色氨酸羟化酶2； TPH2

色氨酸羟化酶，神经元； NTPH

HGNC 批准的基因符号：TPH2

细胞遗传学位置：12q21.1 基因组坐标（GRCh38）：12:71,938,844-72,032,439（来自 NCBI）

▼ 描述

色氨酸羟化酶（TPH；EC 1.14.16.4）是血清素（5-羟色胺，或 5HT）合成中的限速酶。5HT 因果性地参与许多中枢神经活动，并且它在外周组织中具有多种功能，包括维持血管张力和肠道蠕动。

▼ 克隆和表达

使用 TPH（191060）序列作为查询，Walther 等人（2003）鉴定出含有神经元 TPH 的人类基因组克隆，他们将其命名为 TPH2。他们随后克隆了全长小鼠 Tph2 序列以及人类和大鼠的同源物。通过针对 Tph1 和 Tph2 同工型的 RNase 保护测定，他们在小鼠十二指肠中检测到 Tph1 mRNA，但在大脑中未检测到。然而，Tph2 仅在大脑中检测到。小鼠脑干总RNA中的Tph2比Tph1多约150倍。

▼ 基因功能

Walther 等人（2003）证明表达 TPH2 的 COS-7 细胞获得了色氨酸羟基化活性。

张等人（2004）从不同基因型的小鼠中创建了表达 Tph2 变体的稳定细胞系，发现与在位置 447 表达脯氨酸的细胞相比，在位置 447 表达精氨酸的细胞的 5HT 水平降低了约 55%。BALB/cJ 小鼠的额叶和皮层纹状体中 5HT 前体 5-羟色氨酸（5HTP）的合成分别显示出约 50% 和约 70% 的减少129X1/SvJ 小鼠。张等人（2004）还发现不同品系小鼠的 Tph2 基因型存在其他差异，这些差异与 5HT 的合成相关。他们的结论是，他们的数据为 TPH2 在中枢神经系统 5HT 合成中的基本作用提供了证据。

克拉克等人（2005）使用原位杂交组织化学和实时 RT-PCR 来评估地塞米松或雌二醇对去势雌性和完整雄性小鼠中缝背核中 TPH2 mRNA 水平的影响。他们发现 TPH2 mRNA 受糖皮质激素调节，但不受雌二醇调节。克拉克等人（2005）表明，在糖皮质激素升高是该疾病的标志之一的情况下，糖皮质激素介导的 TPH2 信息减少可能与重度抑郁症的病因有关。

Brown 等人使用功能磁共振成像（fMRI）（2005）发现TPH2基因上游调控区的-844G-T SNP使杏仁核的反应性产生偏差，表明T等位基因可能与更大的启动子活性相关。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Walther 等人（2003）将 TPH2 基因定位到 12 号染色体。

▼ 分子遗传学

与重度抑郁症的关联

对于单相重度抑郁症患者（参见 608516），Zhang 等人（2005）鉴定了 TPH2 基因中的 1463G-A 转变（607478.0001）。TPH2 中的这种功能性 SNP 用他的（R441H）取代了高度保守的 arg441，这导致当 TPH2 在 PC12 细胞中表达时，大约 80% 的血清素产生功能丧失。对 87 名单相重度抑郁症患者进行的 SNP 分析显示，9 名患者携带突变等位基因，而在 219 名对照者中，3 名受试者携带该突变。此外，在 60 名双相情感障碍患者的队列中并未发现这种功能性 SNP。TPH2 功能丧失突变的鉴定表明，大脑血清素合成缺陷可能是单相重性抑郁症的一个重要危险因素。

加里克等人。然而，Richard（2005）通过对 182 名单相抑郁症患者（83 名治疗耐药）、186 名非抑郁症对照者和 8 名双相情感障碍患者进行序列分析，没有发现 TPH2 R441H 突变的证据。种族和性别分布与Zhang等人的研究相似（2005）。

