扩张型心肌病2A

肌钙蛋白I（TnI）是形成横纹肌细丝肌钙蛋白复合物的3个亚基之一。另请参见TNNI1（191042）。其他的是肌钙蛋白T（TnT；参见191041）和肌钙蛋白C（TnC；参见191040）。

细胞遗传学位置：19q13.42
基因座标（GRCh38）：19：55,151,766-55,157,731

▼ 克隆和表达
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Vallins等（1990）克隆了人心肌肌钙蛋白I的全长cDNA。推导的蛋白质包含210个氨基酸。Northern印迹分析检测到TNNI3在20周胎儿心脏，28周胎儿心脏，9个月产后心脏和成年心室肌中表达，但未在成年骨骼肌中表达。

▼ 基因结构
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Bhavsar等（1996）显示TNNI3基因包含8个外显子并且横跨6.2 kb基因组DNA。这组作者表明，一个2,300 bp的5引物序列块在心肌细胞和骨骼肌细胞中都具有启动子活性，但在成纤维细胞中却没有活性，这表明该5引物区对于心脏组织特异性是必需的，但不足。

▼ 测绘
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MacGeoch等（1991年），用符号TNNC1指代该基因，通过分析含有19号染色体各个片段的体细胞杂种，将心肌肌钙蛋白I基因定位到19p13.2-q13.2染色体（1995年）使用一系列体细胞杂种DNA将TNNI3基因定位到19q13.3-q13.4染色体。Mogensen等（1997）通过辐射杂交作图将TNNI3基因作图到染色体19q13.4。

巴顿等（1999）确定TNNI3基因和慢骨骼肌肌钙蛋白基因（TNNT1; 191041）是头对尾定向的，TNNI3基因在TNNT1基因外显子1上游2.6 kb。

通过种间回交分析，伯明翰等（1995年）分配小鼠同源物（Tnni3）的位置靠近7号染色体着丝粒（1996）证明了Tnni3基因位于小鼠染色体7上与19q同源的区域。

▼ 基因功能
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Bhavsar等（1996）指出，肌钙蛋白复合物起钙敏感开关的作用，调节横纹肌的收缩。肌钙蛋白I在没有钙的情况下结合肌节蛋白并抑制肌动球蛋白ATPase活性。心肌肌钙蛋白I仅在心脏中表达。

Labarrere等（2000）发现心脏移植后心脏肌钙蛋白I水平持续升高与心脏移植后发生冠状动脉疾病和移植失败的高风险有关。

Horwich等（2003）在238例接受心脏移植的晚期心力衰竭但无急性冠状动脉综合征或心肌炎的患者中检测了心肌肌钙蛋白I（cTnI）。可检测到cTnI水平的患者的B型利钠肽（BNP; 600295）明显更高）水平（p小于0.001）和更多的血液动力学特征受损，包括较高的肺楔压（p = 0.002）和较低的心脏指数（p小于0.0001）。发现可检测到的cTnI与射血分数随时间逐渐下降之间存在显着相关性（p小于0.01），并且可检测到的cTnI与死亡风险增加相关（相对风险，2.05； 95％CI，1.22-3.43），并且仍然是显着的即使调整了与不良预后相关的其他因素，也可以预测死亡。cTnI与BNP结合使用可进一步提高预后价值。Horwich等（2003年）得出结论，cTnI可能是鉴定心力衰竭患者的有效工具，这些患者的进行性心室功能障碍和死亡风险增加。

使用酵母2杂交分析和蛋白质下拉测定法，Canaider等（2006）显示DSCR1L2（RCAN3；605860）和DSCR1L2同工型DSCR1L2-E2E5通过N端结构域结合TNNI3。

