假性甲状旁腺功能减退症; PPHP
- 无多种激素抵抗的奥尔布赖特遗传性骨营养不良症
▼ 描述
假性假性甲状旁腺功能减退症患者并不像 PHP1A（103580） 那样表现出对甲状旁腺激素（PTH; 168450） 或其他激素的抵抗，但确实表现出被称为奥尔布赖特遗传性骨营养不良（AHO） 的一系列临床特征，包括身材矮小、肥胖、圆脸、皮下骨化、短指和其他骨骼异常谎言。一些患者存在精神发育迟滞（Kinard 等，1979；Fitch，1982；Mantovani 和 Spada，2006）。
PPHP 仅在分子缺陷的父系遗传后发生，而 PHP1A 仅在分子缺陷的母系遗传后发生（参见下文的遗传和发病机制）。这是印记的一个例子，基因表达差异取决于等位基因起源的亲本（Davies 和 Hughes，1993；Wilson 等，1994）。
有关假性甲状旁腺功能减退症的一般表型描述、分类和分子遗传学讨论，请参阅 PHP1A（103580）。
▼ 临床特征
Albright 等人（1952） 描述了一位 29 岁的女性，其身体特征与 Albright 等人报道的相似（1942） 诊断为 Albright 遗传性骨营养不良，但没有血清钙异常提示 PTH 抵抗。奥尔布赖特等人（1952） 将这种疾病称为“假性甲状旁腺功能减退症”（PPHP），以区别于 Albright 等人报道的疾病（1942） 为“假性甲状旁腺功能减退症”。
Weinberg 和 Stone（1971） 描述了一个家庭，其中的兄弟姐妹患有 PHP1A（103580），兄弟的儿子和女儿患有 PPHP。均具有 AHO 临床特征，其中 PHP1A 患者更为突出。这些患者智力正常，但表现出异位钙化和骨化、面部圆形、“第四指节缺失”、脚和手短，第四掌骨特别短。
华纳等人（1998） 报道了一名患有 PPHP 的 24 岁男性。10 个月大时，出现发育迟缓、短头畸形和肌张力下降。在整个童年时期，他相对于同龄人来说身材矮小，外表敦实。6岁时，他出现了学习障碍以及冲动和攻击行为。短指累及拇指远端指骨和双侧第四掌骨。他的苍白球也有颅内钙化。没有证据表明对甲状旁腺激素或促甲状腺素有抵抗力。遗传分析发现 GNAS 基因（139320.0016） 存在从头杂合突变。
费舍尔等人（1998） 报道了一个大家族，其中 2 位患有 PPHP 的母亲生下了 6 个患有 PHP Ia 的后代。PPHP 患者红细胞 Gs 活性降低，但尿 cAMP 对 PTH 的反应正常，TSH 水平和对 TRH 的反应正常，血清钙和 PTH 水平正常。
▼ 生化特征
Chase 等人（1969） 发现患有 PPHP 的人表现出异常高的环 AMP（cAMP） 基础尿排泄量，并且在输注 PTH 后尿 cAMP 正常增加。这一发现与 PHP1A 患者（103580） 形成鲜明对比，后者在输注 PTH 后尿中 cAMP 排泄减弱。
▼ 遗传
蔡斯等人（1969） 报道了一个家庭，其中 2 名 PHP 患者（103580） 是一位患有 PPHP 母亲的后代。另一个家庭有3个兄弟患有PHP；母亲患有 PPHP。
Weinberg 和 Stone（1971） 描述了一个家庭，其中的兄弟姐妹患有 PHP1，兄弟的儿子和女儿患有 PPHP。所有患者均具有 AHO 临床特征，其中 PHP1 型患者更为突出。这些患者智力正常，但表现出异位钙化和骨化、面部圆形、“第四指节缺失”、脚和手短，第四掌骨特别短。
在文献综述中，Fitch（1982） 支持带有性别修饰的常染色体显性遗传。
Fitch（1982） 和 Kinard 等人（1979） 还报道了一些亲属，其中一些个体具有 AHO，但没有激素抵抗（PPHP），而另一些个体也具有激素抵抗（PHP1A），这表明 PHP 和 PPHP 在遗传上相关。
威廉姆斯等人（1977） 描述了一个家族谱系中的 4 名女性和 1 名男性，他们表现出广泛的临床变异，包括 PHP 和 PPHP。法菲尔等人（1981） 报道了一名患有 PPHP 的女性，她的女儿患有典型的 Ia 型 PHP。母亲患有 AHO，无低钙血症或其他内分泌异常病史，N 蛋白活性降低。
威尔逊等人（1994） 使用基因内 GNAS1 FokI 多态性来确定散发性和家族性 AHO 中基因突变的亲代起源。在散发性 PPHP 病例中发现的突变是父系衍生的。
▼ 发病机制
GNAS 是一个重度印记基因座，其亚型在不同组织中的表达不同，取决于该基因的亲代起源。患有 PHP1A（103580） 和 PPHP 的个体红细胞中的 Gs 表达下降约 50%，而红细胞通常表达两种亲本等位基因。肾小管细胞的独特之处在于它们只表达母体 Gs 等位基因；父本等位基因不表达。因此，当 GNAS 基因缺陷遗传自父亲时，PPHP 患者的肾细胞具有正常的 Gs 表达，因为母体表达保持正常。这些患者对 PTH 输注具有正常的 cAMP 反应，并且缺乏激素抵抗的特征。AHO 的特征被认为是由于 Gs 单倍体不足而导致其他细胞中的信号传导缺陷所致（Bastepe 和 Juppner，2005；Mantovani 和 Spada，2006）。
▼ 分子遗传学
在一位患有 PPHP 的母亲和她的 4 个患有 PHP Ia 的女儿中（103580）（Kinard 等人，1979），Weinstein 等人（1990） 鉴定出 GNAS 基因中的杂合突变（139320.0002）。其中一名受影响女儿的儿子也患有 PHP Ia 并携带该突变。
Fischer 等人在一个大家族的受影响成员中，其中 2 位母亲患有 PPHP，其 6 个后代患有 PHP Ia（1998） 鉴定出 GNAS 基因中的杂合突变（139320.0015）。
