左心发育不良综合征 1； HLHS1

• HLHS

▼ 描述

左心发育不良综合征是由于靠近动脉导管入口的主动脉发育缺陷以及左心室和二尖瓣发育不全所致。由于循环异常，动脉导管和卵圆孔开放，右心房、右心室和肺动脉扩大（Brekke，1953）。

左心发育不良综合征的遗传异质性

左心发育不良综合征 2（HLHS2；614435） 是由染色体 5q35.1 上的 NKX2-5 基因（600584） 突变引起的。

HLHS 患者的组织样本中已鉴定出 HAND1 基因（602406） 的体细胞突变。

▼ 临床特征

Brekke（1953） 描述了两兄弟，出生时间相差 2 ，他们在新生儿期死亡。尸检显示，男孩主动脉口闭锁或发育不全，左心室和升主动脉发育不全，卵圆孔和动脉导管通畅，右心室和右心房肥大。之前的一次妊娠曾导致足月死产，但未进行尸检。

小岛等人（1969） 描述了同胞中的左心发育不全综合征。Shokeir（1971） 描述了 5 个家庭的 13 名患者。3 个兄弟姐妹中存在父母近亲关系。在所有受影响的婴儿中，疾病的进程都是不可阻挡的进展并最终致命。

洛弗雷多等人（2004） 确定了 38 个左心发育不全先证者家族，46 个先证者主动脉缩窄（120000），以及 22 个主动脉 d 转位（DTGA; 608808），后一组作为“疾病对照”。与 DTGA 家族（2.7%） 相比，先证者的左心发育不全（19.3%） 或主动脉缩窄（9.4%） 的一级亲属更容易发现心血管畸形。所有 3 组中，只有不到 1% 的二级亲属受到影响。在三级亲属中，左心发育不全的家族中有 1.8% 发现心血管畸形，而主动脉缩窄家族的这一比例为 1.2%，DTGA 家族的这一比例为 0.4%。亲属中发现的主要畸形类型是左侧阻塞性病变。洛弗雷多等人。

左心室流出道梗阻（LVOTO） 的范围包括左心或左心室发育不良、主动脉瓣狭窄和二叶式主动脉瓣（109730）、主动脉弓发育不良和主动脉缩窄（120000）。韦塞尔斯等人（2005） 描述了 4 个推测为 LVOTO 常染色体显性遗传的家族。在这些家庭中，LVOTO表现出广泛的临床谱，一些成员患有严重异常，例如左心发育不全，而另一些成员仅患有轻微异常，例如轻度主动脉瓣狭窄。韦塞尔斯等人（2005） 得出的结论是，他们的发现支持了 LVOTO 谱的所有异常都与发育相关并且有时可能由单个基因缺陷引起的建议。

▼ 遗传

福尔摩斯等人（1974） 发现同胞中左心发育不全综合征的发生率与多因素遗传最为一致。Brownell 和 Shokeir（1976） 也获得了与多因素遗传最相符的结果，晚出生同胞的复发风险约为 2%。

麦克布莱德等人（2005） 对 124 个家庭进行了正式的 LVOTO 遗传分析，通过主动脉瓣狭窄、主动脉缩窄或左心发育不全的指示病例确定。30 名亲属发现 LVOTO 畸形，另外 2 名亲属患有严重先天性心脏缺陷，413 名亲属中共有 32 名（7.7%）。该组一级亲属的相对风险为36.9，遗传力为0.71至0.90。麦克布莱德等人（2005） 得出的结论是，他们的数据支持复杂但最有可能的寡基因遗传模式。

▼ 分子遗传学

Dasgupta 等人在 8 名患有左心发育不全综合征的儿童心脏移植受者中进行了研究（2001） 在 GJA1 基因中鉴定出 4 个取代：2 个错义突变（参见 121014.0001 和 121014.0012）和 2 个沉默多态性。

▼ 动物模型

刘等人（2017） 研究了 8 个患有左心发育不全综合征的突变小鼠系，这些小鼠系是通过对 100,000 只胎儿小鼠进行化学诱变而恢复的。外显子组测序显示 330 个编码或剪接突变，其中没有一个是共享的，表明 HLHS 具有遗传异质性。在 Ohia 小鼠品系中，作者鉴定了 2 个不同基因 Sap130（609697） 和 Pcdha9（606315） 中的纯合突变；HLHS 似乎是由 Sap130 和 Pcdha9 突变之间的协同相互作用产生的，并且 HLHS 在双纯合突变体中显着富集。小鼠和斑马鱼模型显示 Sap130 介导左心室发育不全，而 Pcdha9 增加主动脉瓣异常的外显率。刘等人。