▼ 生化特征
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晶体结构

武田等（2003年）提出了钙饱和形式的人心肌肌钙蛋白核心结构域（相对分子质量46,000和52,000）的晶体结构。对4分子结构的分析表明，核心结构域被进一步划分为结构上不同的子结构域，这些子结构域通过柔性接头连接，从而使整个分子具有高度柔性。TnT和TnI之间形成的α-螺旋盘绕线圈集成在一个刚性且不对称的结构中，该结构大约80埃长，IT臂架桥了推定的原肌球蛋白（请参阅191010））-锚定区域。肌钙蛋白三元复合物的结构暗示钙与TnC调节位点的结合从肌节蛋白上除去了TnI的羧基末端部分，从而改变了肌节蛋白丝上肌钙蛋白和原肌球蛋白的迁移率和/或柔韧性。

▼ 分子遗传学
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评论

Chien（2003）综述了与人类心肌病有关的分子缺陷。

Huang和Du（2004）综述了TNNI3在心脏功能中的作用，由TNNI3缺乏引起的舒张功能障碍以及TNNI3突变在限制性心肌病中的作用。

肥厚性心肌病7

木村等（1997）分析了184例非肥厚性心肌病患者的TNNI3基因（CMH7；613690），并分别在6个先证者中鉴定出6个杂合突变（参见，例如191044.0001和191044.0002）。尽管顶端HCM尤其与CMH4有关（115197），但Kimura等人（2002）（1997年）发现36例顶端HCM患者中有3例（8.3％）的TNNI3基因突变。另外，TNNI3基因（191044.0014）中所有具有G203S突变的3个个体均表现出Wolff-Parkinson-White心室预激（WPW；194200）。木村等（1997）注意到尽管将“带有WPW的CMH”的基因座定位于7q3染色体（CMH6; 600858），但他们的发现表明，超过1种形式的CMH与WPW综合征有关。

限制性心肌病1

Mogensen等（2003）研究了一个家庭，肥厚型心肌病和限制性心肌病（RCM1; 115210）。对公认的CMH基因的连锁分析确定TNNI3为可能的疾病基因。通过直接测序对TNNI3进行的突变分析确定了asp190到gly的取代（D190G; 191044.0005），该突变被错误地报告为asp190到his的取代，与家庭中的疾病隔离（最大2分lod得分= 4.8）。在另外9名无关患者特发性RCM，其中6人显示出携带突变TNNI3进行TNNI3的分析（例如，191044.0006 - 191044.0008）。

扩张型心肌病2A

使用候选基因方法，Murphy等（2004年）分析了连续235例扩张型心肌病（CMD;参见CMD2A，611880）患者的TNNI3基因，并确定了一名在28岁接受心脏移植的男性中的错义突变纯合性（A2V; 191044.0009）。他受影响的姐姐也是这种突变的纯合子。未受影响的父母和未受影响的姐妹是杂合子。A2V突变体cTnI的功能研究表明肌钙蛋白相互作用受损。

扩张型心肌病1FF

Carballo等（2009）分析了TNNI3基因在96个先证者用在其中筛选在6个通常牵涉CMD基因中的突变是阴性的扩张型心肌病，并确定杂合性为相应的错义突变（191044.0012 - 191044.0013）在TNNI3基因在2个先证者严重，早期发作CMD（CMD1FF; 613286）。功能分析表明，与野生型相比，用任一突变体重建的肌钙蛋白均具有较低的最大ATPase率和降低的Ca（2+）敏感性。此外，突变体细丝具有比正常更低的Ca（2+）亲和力。

▼ 基因型/表型的相关性
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使用放线菌素ATPase分析，Gomes等（2005）显示野生型人cTnI以浓度依赖性方式抑制ATP酶活性。但是，cTnI具有5种与限制性心肌病（RCM1; 115210）相关的突变，leu144至gln（L144Q; 191044.0011），ala171至thr（A171T; 191044.0010），arg192至其（R192H; 191044.0006），lys178至glu（K178E） ; 191044.0007）和arg145转换为trp（R145W; 191044.0008），显示出在没有Ca（2+）的情况下抑制ATPase活性降低的能力。在没有Ca（2+）的情况下，在放线菌素ATPase分析中混合野生型和突变型cTnIs显示L144Q，A171T和R192H在野生型cTnI上占优势，而K178E等同于野生型cTnI，而R145W比野生型cTnI弱。L144Q，R145W和K178E突变体无法在缺少Ca（2+）的猪皮纤维中完全放松收缩。显示最大无法抑制ATPase活性的2个突变体L144Q和R145W，也显示出在基础Ca（2+）水平上抑制猪纤维中力发展的最差能力。与野生型cTnI相比，所有5个突变体均显示出力发展的Ca（2+）敏感性增加。与最差的临床表型相关的2个突变体K178E和R192H，Gomes等（2005）得出结论，与限制性心肌病相关的cTnI突变导致力发展的Ca（2+）敏感性增加，并且还影响基础力和最大力以及基础肌节蛋白和最大肌节蛋白ATPase活性。

