2B1型远端关节病

肌钙蛋白I（TnI）是一种肌原纤维蛋白，参与钙介导的横纹肌收缩的调节。肌钙蛋白I的三种同工型是已知的，每种均以肌纤维类型特异性的方式表达。TnI-fast（TNNI2）和TnI-slow（TNNI1; 191042）仅分别在快肌和慢肌骨骼肌肌纤维中表达，而TnI卡（TNNI3; 191044）是心肌同种型（TNNI3; 191044））在心脏的心房和心室中都有表达（Wade et al。，1990总结）。

细胞遗传学位置：11p15.5
基因座标（GRCh38）：11：1,838,980-1,841,677

▼ 克隆和表达
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朱等（1994）从骨骼肌cDNA文库分离了人肌钙蛋白I快速抽搐同工型。TnI（快速）基因编码一种预测的182个氨基酸的蛋白质，与TNNI1相似，为59％，与TNNI3相似，为57％，大部分序列在蛋白质的氨基末端一半处发散。人TnI（快速）蛋白序列与同源小鼠基因的同源性为97％。

▼ 基因功能
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软骨是无血管且相对抗肿瘤的组织。新的毛细血管形成或血管生成的过程是许多严重病理状态的重要组成部分，包括实体瘤的生长和转移，糖尿病性视网膜病，类风湿性关节炎等。考虑到血管生成抑制剂在这些疾病的治疗中可能具有的潜在治疗益处，已经寻求了新血管形成的抑制剂。这项工作表明，软骨是血管生成的内源性抑制剂的丰富来源。摩西等（1999年）鉴定出一种新的软骨来源的新毛细血管生长抑制剂。通过肽微测序和蛋白质数据库分析，他们确定了纯化的抑制蛋白为肌钙蛋白I（快速），是肌钙蛋白复合物的一个亚基（肌钙蛋白C（请参见191039）和肌钙蛋白T（请参见600692）是另外两个），原肌球蛋白（191010），负责横纹肌收缩的钙依赖性调节。孤立地，肌钙蛋白I（快速）能够抑制肌动球蛋白ATPase。诸如此类的收缩蛋白存在于非肌肉组织中的发现，尽管在软骨方面是新颖的，但对于其他非肌肉组织而言并非前所未有。在非肌肉组织中已经证明了多种收缩蛋白的存在，包括肌钙蛋白C，肌节蛋白（见102610），肌原球蛋白，肌球蛋白重链（见160730）和肌营养不良蛋白（见300377）。除了介导和调节横纹肌收缩以外的其他过程。

▼ 测绘
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Guenet等（1996）证明了Tnni2基因对应到小鼠染色体7。Tnni3也对应到小鼠染色体7的近端。带有Tnni2基因座的小鼠7号染色体区域与人类10号和11号染色体的部分同义。

通过PCR分析辐射杂种，Tiso等（1997）将TNNI2基因定位到11p15.5，靠近TNNT3基因（600692）。使用体细胞杂交分析与单色和辐射杂交板，巴顿等（1997）将TNNI2基因定位到11p15.5。

巴顿等（1997）指出，作图研究的结果表明，肌钙蛋白I和T基因成对组织在3个孤立的染色体上：TNNI1和TNNT2（191045）位于1q32上。TNNI2和TNNT3位于11p15.5。TNNI3和TNNT1（191041）位于19q13.4 上。这些发现表明，肌钙蛋白基因来源于一个包含祖先肌钙蛋白I /肌钙蛋白T基因对的基因座的重复，从而导致了3个旁系染色体区域（Lundin，1993年）。）。他们指出，在果蝇和秀丽隐杆线虫中，单个肌钙蛋白I和肌钙蛋白T基因都位于同一条染色体上。人类基因的紧密物理联系可能对遗传性疾病（如家族性肥厚性心肌病）突变的分析有影响。排除第二个肌钙蛋白基因可能的原因可能是必要的预防措施。肌钙蛋白I / T基因对的未来研究可能揭示连锁对于它们的调控是否重要。

▼ 分子遗传学
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Sung等（2003）报告说，远侧关节弯曲2B型（DA2B1; 601680）是通过在TNNI2基因（突变引起191043.0001）。Sung等（2003）对14名患有经典Freeman-Sheldon综合征（FSS; 193700）的个体进行了TNNI2突变筛查，发现没有变异可以解释为致病原因。

