佩里综合症

伴有肺泡通气不足和精神抑郁的帕金森症

Perry 综合征是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，其典型特征是成人发病的帕金森病和抑郁症，随后出现体重减轻和呼吸通气不足（Perry 等，1975）。该表型随后被扩展为包括与其他神经退行性疾病重叠的特征，包括额颞叶痴呆（参见例如600274）和进行性核上性麻痹（PSP；601104）。该疾病的表现存在家族内差异（Caroppo 等人的总结，2014 年；Wider 等人的综述，2010 年）。

DCTN1 基因突变还可引起 VIIB 型远端运动神经元病（HMN7B；607641），并增加对肌萎缩侧索硬化症（ALS；参见 105400）的易感性。

▼ 临床特征

Perry 等人（1975）描述了一种不寻常的神经精神疾病，以常染色体显性遗传方式通过一个家庭的 3 代人遗传。6 名受影响者在 50 岁末开始出现症状，并在 4 至 6 年后死亡。最早也是最突出的症状是精神抑郁，对抗抑郁药物或电休克治疗没有反应。睡眠障碍、疲惫和体重明显减轻是其特征。后来发展为帕金森症，最终出现呼吸衰竭。佩里等人（1975）发现血浆和脑脊液中的牛磺酸大大减少，尸检时大脑所有区域的牛磺酸含量均显着减少。牛磺酸是一种假定的抑制性突触递质。

佩里等人（1990）描述了该家族中另外两名受影响的人。神经病理学研究显示黑质中存在严重的神经元丢失和反应性神经胶质增生。神经化学研究表明，黑质、壳核和尾状核中的多巴胺显着减少，黑质中的血清素含量也减少。两名患者的额叶皮质和丘脑谷氨酸含量均较低，丘脑和黑质的 GABA 含量较低。此外，两名患者所有脑区的磷酸乙醇胺含量均降低，尤其是黑质。一名症状严重的患者，其脑脊液中高香草酸、5-羟基吲哚乙酸和 GABA 水平反复出现低水平，持续 3 年，直至 58 岁死亡。

在佩里等人的两次报告之间（1975, 1990），另外 2 个不相关的家庭也患有相同的疾病（Purdy 等，1979；Roy 等，1988）。Purdy 等人报道的患者脑中牛磺酸含量正常（1979）。Purdy 等人（1979）和罗伊等人（1988）强调肺泡通气不足是一个特征。冷漠和进行性体重减轻也被强调为早期症状。突然死亡（可能是由于中枢呼吸控制失败）是一个典型特征。罗伊等人（1988）描述了一名患者，在多次呼吸骤停后，“通过积极的肺部护理、气管切开术和间歇性家庭机械通气，结合卡比多巴/左旋多巴，成功地控制了病情，改善了冷漠的功能性生活方式，

莱切瓦利埃等人（1992）描述了1个家庭的5个案例。中枢呼吸系统疾病导致的死亡发生在6至8年的进行性病程后。报告了 2 例尸检结果。

坪井等人（2002）报道了一个日本家庭，其中 5 名受影响的成员在三四十岁时出现帕金森病和抑郁症。对三名受影响成员进行了详细研究。后期出现体重减轻和中枢性通气不足，导致至少 1 名成员死亡。该疾病呈常染色体显性遗传。坪井等人（2002）指出通气不足是该疾病最关键的特征，并表明神经递质水平的改变可能是病因。

维德等人（2010）报道了 2 个无血缘关系的日本血统家庭患有佩里综合征。1 个家庭中的 2 名受影响者在 47 岁时出现帕金森病和呼吸道症状；两人都没有抑郁或体重减轻。在第二个家庭中，有 2 名同胞分别出现静息性震颤和体重减轻。两人都出现了左旋多巴反应性帕金森病、体重减轻和通气不足。两人都没有出现抑郁或冷漠的症状。

新闻路等人（2010）报道了一名患有佩里综合征的男性，他在四十多岁时出现了进行性症状。除了帕金森症、精神障碍和体重减轻外，他还表现出额颞叶痴呆的迹象以及垂直向下凝视减慢和中脑萎缩的迹象，让人想起进行性核上性麻痹。遗传分析发现 DCTN1 基因（G71R；601143.0006）存在杂合突变。这些发现扩大了与 DCTN1 突变相关的表型。

卡罗波等人（2014）报道了一个法国 3 代大家庭，其中 4 人患有与 DCTN1 基因杂合错义突变相关的成人发病神经退行性疾病的不同表现（G71E; 601143.0008）。出现症状的年龄为39至59，死亡年龄为43至64岁。除1例发病后存活14年外，所有患者的病程均为4至5年。1 名患者出现帕金森症，1 名患者出现步态不平衡，2 名患者出现抑郁或冷漠。所有患者最终均出现帕金森症和额叶症状，导致 2 名患者被诊断为额颞叶痴呆行为变异型。一名患者出现与进行性核上性麻痹一致的动眼神经异常，另一名患者出现呼吸骤停，与佩里综合征一致。还报告了上一代 4 名受影响个体的特征。所有人都患有帕金森症，其中 1 人还出现精神症状和呼吸衰竭，导致佩里综合征的诊断。另一人有动眼神经异常，与 PSP 一致。总体而言，临床诊断为帕金森病 4 例，佩里综合征 1 例，进行性核上性麻痹 2 例，额颞叶痴呆 2 例。所有患者均未出现肌萎缩侧索硬化症症状。

神经病理学特征

Wider 等人通过对 8 名受影响个体进行神经病理学检查（2010）证明 Perry 综合征是一种 TDP43（605078）相关的蛋白质病。黑质和蓝斑有严重的神经元损失，没有路易体。存活的神经元含有核内和细胞质 TDP43 阳性内含物以及营养不良的神经突、轴突球体和神经胶质细胞质内含物。MAPT（157140）和 SNCA（163890）的免疫组织化学结果呈阴性。佩里综合征的大部分病理表现以苍白球为主，这可以解释帕金森病，但皮质、海马和运动神经元不受影响，这与大多数患者没有痴呆和运动神经元疾病一致。脑干神经元的假定损失可能是中枢通气不足的原因。

▼ 分子遗传学

Farrer 等人在 8 个患有佩里综合征的家庭的受影响成员中进行了研究（2009）鉴定了DCTN1基因中的5种不同的杂合突变（参见例如601143.0006-601143.0008）。体外功能表达研究表明，突变导致微管结合和胞质内包涵体减少。

Caroppo 等人在患有佩里综合征的第三代法国家庭的受影响成员中（2014）鉴定了 Farrer 等人发现的 DCTN1 基因（G171E; 601143.0008）中相同的错义突变之一（2009）。