▼ 等位基因变异体（16个示例）：
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.0001心肌肌病，家族性肥大，7
TNNI3，ARG145GLY
在一个患有肥厚型心肌病7（CMH7; 613690）的多代韩国大家庭的受灾成员中，Kimura等人（1997年）确定了TNNI3基因中CGG到GGG核苷酸的变化，导致在保守残基处arg145到gly（R145G）取代。

Lang等（2002年）表明，R145G突变削弱了力量的发展和放松。这些固有的收缩变化可能会导致体内舒张功能障碍。肥大可以作为一种补偿机制出现。

Wen等（2008年）发现表达人cTnI具有R145G突变的转基因小鼠（Tg-R145G小鼠）的皮肤乳头纤维与表达野生型人cTnI（Tg- WT小鼠）。与Tg-WT纤维相比，Tg-R145G纤维在ATPase和作用力发展中均显示出增加的Ca（2+）敏感性。能量成本计算表明，与Tg-WT纤维相比，Tg-R145G纤维的能耗更高。肌球蛋白ATPase抑制剂的使用表明R145G在放松条件下损害了心肌肌钙蛋白复合物完全抑制跨桥连接的能力。此外，Wen等（2008）得出结论，R145G突变引起的肥厚型心肌病很可能是由代偿性变化引起的，该代偿性变化是由跨桥形成的能源成本较高，纤维松弛速率减慢以及在缺乏Ca的情况下心脏纤维无法完全松弛引起的。 2+）。

.0002心肌肌病，家族性肥大，7
TNNI3，LYS206GLN
在日本男性散发性肥厚型心肌病（CMH7；613690）中，木村等人（1997年）确定了TNNI3基因外显子8中AC转化的杂合性，导致在高度保守的残基上lys206-gln（K206Q）取代。在未受影响的父母中未发现该突变。

.0003心律失常，家族性肥大，7，修饰符
TNNI3，PRO82SER
Niimura等（2002年）报道了一个患有迟发性肥厚型心肌病（CMH7；613690）的人，他们在其中发现了TNNI3基因的错义突变。有关个人无肥厚型心肌病家族史。该突变是外显子5的C到T转换，在82位氨基酸（P82S）上用丝氨酸取代了脯氨酸。脯氨酸82在哺乳动物，鸟类和两栖肌钙蛋白I分子中高度保守。

Frazier等人在一名32岁的非洲裔美国妇女中患有严重的肥厚性心肌病，并有CMH家族史和心源性猝死（2008）确定了TNNI3基因的杂合P82S突变和MYH7基因的杂合错义突变（160760.0043）。她受影响的8岁女儿仅携带杂合的MYH7突变，而她尚未受影响的13岁儿子仅携带TNNI3 P82S变体。Frazier等（2008年）提出，他们在3％的健康的非洲裔美国人中发现了P82S变异体，该变异体在严重感染的个体中是一种疾病缓解突变，并且该变异体的携带者可能会增加晚期心脏肥大的风险。

.0004心律失常，家族性肥大，7
TNNI3，ASP196ASN
Niimura等（2002年）报道了患有迟发性肥厚型心肌病（CMH7；613690）的个体，其中发现了TNNI3的错义突变。有关个人无肥厚型心肌病家族史。该突变是外显子8的G到A转换，在196位氨基酸（D196R）上用天冬酰胺取代了天冬氨酸。天门冬氨酸196在哺乳动物，鸟类和两栖肌钙蛋白I分子中高度保守。

