同源基因 B13; HOXB13

HGNC 批准的基因符号：HOXB13

细胞遗传学位置：17q21.32 基因组坐标（GRCh38）：17:48,724,762-48,728,749（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

脊椎动物 HOX 基因在基因组中聚集成 4 个不相连的复合体（HOXA、HOXB、HOXC 和 HOXD 簇）。每个复合体跨度约 200 kb，包含 9 至 11 个基因，由同一条 DNA 转录而来。HOX 基因沿染色体的顺序与它们沿胚胎前/后轴的表达相关，表明它们的组织对于它们的正确调节是不可或缺的。HOX 基因腹部 B（AbdB）亚家族的成员表现出后部表达域，包括脊椎动物中正在发育的泌尿生殖系统。人们认为 HOXB 基因 10 至 13 已在进化过程中丢失。Zeltser 等人使用西南筛选 HeLa 细胞 cDNA 文库（1996）鉴定出 HOXB13，AbdB 亚家族的新成员。cDNA分析显示HOXB13基因编码284个氨基酸的蛋白质，比小鼠蛋白质短2个残基，Zeltser等人也对其进行了表征（1996）。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性；与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外，HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交（1996）确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达，随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。Zeltser 等人也对此进行了表征（1996）。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性；与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外，HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交（1996）确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达，随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。Zeltser 等人也对此进行了表征（1996）。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性；与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外，HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交（1996）确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达，随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性；与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外，HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交（1996）确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达，随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。HOXB13 C 末端附近的 60 个氨基酸同源域与 AbdB 亚家族旁系同源组 13 中的 HOX 蛋白具有 78% 至 83% 的同一性；与该组其他成员的 6 个氨基酸差异代表保守性变化。此外，HOXB13 与其他 AbdB 相关基因的同一性不到 60%。Zeltser 等人使用整体原位杂交（1996）确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达，随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达（1996）确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达，随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达（1996）确定Hoxb13首先在胚胎小鼠的尾芽中表达，随后在后肠、泌尿生殖道和脊髓后部表达。它没有在辅助轴中表达。

在发育的前两个三个月期间，伤口会愈合，不会留下疤痕。Stelnicki 等人使用 RT-PCR 和人类胎儿成纤维细胞 mRNA 测序（1998）鉴定了 2 个同源框基因 PRX2 和 HOXB13，它们在胎儿与成人伤口愈合过程中表达存在差异。这两种基因均在增殖的成纤维细胞和胎儿真皮中表达，但在成人真皮中不表达。HOXB13 的蛋白质序列与 Zeltser 等人报道的不同（1996）通过 1 个氨基酸改变，ser211 变为 cys。

▼ 基因功能

当在气液界面生长时，大鼠表皮器官型培养物分层和分化，产生与体内观察到的相同形态上不同的表皮层。马克等人（2005）发现，在这些“提升”培养物中Hoxb13的过度表达增加了组织的整体厚度，并导致基底层紊乱、颗粒层缺失以及保留有大量细胞核的角化组织的异常积累。Hoxb13 的过度表达还导致细胞增殖减少、细胞凋亡增加以及表皮分化标志物表达减少。在浮置和深层培养中，Hoxb13 的过度表达诱导角质细胞形成并提高转谷氨酰胺酶（参见 TGM1；190195）活性，从而增加角质化包膜的交联。马克等人。

苗等人（2007）发现在人卵巢癌细胞系中通过 RNA 干扰敲低 HOXB13 与细胞增殖减少有关。相反，HOXB13 的异位表达可转化 p53（TP53; 191170） -/- 小鼠胚胎成纤维细胞，并促进含有 p53、Myc（190080）和 Ras（HRAS; 190020）基因改变的小鼠卵巢癌细胞系的细胞增殖和贴壁依赖性生长。HOXB13与激活的Ras协同作用，显着促进裸鼠体内肿瘤生长，并赋予培养的小鼠卵巢癌细胞对他莫昔芬介导的细胞凋亡的抵抗力。苗等人（2007）得出结论，HOXB13 在卵巢癌中具有增殖和促存活作用。

诺里斯等人（2009）指出 HOXB13 与雄激素受体（AR; 313700）相互作用，并在前列腺发育中发挥重要作用。他们发现 HOXB13 在确定前列腺癌细胞对雄激素的反应中发挥多种作用。HOXB13 与 AR 的 DNA 结合域相互作用，并抑制含有雄激素反应元件（ARE）的基因的转录。相比之下，AR-HOXB13复合物赋予含有特定HOXB13反应元件的启动子雄激素反应性。HOXB13 和 AR 还协同增强含有与 ARE 并列的 HOX 元件的基因的转录。诺里斯等人（2009）得出结论，HOXB13 充当 AR 和 AR 共调节因子招募到染色质的许可因子。

