软组织增生，孤立; MEL

▼ 描述

骨质增生（MEL）的特点是管状骨皮质的“流动性”骨质增生。病变通常是不对称的，仅涉及 1 个肢体或对应于特定的骨节。它们可能伴有邻近软组织的异常，包括关节挛缩、硬皮病性皮肤病变、肌肉萎缩或血管瘤（Hellemans 等人的评论，2004）。该名称结合了意思是“肢体”、“流动”和“骨头”的词根。

Melorheostosis 有时可能是 Buschke-Ollendorff 综合征（BOS; 166700）的一个特征，这是一种由 LEMD3 基因（607844）突变引起的良性疾病。尽管已经假定种系或体细胞LEMD3突变会引起孤立的情绪溶裂性（Butkus等，1997； Debeer等，2003； Happle，2004； Hellemans等，2004），但几项研究尚未证明这一点（Hellemans等人，2004年； Mumm等，2004; Mumm et al。，2007; Zhang al。）。

▼ 临床特征

弗林斯等人（1980）报道了一名 3 岁女孩的临床和放射学结果，其左下肢患有软组织增生症，并与上覆软组织的硬皮病相关。随后，17 岁时，她入院接受伊利扎洛夫手术，以延长左胫骨并矫正基因丝。注意到动脉高血压（220/130 mm Hg），生化研究记录了高血浆肾素活性和高醛固酮浓度。肾脏检查显示左肾较小，血管造影显示左肾动脉肾内有多处高度狭窄，且混浊度较差。进行了部分肾切除术，切除了左肾的上部和中部。

罗杰等人（1994）报道至少5%的报告患者出现血管异常，例如毛细血管瘤、淋巴管扩张、血管痣、血管球瘤和动静脉动脉瘤。Fryns（1995）认为，这一事实以及覆盖骨骼变化的软组织显示出异常的事实表明，“melorheostosis，如变形杆菌综合征（176920），可能是早期合子后间充质突变导致骨骼结构不对称受累的另一个例子，并伴随着覆盖软组织的血管和错构瘤变化。”

玛姆等人（2007）报道了 4 名不相关的散发性软组织增生症患者。一名女孩的左手受到影响，桡骨腕骨受损，皮肤紧绷。另一名女孩的右手腕、中指和左手拇指出现尺偏。她的一些手指和右肘有明显的屈曲挛缩。一名8岁男孩因进行性MEL导致左腿和足部先天畸形；皮肤萎缩影响足部。

张等人（2009）报道了一名来自英国的 39 岁男性患有散发性梅洛霍斯特病。他的右肘有疼痛的弯曲畸形。X光片显示广泛的流动性骨内骨质增生，影响肱骨和桡骨干以及远端骨骺，肘前窝有异位钙化。他没有类似疾病的相关家族史。

康等人（2018）研究了 8 名患有 MEL 和受影响骨骼中 MAP2K1 嵌合体的患者。放射线照片显示了典型的“烛蜡”状的软组织增生症外观。在对这些患者进行骨活检时，一致的术中发现是极其致密、坚硬的受累骨骼，常常使骨凿和钻头变钝。对松质骨组织的组织形态计量学分析显示，外部区域具有独特的平行原始板层骨层，这是骨外科硬度的基础组织。这种新形成的致密组织在距表面更深处被强烈重塑为高度多孔的骨样骨。与未受影响的骨骼相比，受影响的骨骼表现出活性骨吸收破骨细胞增加、侵蚀表面升高、和更多数量的成骨成骨细胞。与未受影响的对应骨样本相比，受影响的骨样本中未矿化骨基质（类骨）的厚度增加了约 6 倍，类骨表面/骨表面增加了 50 倍以上。