.0005心律失常，家族性肥大，7
心脏肌病，家族障碍，1，包括
TNNI3，ASP190GLY
在患有肥厚型心肌病7（CMH7; 613690）和限制性心肌病1（RCM1; 115210）的家庭中，Mogensen等人（2003年）在TNNI3基因的第8外显子中鉴定出一个87A-G核苷酸跃迁，导致asp190到gly的置换（D190G）与疾病分离（最高2分lod得分= 4.8）（Mogensen等（2003）最初将突变称为他的突变asp190，后来他们改正了勘误。）在白种人控制个体的200条染色体中未发现该突变。该家庭中有大量的过早猝死，这表明R190G替代与不良表型有关。在保守的C端区域发现Asp190，这是肌钙蛋白I正常抑制功能所必需的（Perry，1999）。

.0006心律失常，家族限制，1
TNNI3，ARG192HIS
Mogensen等人在患有限制性心肌病（RCM1; 115210）的个体中（2003）在TNNI3基因的外显子8发现了从头的93G-A过渡，导致从arg192到his（R92H）替换（Mogensen et al（2003）最初将过渡称为92C-A，后来改正为勘误。）在保守的C端区域发现了Arg192，这是肌钙蛋白正常抑制功能所必需的（Perry， 1999）。

.0007心脏肌病，家族障碍，1
TNNI3，LYS178GLU
Mogensen等人在患有特发性限制性心肌病（RCM1; 115210）的年轻个体中（2003）在TNNI3基因的外显子7发现了从头的886A-G过渡，导致从lys178到glu（K178E）替换。氨基酸173-181与肌节蛋白结合并增加肌钙蛋白I的抑制作用（Perry，1999）。

.0008心律失常，家族限制，1
TNNI3，ARG145TRP
Mogensen等在2名五十年代末被诊断为限制性心肌病（RCM1; 115210）的典型特征的不相关个体中（2003年）确定了TNNI3基因中的799C-T过渡，导致arg145到trp（R145W）取代。抑制人心脏肌钙蛋白I肌动球蛋白ATPase活性所需的序列由21个氨基酸残基组成（137-148）（Perry，1999）。关于19号染色体上TNNI3基因座的单倍型分析未显示常见的创始人效应。

.0009扩张型心肌病，2A（1家庭）
TNNI3，A2V
在一个患有扩张型心肌病（CMD2A；611880）的家庭的兄弟姐妹中，Murphy等人（2004）确定TNNI3基因的外显子1的4C-T过渡纯合，导致ala2-to-val（A2V）取代。未受影响的父母和未受影响的姐妹是该突变的杂合子。父母不知道任何家族关系，但对TNNI3基因座周围微卫星标记的分析表明，他们共享突变等位基因的相同单倍型，表明其近亲血缘。功能研究表明突变体TNNI3和野生型TNNT2蛋白质相互作用的显着损害。

Carballo等（2009年）指出，在他们对A2V突变对ATPase调节的影响的分析中，他们发现肌钙蛋白的功能没有明显改变。

.0010心律失常，家族限制，1
TNNI3，LEU144GLN
在一位患有限制性心肌病（RCM1; 115210）的女性中，Mogensen等人（2003）在TNNI3基因的外显子7确定了在核苷酸797的T到A转换，导致leu144到gln（L144Q）替换。该患者在17岁时出现心力衰竭症状，在等待心脏移植的31岁时死于心力衰竭。她的家人中有几个人突然死亡，但无法进行调查。

.0011心律失常，家族限制，1
TNNI3，ALA171THR
Mogensen等人在一名患有限制性心肌病（RCM1; 115210）的男子中（2003）在TNNI3基因的外显子7确定了在856个核苷酸的G到A转换，导致ala171到thr（A171T）替换。该患者在栓塞性中风后被诊断出五十多岁。他是独子，死者的父母都没有临床数据或DNA。随后对他的孩子进行的突变分析未发现其他携带者。

