生长停滞特异性 2-LIKE 2; GAS2L2

气体 2 相关蛋白
17 号染色体上气体 2 相关；GAR17

HGNC 批准的基因符号：GAS2L2

细胞遗传学位置：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:35,744,510-35,753,238（来自 NCBI）

▼ 描述

GAS2L2 基因编码 GAS2 蛋白家族的成员，介导肌节蛋白丝和微管之间的串扰（Bustamante-Marin 等人的总结，2019）。

▼ 克隆与表达

Goriounov 等人通过使用 GAR22（GAS2L1; 602128）作为探针进行数据库搜索，然后对人类 cDNA 文库进行 PCR（2003）克隆了 GAS2L2 的 2 个选择性剪接亚型，他们将其称为 GAR17-α 和 GAR17-β。推导的α和β亚型分别包含213个和880个氨基酸，并且共享前186个氨基酸。由于选择性剪接引入的移码，GAR17-α 的最后 27 个氨基酸与相应的 GAR17-β 残基不同。两种异构体均含有钙调蛋白同源（CH）结构域，β 异构体还含有 GAS2（602835）相关（GAR）结构域和非结构化 C 末端尾部（CT17）序列。GAR17-β 与 GAR22-β 在前 337 个氨基酸上具有 56% 的氨基酸相似性，在 CH 结构域上有 62% 的同一性，在 GAR 结构域上有 75% 的同一性。人体组织的 Northern 印迹分析检测到 GAR17 仅在骨骼肌中表达。RT-PCR 分析区分了 2 种亚型，并检测到 GAR17-β 的主要表达。GAR17 亚型和突变体构建体的免疫荧光研究将 GAR17-α 定位于 NIH3T3 细胞中的肌节蛋白丝，而 GAR 结构域和 CT17 区域与 COS-7 细胞中的微管共定位。

布斯塔曼特-马林等人（2019）发现 GAS2L2 基因在具有活动纤毛的各种人体组织中大量表达，包括脑、肺、睾丸、输卵管和肾脏。免疫染色研究在纤毛基部以及人支气管上皮细胞的细胞质中检测到 GAS2L2。该蛋白质与 α-微管蛋白共定位（参见 602529），并部分与肌节蛋白共定位，这与与基体中存在的蛋白质相互作用的作用一致。

▼ 基因功能

Goriounov 等人使用体外结合测定法（2003）表明GAR17-α亚型结合预组装的微丝，但不结合微管，而GAR17-β亚型结合微丝和微管，证实CH结构域是肌节蛋白结合结构域，并且GAR和CT17结构域结合微管。他们表明 CT17 结构域可保护微管免受诺考达唑诱导的解聚。COS-7 细胞中的免疫荧光和共定位实验表明，GAR17-β 和 GAR22-β 都可以交联微丝和微管。