▼ 分子遗传学

Kang 等人在 15 名孤立性骨质增生患者中的 8 名患者的受影响骨骼样本中发现，这些患者的 LEMD3 基因体细胞或种系突变呈阴性（607844）（2018）鉴定了 MAP2K1 基因错义突变的体细胞嵌合现象（Q56P，176872.0006；K57N，176872.0007；和 K57E，176872.0008），这些突变在未受影响的骨或外周血白细胞或 ExAC 数据库中不存在。受影响的骨骼中突变等位基因频率为 3% 至 34%。作者指出，所有 3 个 MAP2K1 变体都位于负调节激酶功能的 MEK1 α 螺旋中，这 3 个变体之前已在肺癌、黑色素瘤和毛细胞白血病等恶性肿瘤中检测到，并被证明会导致功能获得效应。4 名患者受影响骨骼上的皮肤组织证实了相应 MAP2K1 突变的镶嵌现象，但在 1 名疾病负担较低的患者中未检测到。功能分析证实激活增强，导致成骨细胞增殖增加；然而，这些变异也导致矿化和分化减少，这与受影响的骨组织中未矿化的类骨质大量积累的组织学发现一致，并且破骨细胞活性增加，如在软性骨中发生的强烈重塑所表明的那样。作者认为，在患者之间观察到的骨病变模式的显着差异可能是由于发育过程中不同时间点出现的突变所致，早期突变导致疾病负担增加。导致成骨细胞增殖增加；然而，这些变异也导致矿化和分化减少，这与受影响的骨组织中未矿化的类骨质大量积累的组织学发现一致，并且破骨细胞活性增加，如在软性骨中发生的强烈重塑所表明的那样。作者认为，在患者之间观察到的骨病变模式的显着差异可能是由于发育过程中不同时间点出现的突变所致，早期突变导致疾病负担增加。导致成骨细胞增殖增加；然而，这些变异也导致矿化和分化减少，这与受影响的骨组织中未矿化的类骨质大量积累的组织学发现一致，并且破骨细胞活性增加，如在软性骨中发生的强烈重塑所表明的那样。作者认为，在患者之间观察到的骨病变模式的显着差异可能是由于发育过程中不同时间点出现的突变所致，早期突变导致疾病负担增加。以及破骨细胞活性增加，正如在软组织骨中发生的强烈重塑所表明的那样。作者认为，在患者之间观察到的骨病变模式的显着差异可能是由于发育过程中不同时间点出现的突变所致，早期突变导致疾病负担增加。以及破骨细胞活性增加，正如在软组织骨中发生的强烈重塑所表明的那样。作者认为，在患者之间观察到的骨病变模式的显着差异可能是由于发育过程中不同时间点出现的突变所致，早期突变导致疾病负担增加。

关联待确认

Whyte 等人在一名患有骨质增生症（参见 166700）和骨质增生症的 14 岁男孩中，该男孩的 LEMD3 基因（607844.0010）中存在 24 bp 缺失杂合子（2017）对 5 名患者组织样本的 DNA 进行了体细胞事件分析，检测到 KRAS 基因（190070）中存在 Q61H 错义突变，该突变存在于大的线性表皮痣和硬皮病样皮肤病中，但在 2 个正常皮肤样本或血液白细胞中不存在。该变体显示出 30% 至 60% 的等位基因频率，表明该变体存在于组织样本的大多数细胞内。未进行骨活检。作者提出，KRAS 突变的合子后嵌合在先证者梅洛热骨质增生症的病因学中发挥了一定作用，这可能是由 LEMD3 单倍体不足所促进。

Kang 等人在一名患有孤立性骨质增生症的患者中，MAP2K1 基因体细胞突变呈阴性，LEMD3 基因体细胞或种系突变呈阴性（2018）在受影响和未受影响的骨骼中检测到 KRAS 错义突变（Q61R）。该患者表现出与 RAS 病一致的皮肤病变，作者认为，melorheostosis 代表了更复杂的早期胚胎嵌合 RAS 病的一部分。

排除研究

玛姆等人（2007）没有在 4 名不相关的散发性孤立性骨质增生患者中发现 LEMD3 基因（607844）的种系突变。张等人（2009）没有在一名患有散发性梅洛热骨质增生症的英国男性中发现 LEMD3 基因的种系或体细胞突变。穆姆等人（2007）和张等人（2009）得出结论，LEMD3 基因的突变不会引起孤立性骨质增生。

▼ 历史

Happle（1996）提出了 2 型节段性疾病的概念，例如软性骨质增生，这种疾病是非遗传性的，并且总是表现出节段性排列。有人认为，1 型节段性参与反映了健康胚胎中从头突变导致的杂合性；2型节段性表现最好的解释可能是杂合性胚胎在早期发育阶段发生的杂合性丧失。Happle（2004）认为，骨质增生起源于早期突变事件，导致骨质增生基因座上相应野生型等位基因的丢失（166700）。