.0012扩张型心肌病，1FF
TNNI3，LYS36GLN
Carballo等人在父亲和2个儿子中患有扩张型心肌病（CMD1FF; 613286）（2009年）鉴定出TNNI3基因外显子3中106A-C的杂合性，导致高度保守残基处的lys36-gln（K36Q）取代。肌钙蛋白对肌节蛋白原肌球蛋白激活的肌球蛋白ATPase的Ca（2+）调节分析表明，与野生型相比，用K36Q重构的肌钙蛋白具有更低的最大ATPase率和降低的Ca（2+）敏感性；此外，突变体细丝具有比正常更低的Ca（2+）亲和力。父亲和1个儿子患有快速进行性疾病，诊断后不久分别需要15岁和6岁进行心脏移植。对其他突变阳性儿子的筛查显示轻度的CMD和轻度的收缩力下降。在种族匹配的对照的280条染色体或患者的无症状母亲和3个兄弟中未发现该突变。母亲和一名兄弟的心电图和超声心动图检查证实心脏功能正常。单倍型分析表明，先证者是从其父亲那里继承的突变而来的。他的父亲死于交通事故，享年50，无心脏病。

.0013扩张型心肌病1FF
TNNI3，ASN185LYS
Carballo等人在一名24岁时被诊断患有严重扩张型心肌病（CMD1FF; 613286）的男性中，需要在2个月内植入左心室辅助装置，并在13个月后进行心脏移植（2009年）鉴定出TNNI3基因第7外显子中555C-G转化的杂合性，导致在高度保守的残基上由asn185-lys（N185K）取代。肌钙蛋白对肌节蛋白原肌球蛋白激活的肌球蛋白ATPase的Ca（2+）调节分析表明，与野生型相比，用N185K重构的肌钙蛋白具有更低的最大ATPase率和降低的Ca（2+）敏感性；此外，突变体细丝具有比正常更低的Ca（2+）亲和力。在正常人的心电图和超声心动图检查中，在来自种族匹配的对照的280条染色体或患者的无症状母亲和兄弟中没有发现这种突变。然而，在他父亲的一份储存的DNA样本中检测到了他的父亲，他的父亲在50岁时被诊断患有CMD，并在4年后因与心脏再同步治疗相关的并发症而死亡。

.0014心律失常，家族性肥大，7
TNNI3，GLY203SER
Kimura等人在日本母亲及其儿子和女儿患有肥厚型心肌病（CMH7; 613690）（1997）确定TNNI3基因的外显子8的GA过渡的杂合性，导致在高度保守的残基处的gly203-to-ser（G203S）取代。该家族中的患病个体仅在心尖（CMH顶端）出现心脏肥大，并且所有3个人还表现出Wolff-Parkinson-White心室预激（WPW；194200）。

.0015心律失常，家族性肥大，7
TNNI3，3-BP DEL，LYS183
Kimura等人在一名患有肥厚型心肌病（CMH7; 613690）的日本父子中（1997）确定TNNI3基因第7外显子的3 bp缺失（delAAG）杂合性，导致183密码子（L183）的lys残基缺失。父亲仅在心尖（CMH顶端）出现心脏肥大，而儿子则具有CMH典型的心室肥大。

.0016心律失常，家族性肥大，7
TNNI3，ARG21CYS
Arad等人在房颤发生后被发现具有根尖肥大的先证者（CMH7; 613690）（2005）确定TNNI3基因中的杂合arg21到cys（R21C）突变。先证者的父亲，3名同胞和她18岁的女儿都死于心脏骤停。该家族中其他3个突变携带者的临床评估显示，其中1个具有不对称的间隔肥大，另一个具有孤立的左心房扩大，第三个尽管心电图异常但心脏尺寸正常。阿拉德等（2005年） 指出，他们还鉴定了另一个CMH家族的R21C突变，其中4例患有主动脉下不对称肥大，其中1例具有正常心脏尺寸的突变携带者因心脏猝死而复活。