小脑共济失调、神经病和前庭反射丧失综合征; CANVAS

小脑性共济失调、神经病和前庭无反射综合征（CANVAS）是一种常染色体隐性遗传性成人发病、缓慢进展的神经系统疾病，其特征是小脑步态和肢体共济失调导致的不平衡、双侧前庭功能受损以及非长度依赖性感觉神经病（Szmulewicz 等人总结，2011）。

▼ 临床特征

米利亚乔等人（2004）报道了 4 名不相关的患者，其中 2 名男性和 2 名女性，患有一种综合征，包括小脑性共济失调和双侧前庭病，眼速与头速匹配的能力受损。所有这些人在临床检查中都有一个特征性的症状：视觉增强前庭眼反射（VVOR）或“娃娃头反射”受损，其中正常人在试图直视前方地面固定目标时，当头部缓慢而平稳地从一侧到另一侧摆动时，会表现出代偿性眼跳。没有患者有类似疾病的家族史。每位患者的年龄在 50 至 60 岁之间，表现为步态共济失调缓慢加重，随后出现构音障碍。所有人都站立困难，龙伯格测试结果呈阳性。肢体共济失调不太明显。详细的前庭眼部测试显示平滑追踪受损、前庭眼部反射受损和视动反射受损。在某些条件下会出现凝视诱发的眼球震颤。三名患者有感觉周围神经病变的临床和电生理学证据。1 例患者腓肠神经活检显示严重轴突神经病变。没有人具有锥体外系特征。脑部核磁共振显示小脑萎缩。几种常见的脊髓小脑性共济失调（参见例如 SCA1, 164400）的基因检测呈阴性。没有人具有锥体外系特征。脑部核磁共振显示小脑萎缩。几种常见的脊髓小脑性共济失调（参见例如 SCA1, 164400）的基因检测呈阴性。没有人具有锥体外系特征。脑部核磁共振显示小脑萎缩。几种常见的脊髓小脑性共济失调（参见例如 SCA1, 164400）的基因检测呈阴性。

斯穆莱维奇等人（2011）报告了 27 名患者的回顾性数据，其中包括 Migliaccio 等人报告的 4 名患者（2004），患有一种包括小脑性共济失调、神经病和前庭反射消失的综合征，他们将其称为“CANVAS”。中位发病年龄为 60 岁（范围为 33-71 岁），大多数（20 名患者）出现步态不平衡。其他表现特征包括感觉迟钝（8）、振动幻觉（5）、头晕（2）和内在跌倒（1）。所有患者均有扫视平滑追视、凝视诱发眼球震颤、步态和肢体共济失调以及构音障碍。脑部 MRI 显示 22 名患者有小脑萎缩。详细的前庭功能测试显示，所有患者均患有双侧前庭病变，表现为垂直摇头时视力下降，热量刺激时水平眼球震颤消失或减少，以及响应恒定加速旋转测试而没有或减少眼球震颤。VVOR 缺陷通过视频眼科检查证实。听力未受影响。1例患者颞骨和脑部病理显示前庭神经及前庭、三叉神经节和面部神经节细胞萎缩，但耳蜗神经节细胞未萎缩。小脑浦肯野细胞也有损失。存在与感觉神经动作电位缺失相关的非长度依赖性神经病，伴有反射消失、上肢和下肢振动和针刺感减弱。但不是耳蜗神经节细胞。小脑浦肯野细胞也有损失。存在与感觉神经动作电位缺失相关的非长度依赖性神经病，伴有反射消失、上肢和下肢振动和针刺感减弱。但不是耳蜗神经节细胞。小脑浦肯野细胞也有损失。存在与感觉神经动作电位缺失相关的非长度依赖性神经病，伴有反射消失、上肢和下肢振动和针刺感减弱。

科蒂斯等人（2019）报告了来自 11 个无亲属关系 CANVAS 家庭的 23 名受影响个体，要么是同胞对，要么是堂兄弟姐妹。他们随后又确定了另外 33 名零星出现这种疾病的患者。所有患者都是欧洲血统。平均发病年龄为 54 岁（范围为 35-73 岁），大多数患者表现为不稳定或头晕，特别是在黑暗中和/或远端麻木。患者患有周围神经病变和小脑功能障碍，通常与脑成像上的小脑萎缩相关，大多数患者还患有前庭功能障碍。神经传导研究显示非长度依赖性感觉神经病变，无运动异常，腓肠神经活检显示有髓纤维损失。不太常见的特征包括咳嗽和自主神经异常，例如尿急、勃起功能障碍和血压失调。1 名患者的神经病理学检查显示小脑浦肯野细胞严重广泛丢失和神经胶质增生。小脑皮质中没有病理性细胞质或核内包涵体或异常 RNAi 灶。