江等（2006年）在一个患有DA2B的中国大家庭的受影响成员中，TNNI2基因（191043.0003）中发现了一个杂合突变。

在体外研究中，Robinson等人（2007）证明，TNNI2 R174Q（191043.0001）和R156X（191043.0002）突变导致肌节蛋白激活的肌球蛋白ATPase检测中功能增强，ATPase活性增加，反映了钙敏感性增加和收缩力增加。罗宾逊等（2007年）得出的结论是，这种突变会导致患者肌肉发育中的张力增加，从而通过主动过程而非被动过程导致挛缩和肢体畸形。这些发现暗示，作为DA2B潜在的致病机制的肌肉功能受到干扰。

Li等人在患有DA2B的家庭的受影响成员中（2013）在TNNI2基因（I165F; 191043.0006）确定了杂合错义突变。突变与家族中的表型分离。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001远距型关节盂2B1型
TNNI2，ARG174GLN
在从34个亲缘族与远侧关节弯曲2B型2个无关家族（DA2B1; 601680），Sung等（2003）发现在核苷酸521的G到A转换导致精氨酸174到谷氨酰胺替换（R174Q）。该变化被认为是致病的，因为该变化涉及一个氨基酸残基，该残基在TNNI的所有同工型中以及在小鼠与人之间都高度保守，并且在2个无关家族中发现，但在140条对照染色体中没有发现。此外，R174Q错义突变从头出现，并在所有继承它的孩子中引起DA2B1。

.0002关节盂，2B1型
TNNI2，ARG156TER
在2个无关家庭中，Sung等人（2003）发现，2B型远端关节弯曲（DA2B1; 601680）是由TNNI2基因第8外显子中的466C-T过渡引起的，导致突变的TnI在羧基末端缺少26个氨基酸残基（arg156-to-ter; R156X）。在一种亲缘关系中，这种变异从新发生在受影响的父亲中，随后被遗传给他的所有后代，每个后代都受到影响，并有不同的母亲。在第二个亲属中突变的分离表明，它是从头开始的两次，或者在表型正常的父母中有一个存在该突变的镶嵌现象。然而，镶嵌的水平可能太低而无法在淋巴细胞中检测到和/或可能已经存在于未经测试的细胞群（例如性腺组织）中。

Drera等（2006年）在意大利母亲和儿子中发现了带有DA2B1的R156X杂合突变。作者指出，TnI的C末端在赋予Ca（2+）敏感性和肌节蛋白亲和力中起作用，这表明该突变蛋白缺乏在没有Ca（2+）时抑制肌肉收缩的能力。

0.0003搬到191043.0004

.0004 2B1型远侧关节盂
TNNI2，3-BP DEL，526AAG
在3代瑞典家族与远侧关节弯曲2B型的5个受影响的成员（DA2B1; 601680），伯等人（2006）在TNNI2基因的外显子8发现了一个杂合的3个bp读码框内删除（526delAAG），导致在C末端区域的高度保守的lys176残基跳过。四个受影响的成年人在肌肉活检中血清肌酸激酶升高，且与2型肌纤维相关的轻度肌病性变化。但是，这些人的肌肉无力并不明显。Kimber等（2006）推测该表型可能是由于肌肉松弛不当，胎儿运动减少以及由此引起的关节软化以及对肌肉收缩的调节不当所致。

在一个大型中国家庭的9个受影响的远端2B1型关节病患者中，姜等人（2006）发现TNNI2基因的外显子8的一个杂合的3 bp删除，他们报告了523delAAG，导致lys175残基的删除。在未受影响的家庭成员或50个对照个体中未检测到突变。有明显的表型变异，范围从轻度的露营到严重的手足畸形和面部异常。

.0005远距型2B1型关节炎
TNNI2，3-BP DEL，496GAG
在3代家族的远端关节弯曲2B型（DA2B1; 6名受影响的成员601680），施林普及蚝（2006）确定了TNNI2基因的杂合3-bp的框内缺失（496delGAG），导致的损失C末端的高度保守残基glu167。该表型在家庭成员之间是可变的。

.0006 2B1型远侧关节盂
TNNI2，ILE165PHE
在一个中国家庭与远端关节弯曲的受影响的成员（DA2B1; 601680），李等人（2013）确定了TNNI2基因中c.493A-T转化的杂合性，导致了ile165-phe（I165F; 191043.0006）取代。突变与家族中的表型分离。在dbSNP（版本132）或1000 Genomes Project数据库或200条对照染色体中找不到该变体。作者指出，突变发生在C端区域，这对于适当的蛋白质功能至关重要。虽然作者确诊患者DA2B1（601680），他们指出DA2B1的许多典型特征是不存在的患者。