▼ 基因结构

Zeltser 等人（1996）确定HOXB13基因含有2个外显子。它与 HOXB9 相隔 70 kb，但转录方向与其他 HOXB 基因相同。

▼

FISH、Stelnicki 等人绘制的地图（1998）将 HOXB13 基因对应到人类染色体 17q21.2，其他 HOXB 基因聚集于此。通过体细胞杂交分析，Zeltser 等人（1996）将小鼠 Hoxb13 基因定位到 11 号染色体。

▼ 分子遗传学

为了鉴定 17q21-q22 区域（HPC9; 610997）中的前列腺癌易感基因，Ewing 等人（2012）对来自 94 名不相关的前列腺癌患者的种系 DNA 中 202 个基因的 2,009 个外显子进行了测序，这些患者来自被选择与候选区域连锁的家族。然后他们测试了家庭成员、其他病例受试者和对照受试者，以表征已识别突变的频率。来自 4 个家族的先证者被发现在 HOXB13 中存在罕见但反复发生的突变 G84E（rs138213197；604607.0001），HOXB13 是一种对前列腺发育很重要的同源框转录因子基因。这 4 个家庭中所有 18 名患有前列腺癌的男性和现有 DNA 均携带该突变。在分析时，dbSNP 或 NCBI 1000 基因组测序项目（包括 1,094 名受试者）中尚未报告 G84E 突变，381 欧洲血统。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中，G84E 突变的携带率增加了约 20 倍，其中 72 名受试者（1.4%）中发现了该突变，而 1,401 名对照受试者中只有 1 名（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。尤因等人（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中，G84E 突变的携带率增加了约 20 倍，其中 72 名受试者（1.4%）中发现了该突变，而 1,401 名对照受试者中只有 1 名（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。尤因等人（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中，G84E 突变的携带率增加了约 20 倍，其中 72 名受试者（1.4%）中发现了该突变，而 1,401 名对照受试者中只有 1 名（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。尤因等人（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域。083 名不相关的欧洲血统受试者患有前列腺癌，其中 72 名受试者（1.4%）发现了突变，而 1,401 名对照受试者中只有 1 名（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。尤因等人（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域。083 名不相关的欧洲血统受试者患有前列腺癌，其中 72 名受试者（1.4%）发现了突变，而 1,401 名对照受试者中只有 1 名（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。尤因等人（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域。401 名对照受试者（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。尤因等人（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域。401 名对照受试者（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。尤因等人（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域（2012）的结论是，这种新的 HOXB13 G84E 变体与遗传性前列腺癌风险显着增加相关。尤因等人（2012）鉴定了 4 个额外的罕见 HOXB13 突变，其中 1 个位于 G84E 突变所在的同一 MEIS 相互作用域，1 个位于第二个 MEIS 结合域，2 个位于同源域。

黄等人（2014）发现染色体 6q22 上的前列腺癌风险相关 SNP rs339331 位于转录因子 RFX6 基因（612659）内含子 4 的进化保守区域内，该区域充当 HOXB13 结合位点。rs339331 处的风险相关 T 等位基因增加了 HOXB13 与转录增强子的结合，从而导致 RFX6 等位基因特异性上调。RFX6 的抑制可减少前列腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭。临床数据表明，人类前列腺癌中 RFX6 上调与肿瘤进展、转移和生化复发风险相关。黄等人（2014）观察到人类前列腺肿瘤中 rs339331 处的风险相关 T 等位基因与 RFX6 mRNA 水平增加之间存在显着关联。

关联待确认

有关 HOXB13 基因变异与乳腺癌易感性之间可能关联的讨论，请参阅 114480。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 遗传性前列腺癌，9
HOXB13，GLY84GLU（rs138213197）
为了鉴定 17q21-q22 区域（HPC9; 610997）中的前列腺癌易感基因，Ewing 等人（2012）对来自 94 名不相关的前列腺癌患者的种系 DNA 中 202 个基因的 2,009 个外显子进行了测序，这些患者来自被选择与候选区域连锁的家族。然后他们测试了家庭成员、其他病例受试者和对照受试者，以表征已识别突变的频率。来自 4 个家族的先证者被发现在 HOXB13 中具有罕见但复发的突变 G84E（rs138213197）。这 4 个家庭中所有 18 名患有前列腺癌的男性和现有 DNA 均携带该突变。在分析时，dbSNP 或 NCBI 1000 基因组测序项目（2011 年 5 月）中尚未报告 G84E 突变，该项目包括 1,094 名受试者，其中 381 名是欧洲血统。在 5,083 名患有前列腺癌的欧洲血统无关受试者中，G84E 突变的携带率增加了约 20 倍，其中 72 名受试者（1.4%）中发现了该突变，而 1,401 名对照受试者中只有 1 名（0.1%）（P = 8.5 x 10（-7））。该突变在早发性家族性前列腺癌男性中（3.1%）明显高于晚发性非家族性前列腺癌男性（0.6%）（P = 2.0 x 10（-6））。

Hamosh（2018）指出，HOXB13 基因中的 G84E 突变存在于 gnomAD 数据库中 275,718 个等位基因中的 530 个和 2 个纯合子中（2018 年 10 月 23 日）。