比克罗夫特等人（2020）报道了 13 名患有 CANVAS 的毛利人患者，其中 2 名来自库克岛，11 名来自新西兰。症状发作的平均年龄（不包括 M2 V:1 患者）为 55 岁。13 名患者中 10 名出现构音障碍，13 名患者中 7 名出现感觉症状，9 名患者中 3 名出现前庭症状。10名患者中8名出现咳嗽，12名患者中8名出现自主神经功能障碍，12名患者中12名出现步态共济失调，12名患者中7名出现眼球震颤，12名患者中7名出现反射减弱，11名患者中9名出现肢体共济失调。脑部 MRI 或 CT 结果显示，10 名患者中有 9 名出现脊髓萎缩，10 名患者中有 9 名的视频头脉冲测试（vHIT）异常。5 名患者中有两人患有快速眼动睡眠行为障碍。患者 M2 V:1，年龄 20 ，6 岁时出现症状，8 岁时依赖轮椅，20 岁时出现严重的肢体共济失调。6 岁时的脑部 MRI 显示小脑脚和背侧脑干信号增强。人们认为她患有这种疾病的早期发病形式。

▼ 遗传

Szmulewicz 等人（2011）报道了 2 组患有 CANVAS 的受影响同胞对，表明常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Cortese 等人在来自 11 个无关家庭的 25 名 CANVAS 受影响个体中（2019）在 RFC1 基因中发现了一个纯合扩展的 5 bp 内含子重复序列 AAGGG（n）。该变异是通过连锁分析、全基因组和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。对另外 150 名散发性迟发性共济失调患者的筛查发现 33 名患者（22%）存在隐性 AAGGG（n）扩张。单倍型分析显示，来自11个家庭的所有受影响个体和32个散发病例具有相同的单倍型。参考等位基因，即 11 个简单串联五核苷酸 AAAAG 重复序列，（AAAAG）11，被数量可变的扩展五核苷酸 AAGGG 重复单位所取代。不同家庭的扩展规模有所不同，从大约 400 到 2 不等，000 次重复，但大多数病例的重复次数约为 1,000 次。同胞中的重复次数相对稳定，发病年龄与重复次数之间没有关联。没有出现垂直遗传的情况；研究的所有家庭均由受影响的同胞或同一代的表兄弟姐妹组成。与对照组相比，患者细胞的 RFC1 mRNA 和蛋白质表达水平正常，1 名 CANVAS 患者死后脑组织的 RFC1 和 FXN（606829）水平正常。然而，与对照相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。000 次重复。同胞中的重复次数相对稳定，发病年龄与重复次数之间没有关联。没有出现垂直遗传的情况；研究的所有家庭均由受影响的同胞或同一代的表兄弟姐妹组成。与对照组相比，患者细胞的 RFC1 mRNA 和蛋白质表达水平正常，1 名 CANVAS 患者死后脑组织的 RFC1 和 FXN（606829）水平正常。然而，与对照相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。000 次重复。同胞中的重复次数相对稳定，发病年龄与重复次数之间没有关联。没有出现垂直遗传的情况；研究的所有家庭均由受影响的同胞或同一代的表兄弟姐妹组成。与对照组相比，患者细胞的 RFC1 mRNA 和蛋白质表达水平正常，1 名 CANVAS 患者死后脑组织的 RFC1 和 FXN（606829）水平正常。然而，与对照相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。发病年龄和重复次数之间没有关联。没有出现垂直遗传的情况；研究的所有家庭均由受影响的同胞或同一代的表兄弟姐妹组成。与对照组相比，患者细胞的 RFC1 mRNA 和蛋白质表达水平正常，1 名 CANVAS 患者死后脑组织的 RFC1 和 FXN（606829）水平正常。然而，与对照相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。发病年龄和重复次数之间没有关联。没有出现垂直遗传的情况；研究的所有家庭均由受影响的同胞或同一代的表兄弟姐妹组成。与对照组相比，患者细胞的 RFC1 mRNA 和蛋白质表达水平正常，1 名 CANVAS 患者死后脑组织的 RFC1 和 FXN（606829）水平正常。然而，与对照相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。没有出现垂直遗传的情况；研究的所有家庭均由受影响的同胞或同一代的表兄弟姐妹组成。与对照组相比，患者细胞的 RFC1 mRNA 和蛋白质表达水平正常，1 名 CANVAS 患者死后脑组织的 RFC1 和 FXN（606829）水平正常。然而，与对照相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。没有出现垂直遗传的情况；研究的所有家庭均由受影响的同胞或同一代的表兄弟姐妹组成。与对照组相比，患者细胞的 RFC1 mRNA 和蛋白质表达水平正常，1 名 CANVAS 患者死后脑组织的 RFC1 和 FXN（606829）水平正常。然而，与对照相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。与对照组相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。与对照组相比，患者细胞显示出一些前 mRNA 加工改变的证据，内含子 2 的保留增加。患者成纤维细胞并未表现出对 DNA 损伤的敏感性增加。科蒂斯等人（2019）指出，他们的研究没有显示功能丧失效应的证据。

比克罗夫特等人（2020）在 13 名 CANVAS 患者中发现了 RFC1 基因（102579.0002）的双等位基因（AAAGG）10-25（AAGGG）n 内含子重复扩增：2 名来自库克岛毛利家族，6 名来自新西兰毛利家族，5 名来自不相关的新西兰毛利家族。其中两个受影响的个体在重复序列的远端还有一个额外的重复序列（AAAGG）4-6。在这些患者中发现了一个共同的单倍型，这表明存在奠基者效应，最近的共同祖先估计可追溯到公元 1369-1499 年。该患者队列与具有（AAGGG）n 重复扩增的患者（102579.0001）之间没有明显的表型差异。