肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（TNF）是主要由单核细胞/巨噬细胞分泌的多功能促炎细胞因子，对脂质代谢，凝血，胰岛素抵抗和内皮功能有影响。注射牛分枝杆菌杆菌卡介苗（BCG）和内毒素后，最初在小鼠血清中鉴定出TNF。来自这些动物的血清对许多小鼠和人类转化的细胞系具有细胞毒性或细胞抑制作用，并产生出血性坏死，并且在某些情况下，某些移植肿瘤在小鼠中完全消退（Shirai等，1985；Pennica等，1984）。

细胞遗传学位置：6p21.33
基因座标（GRCh38）：6：31,575,564-31,578,335

▼ 克隆和表达
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Pennica等（1984）确定了提供TNF和信使RNA来源的单核细胞样人类细胞系。分离cDNA克隆，测序，并在大肠杆菌中翻译。TNF和LTA（153440）或TNFB具有相似的生物学活性，并具有30％的氨基酸同源性。

Wang等（1985年）和Shirai等人（1985）孤立地克隆对应于人TNF基因的cDNA序列。推导的233个氨基酸的蛋白质具有76个残基的长前导序列。该基因在大肠杆菌中表达，蛋白质产物在体内产生鼠肿瘤坏死。

TNF以26-kD膜结合蛋白（pro-TNF）的形式合成，该蛋白被加工酶裂解（参见，例如ADAM17; 603639和Black等，1997）以释放可溶的17-kD TNF分子。然后，该分子可以与其主要受体TNFR1（191190）和TNFR2（191191）结合（Skoog等，1999）。

▼ 基因功能
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Aggarwal等（1985）提供了证据，TNF-α和TNF-β在肿瘤细胞上共享一个共同的受体，并且这些受体被γ-干扰素上调。已知多种干扰素在体外具有抗肿瘤作用，可与TNF协同作用。布伦纳等（1989）证明TNFA刺激癌基因JUN表达的延长激活。JUN基因（165160）编码转录因子AP-1，可刺激胶原酶基因转录。因此，JUN和胶原酶基因表达的激活可能是介导TNFA某些生物学效应的一种机制。

Obeid等（1993）发现在体内向细胞中添加TNF-α后10分钟，神经酰胺的细胞内浓度增加了45％。用神经酰胺处理细胞可直接诱导DNA片段化，这是凋亡的早期标志。作者得出的结论是，TNF-α导致鞘磷脂水解，神经酰胺的产生以及神经酰胺介导的细胞凋亡。

Franchimont等（1999）研究了TNFA和IL10（124092）差异调节人类单核细胞/巨噬细胞对糖皮质激素敏感性的能力。地塞米松对LPS诱导的TNFA和IL10分泌有不同的影响。尽管它以剂量依赖的方式抑制TNFA，但它对IL10分泌的作用是双相的，在较低剂量下产生刺激，而在较高剂量下产生抑制作用。使用的LPS浓度影响地塞米松对IL10分泌的影响（P小于0.001）。用TNFA进行的预处理减少了且IL10有所改善，地塞米松具有抑制全血细胞培养物中IL6（147620）分泌的能力（两者的 P均小于0.01）并增强IL1受体拮抗剂（IL1RN；147679））由U937细胞分泌（两者的P均小于0.05）。TNFA降低（P小于0.001），而IL10升高（P小于0.001），这些细胞中地塞米松结合位点的浓度对其结合亲和力没有明显影响。作者得出的结论是，糖皮质激素以LPS剂量依赖性方式差异性调节人单核细胞的TNFA和IL10分泌，并且TNFA或IL10预处理改变了这些细胞对糖皮质激素的敏感性。TNFA阻断其作用，而IL10与糖皮质激素协同作用。

Garcia-Ruiz等（2003年）研究了ASM在TNF-α介导的肝细胞凋亡中的作用。他们表明，选择性mGSH（线粒体谷胱甘肽）耗竭通过促进线粒体通透性转变的发生使肝细胞对TNF-α介导的肝细胞凋亡敏感。内源性肝细胞ASM活性的失活保护了肝细胞免受TNF-α诱导的细胞死亡。同样，ASM-/-小鼠在体内对内源性和外源性TNF-α诱导的肝损伤具有抵抗力。神经节苷脂GD3（601123）靶向线粒体发生在ASM + / +中，但未发生在ASM-/-肝细胞中。用外源性ASM处理ASM-/-肝细胞可诱导GD3和线粒体共定位。Garcia-Ruiz等（2003年） 结论认为，ASM通过促进糖鞘脂靶向线粒体，从而促进了TNF-α诱导的肝细胞凋亡。

Beattie等（2002）证明了由胶质细胞产生的TNF-α通过增加AMPA受体的表面表达来增强突触效力。阻止内源性TNF-α的作用具有相反的效果。因此，Beattie等（2002年）得出结论，持续存在TNF-α是维持兴奋性突触中突触强度所必需的。通过对AMPA受体转移的影响，TNF-α可能在突触可塑性和调节对神经损伤的反应中发挥作用。