与注意力缺陷多动障碍的关联

瓦利扎等人（2005）研究了 TPH2 基因多态性变异对 103 个家庭的 225 名 ADHD 儿童（143465）的影响。使用谱系不平衡测试评估了转录控制区及其下游的三个 SNP。检测到 2 个 SNP 的优先传输（rs4570625，p = 0.049；rs11178997，p = 0.034）。单倍型分析揭示了这 2 个 SNP 与 ADHD 之间的关联趋势（p = 0.064）。

麦金尼等人（2008）在患有 ADHD 的母女（ADHD7; 613003）中发现了 TPH2 基因（R303W; 607478.0002）的杂合突变。体外功能表达研究显示酶活性丧失。

与双相情感障碍的关联

Cichon 等人在来自德国和俄罗斯的 2 组双相情感障碍（BPAD; 125480）患者中，总共 883 名患者和 1,300 名对照者（2008）观察到疾病与 TPH2 基因单倍型 1 中 3 个 SNP 的次要等位基因（rs11178997、rs11178998 和 rs7954758；优势比为 1.6，p 值为 0.00073）之间存在关联。单倍型 1 覆盖 TPH2 基因的部分 5 素调控区以及外显子 1 和 2。奇雄等人（2008）还观察到双相情感障碍与 TPH2 基因中的非同义 SNP 之间的关联（P206S; 607478.0003）。

▼ 动物模型

Beaulieu 等人（2008）生成了具有与人类 R441H 变体类似的 Tph2 变体的敲入小鼠。这种突变体 Tph2 的表达导致大脑 5HT 产生显着减少以及与抑郁和焦虑相关的行为异常。5HT 的减少与额叶皮质中 Gsk3b（605004）的激活有关。Tph2 敲入小鼠中 Gsk3b 的失活减轻了 5HT 缺乏引起的异常行为。博利厄等人（2008）得出结论，Tph2 在血清素稳态中发挥作用，并确定 GSK3B 介导的信号传导是参与血清素相关行为的重要途径。

阿莱尼娜等人（2009）发现 Tph2 缺失小鼠能够存活，但在生命的前 4 周内表现出生长迟缓和 50% 的致死率，尽管有些小鼠存活到成年。Tph2缺失小鼠在所有分析的大脑区域中的血清素水平均显着降低。他们表现出白天睡眠时间更长、呼吸抑制、体温控制改变以及夜间心率和血压降低。Tph2缺失的雌性表现出母性护理受损和攻击性增加。阿莱尼娜等人（2009）的结论是，中枢神经系统中的大多数血清素是由 Tph2 产生的，并且这种血清素参与行为和自主调节。