▼ 基因结构

Goriounov 等人（2003）确定GAS2L2基因包含6个外显子，外显子2B具有可变剪接。

▼

通过基因组序列分析进行绘图，Goriounov 等人（2003）将 GAS2L2 基因定位到 17 号染色体。

▼ 分子遗传学

Bustamante-Marin 等人在一名患有原发性纤毛运动障碍 41（CILD41; 618449）的 56 岁男性（来自 UNC-362 家族的先证者 PCD-1367）中（2019）在 GAS2L2 基因（611398.0001）中发现了纯合移码突变。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。该患者有 2 名可能受影响的同胞，但这些人以及未受影响父母的 DNA 无法用于隔离研究。培养的患者鼻上皮细胞显示缺乏 GAS2L2 蛋白，这与功能丧失一致。患者鼻上皮细胞睫状轴丝超微结构正常；然而，动态研究表明，与对照组相比，纤毛跳动频率更快。纤毛波形看起来正常，但跳动的方向是随机的，突变细胞中睫状基足的方向异常，并且与对照相比，睫状运动的矢量减少。随后，一名具有相似表型的无关女孩（来自 DC-630 家族的先证者 DCP-1040）被发现在 1 个等位基因上携带 4-bp 缺失，在另一个等位基因上携带较大的 3.9-kb 缺失。较大缺失的 3-prime 断点终止于相邻基因 RASL10B（612128）内。研究结果表明，GAS2L2 在基体排列中发挥保守作用，可能是通过微管的稳定作用实现的。另一个等位基因上的 9-kb 缺失。较大缺失的 3-prime 断点终止于相邻基因 RASL10B（612128）内。研究结果表明，GAS2L2 在基体排列中发挥保守作用，可能是通过微管的稳定作用实现的。另一个等位基因上的 9-kb 缺失。较大缺失的 3-prime 断点终止于相邻基因 RASL10B（612128）内。研究结果表明，GAS2L2 在基体排列中发挥保守作用，可能是通过微管的稳定作用实现的。

▼ 动物模型

在小鼠和非洲爪蟾细胞中，Bustamante-Marin 等人（2019）发现 Gas2l2 位于基体附近的纤毛基部。Gas2l2缺失小鼠的新生儿死亡率显着增加，幸存的两只小鼠患有脑积水。头部的组织学分析显示多个鼻窦中粘液积聚和鼻腔重塑。检查的 6 个突变胚胎中有 3 个显示右位心，表明 Gas2l2 在胚胎节点中发挥作用。从突变小鼠中培养的细胞的纤毛跳动频率是过度运动的，并且纤毛基底足缺乏对齐。与对照组相比，在具有活动纤毛的细胞中条件性敲低 Gas2l2 基因会导致突变小鼠显着的粘液堵塞和粘液纤毛清除率降低，这与原发性纤毛缺陷表型一致。与对照相比，非洲爪蟾多纤毛皮肤细胞中 Gas2l2 的敲除导致纤毛方向缺陷和矢量长度缩短。这种表型可以通过注射野生型人类 mRNA 来挽救。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 原发性纤毛运动障碍，41（1 名患者）
GAS2L2，4-BP DEL，887TAAG（rs587633197）
Bustamante-Marin 等人在一名患有原发性纤毛运动障碍 41（CILD41; 618449）的 56 岁男性（来自 UNC-362 家族的先证者 PCD-1367）中（2019）在 GAS2L2 基因的外显子 5 中发现了纯合 4 bp 缺失（c.887_890delTAAG, NM_139285.3），导致移码和提前终止（Val296GlyfsTer13）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 1 名未受影响的同胞中以杂合状态发现。两名已故同胞（根据临床病史可能受到影响）和未受影响父母的 DNA 无法用于研究。随后，一个具有相似表型的无关女孩（来自 DC-630 家族的先证者 DCP-1040）被发现在 1 个等位基因上携带 4-bp 缺失，并在另一个等位基因上从 GAS2L2 基因的外显子 5 开始携带较大的 3.9-kb 缺失（c.867_*343+1207del）。较大缺失的断点开始于 4 bp 缺失的上游，结束于相邻基因 RASL10B（612128）内，从而导致 GAS2L2 外显子 5 和 6 的缺失。在 gnomAD 数据库中以较低频率（4.9 x 10（-4））发现了 4 bp 缺失。预计这两种变体都会导致蛋白质生产的缺失，可能与无义介导的 mRNA 衰减有关；第一个先证者培养的鼻上皮细胞显示出 GAS2L2 蛋白的缺失，从而证实蛋白完全丢失。预计这两种变体都会导致蛋白质生产的缺失，可能与无义介导的 mRNA 衰减有关；第一个先证者培养的鼻上皮细胞显示出 GAS2L2 蛋白的缺失，从而证实蛋白完全丢失。预计这两种变体都会导致蛋白质生产的缺失，可能与无义介导的 mRNA 衰减有关；第一个先证者培养的鼻上皮细胞显示出 GAS2L2 蛋白的缺失，从而证实蛋白完全丢失。