）中，她是非近亲白人父母的女儿，Kelley 等人（2011）鉴定了 FKBP10 基因突变的复合杂合性：1-bp 缺失（607063.0002）和 344G-A 转变导致 arg115 到 gln（R115Q）取代。

Breslau-Siderius 等人报道了患有布鲁克综合征的家庭成员（1998）和 Bank 等人（1999），施瓦兹等人（2013）鉴定了 R115Q 突变的纯合性。

.0007 布鲁克综合症 1
FKBP10，1-BP DUP，743C
Shaheen 等人（2011）描述了一个近亲沙特家庭，其中 3 个姐妹和 2 个堂兄弟姐妹患有布鲁克综合征（BRKS1; 259450），并且 FKBP10 基因中存在相同的新突变，即 1 bp 重复（743dupC），导致移码和提前终止（Gln249ThrfsTer12）。其中四名受影响者没有挛缩；第五名患者腘区皮肤皱褶异常，导致膝盖屈曲挛缩，出生时就被发现，后来经常骨折。

.0008 成骨不全，XI 型
FKBP10，ARG403TER
在 3 名患有严重成骨不全（OIXI; 610968）和牙本质发育不全的德国男性同胞中，Steinlein 等人（2011）在 FKBP10 基因的外显子 7 中发现了纯合 1207C-T 转变，导致 arg403 到 ter（R403X）的取代。兄弟俩都没有表现出挛缩或蹼状。

.0009 布鲁克综合征 1
成骨不全，XI 型，包括
FKBP10、2-BP DEL/1-BP INS、NT1271
来自 2 个不相关的近亲埃及家庭的先证者，孤立布鲁克综合征（BRKS1; 259450），Puig-Hervas 等人（2012）在 FKBP10 基因的外显子 8（1271_1272delCCinsA）中发现了纯合插入缺失突变，导致移码（Ala424AspfsTer12）。

在巴勒斯坦谱系中，Barnes 等人将中度和致命形式的成骨不全症分开（2012）在来自 OI XI 型家族的一个分支的先证者（OI11; 610968）中鉴定出这种纯合插入缺失突变，并且在来自 OI IX 型家族的另一个分支的先证者（259440）中鉴定出 PPIB 基因（123841.0004）的纯合缺失。

.0010 布鲁克综合征 1
FKBP10、GLU113LYS
在患有布鲁克综合征（BRKS1; 259450）的家庭受影响成员中，最初由 McPherson 和 Clemens（1997）、Schwarze 等人描述（2013）鉴定了 FKBP10 基因中 337G-A 转变的纯合性，导致 glu113 到 lys（E113K）取代。

.0011 成骨不全，XI 型
FKBP10，1-BP DUP，948T
在来自萨摩亚或南太平洋附近岛屿的 10 个家庭的 17 名成骨不全患者（OI11；610968）中，Schwarze 等人（2013）发现了 FKBP10 基因中的一个创始人突变，即 1-bp 重复（948dupT），导致移码（Ile317TyrfsTer56）和 mRNA 不稳定。9个家系均出现纯合性突变；在一个家庭中，948dupT 突变遗传自萨摩亚母亲，831dupC 突变（607063.0002）遗传自欧洲父亲。

.0012 BRUCK 综合征 1
FKBP10、3-BP DEL、877TAC
在患有 Kuskokwim 病（BRKS1；259450）的多个家系的受影响成员中，Barnes 等人（2013）鉴定了 FKBP10 基因外显子 5 中的纯合 3-bp 缺失（c.877_879delTAC, NM_021939.3），导致第三个肽基-脯氨酰顺反异构酶结构域中高度保守的酪氨酸残基（Tyr293del）缺失。Kuskokwim 地区 3%（3/96 等位基因）的对照被证明是 Tyr293 变体的携带者。