刘等人（2011）报道称，男性性偏好需要神经递质 5HT。野生型雄性小鼠比雄性更喜欢雌性，但缺乏中枢血清素能神经元的雄性小鼠失去了性偏好，尽管它们在嗅觉或信息素感知方面通常没有缺陷。缺乏 Tph2 的小鼠的表型证明了 5HT 的作用，Tph2 是大脑中 5HT 合成的第一步所必需的。注射中间体 5-羟色氨酸（5HTP）（绕过 Tph2 将 5HT 恢复至野生型水平）三十五分钟后，成年 Tph2 敲除小鼠也更喜欢雌性而非雄性。刘等人（2011）得出结论，成年大脑中的 5HT 和血清素能神经元调节哺乳动物的性偏好。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 单极抑郁，对
TPH2、ARG441HIS 敏感
张等人（2005）在 TPH2 基因的核苷酸 1463 处鉴定了 G 到 A 的转变，用 his（R441H）取代了位置 441 处高度保守的 arg。当 TPH2 在 PC12 细胞中表达时，这种突变导致大约 80% 的血清素产生功能丧失。对 87 名单相重度抑郁症患者进行的 SNP 分析（参见 608516）显示，9 名患者携带突变等位基因，而在 219 名对照者中，3 名受试者携带该突变。有趣的是，携带这种突变的抑郁症患者对 SSRI 反应较差或无反应。携带这种突变的 3 名对照受试者并未被诊断为患有单相重度抑郁症，但他们表现出共病的临床症状。3 名对照受试者中的一名携带纯合突变等位基因，有广泛性焦虑症状，而另外两人携带杂合等位基因，有轻度抑郁症，有精神疾病或吸毒和酗酒的家族史，这表明在突变等位基因存在的情况下，他们对某些神经精神疾病的易感性可能更高。在 60 名双相情感障碍患者中未发现这种突变。加里克等人。然而，Richard（2005）通过对 182 名单相抑郁症患者（83 名治疗耐药）、186 名非抑郁症对照者和 8 名双相情感障碍患者进行序列分析，没有发现 TPH2 R441H 突变的证据。种族和性别分布与Zhang等人的研究相似（2005）。这表明在突变等位基因存在的情况下，某些神经精神疾病的易感性可能更高。在 60 名双相情感障碍患者中未发现这种突变。加里克等人。然而，Richard（2005）通过对 182 名单相抑郁症患者（83 名治疗耐药）、186 名非抑郁症对照者和 8 名双相情感障碍患者进行序列分析，没有发现 TPH2 R441H 突变的证据。种族和性别分布与Zhang等人的研究相似（2005）。这表明在突变等位基因存在的情况下，某些神经精神疾病的易感性可能更高。在 60 名双相情感障碍患者中未发现这种突变。加里克等人。然而，Richard（2005）通过对 182 名单相抑郁症患者（83 名治疗耐药）、186 名非抑郁症对照者和 8 名双相情感障碍患者进行序列分析，没有发现 TPH2 R441H 突变的证据。种族和性别分布与Zhang等人的研究相似（2005）。种族和性别分布与Zhang等人的研究相似（2005）。种族和性别分布与Zhang等人的研究相似（2005）。

通过体外功能表达研究，McKinney 等人（2009）证明 R441H 突变蛋白的稳定性和溶解度适度降低，活性也降低（野生型的 9%）。该取代位于蛋白质的催化结构域内。

.0002 注意力缺陷多动症，易感性，7
TPH2，ARG303TRP
McKinney 等人在一名患有多动症（ADHD7; 613003）的挪威女性中（2008）鉴定了 TPH2 基因外显子 7 中的杂合 907C-T 转变，导致位于活性位点入口处的高度保守残基中的 arg303 至 trp（R303W）取代。该患者还有重度抑郁症病史。她的女儿也携带这种突变，患有多动症。两人都报告了对兴奋剂药物的良好反应。在另外 323 名 ADHD 患者或 87 名对照者中未发现该突变。体外功能表达研究表明，突变蛋白的残留酶活性低于5%，溶解度降低，与突变蛋白的折叠缺陷或疏水性增加相一致。麦金尼等人（2008）得出结论，功能丧失的 TPH2 突变会导致血清素合成减少，

.0003 双相情感障碍，对
TPH2 易感性，PRO206SER
Cichon 等人（2008）在来自德国和俄罗斯的 2 个队列（总共 883 名患者和 1,300 名对照）中发现 TPH2 基因外显子 6 中的 757C-T 转变（导致 pro206 到 Ser（P206S）取代（rs17110563））与双相情感障碍（125480）之间存在关联。在合并样本中，ser206 等位基因产生该疾病的优势比为 4.8（p 值为 0.0024）。体外功能表达研究表明，P206S蛋白具有与野生型相似的催化活性，但溶解度和热稳定性降低。进一步的研究表明存在轻微的显性负效应。

通过体外功能表达研究，McKinney 等人（2009）证明，与野生型相比，P206S 蛋白的稳定性和溶解度显着降低，活性也降低。P206S 位于表面暴露的侧链上，可能会导致稳定性降低。