Ruuls和Sedgwick（1999）回顾了TNF生物学与MHC生物学之间脱节的问题。TNF的失调，特别是TNF的过度产生，涉及多种人类疾病，包括败血症，脑疟疾（611162）和自身免疫性疾病，例如多发性硬化症（MS; 126200），类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮（152700）和克罗恩病（请参见266600），以及癌症。人们认为这些疾病中的许多疾病具有遗传基础，并且TNF基因被认为是候选易感基因。然而，要弄清TNF基因遗传变异对疾病易感性或严重性的重要性，是因为它在MHC中的位置变得复杂，MHC是一个高度多态的区域，编码许多参与免疫反应的基因。Ruuls和Sedgwick（1999）回顾了分析TNF和相关基因对人类疾病易感性的贡献的研究，他们讨论了MHC中TNF基因的存在如何可能使动物模型中研究的解释复杂化。 TNF基因经过实验处理。

Janssen等（2002）研究了巨噬细胞和在3个具有部分IFNGR1缺乏（IMD27B;无关家庭8例T细胞功能615978）。他们发现，响应IFNG（147570）刺激，TNF的产生是正常的，但是IL12（参见161560）的产生和CD64（FCGR1A; 146760））上调被大大减少，并完全废除了鼠伤寒沙门氏菌或弓形虫的巨噬细胞杀伤。临床上，尽管8名患者中有6名有血清学证据表明感染了弓形虫，但患者仍感染了非结核分枝杆菌和沙门氏菌，但没有感染弓形虫。在对照和患者巨噬细胞中的进一步研究表明，IFNG诱导的弓形虫杀伤部分由TNF介导，而IFNG诱导的鼠伤寒沙门氏菌的杀伤似乎与TNF无关。Janssen等（2002年） 有人认为，TNF在IFNG诱导杀死细胞内病原体T. gondii，鼠伤寒沙门氏菌和非结核分枝杆菌中的不同作用可能解释了部分IFNGR1缺乏的患者对这些生物的选择性敏感性。

进行性少突胶质细胞丢失是MS发病机理的一部分。少突胶质细胞易受多种细胞死亡介质的破坏，包括自由基，蛋白酶，炎性细胞因子和谷氨酸兴奋性毒性。MS中促炎细胞因子的释放部分由小胶质细胞激活介导。高桥等（2003）发现白细胞介素1-β（IL1B; 147720）和TNF-α是小胶质细胞衍生的主要细胞因子，在与星形胶质细胞和小胶质细胞共培养时，导致少突胶质细胞死亡，但在单纯少突胶质细胞培养中却没有。由于已证明IL1B会损害谷氨酸的摄取和代谢中星形胶质细胞的活性，因此Takahashi等人（2002年）发表了一篇论文（2003年）假设小胶质细胞源性IL1B和TNFA对少突胶质细胞的间接毒性作用涉及通过调节星形胶质细胞活性增加的谷氨酸兴奋性毒性。作为支持，谷氨酸受体的拮抗剂阻断了毒性。这些发现提供了MS中小胶质细胞活化与谷氨酸诱导的少突胶质细胞破坏之间的机械联系。

Steed等（2003）使用基于结构的设计来工程化变体TNF蛋白，该变体TNF蛋白与天然TNF迅速形成异源三聚体，从而产生既不结合也不刺激TNF受体信号转导的复合物。因此，通过螯合使TNF失活。人们认为显性阴性的TNFs代表了一种可能的抗炎生物治疗方法，并且在动物模型中的实验表明该策略可以减轻TNF介导的病理。

Bouwmeester等人使用包括串联亲和纯化，液相色谱串联质谱，网络分析以及使用RNA干扰或功能丧失分析进行定向功能扰动研究的集成方法（2004年）确定了TNFA / NFKB信号转导途径的221个分子协会和80个以前未知的相互作用体，包括10个新的功能调节剂。

Kamata等（2005）发现，TNF-α诱导的活性氧（ROS）可以被线粒体超氧化物歧化酶（SOD2; 147460）抑制，其氧化和抑制JNK（见601158）使磷酸酶转化为半胱氨酸而使其失活。亚硫酸。这导致持续的JNK活化，这是细胞色素c（参见123995）释放和半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）所必需的）分裂，以及坏死细胞死亡。用抗氧化剂处理细胞或实验动物可防止H2O2积累，JNK磷酸酶氧化，持续的JNK活性以及两种形式的细胞死亡。抗氧化剂治疗还可以预防TNF-α介导的暴发性肝衰竭，而不会影响肝的再生。

先天性免疫中的两个关键事件是活化巨噬细胞的膜转移：促炎细胞因子分泌和病原体吞噬作用。Murray等（2005年）发现了一个联合的贩运途径，将这两种作用联系在一起，可以节省膜转移并增强免疫反应。TNFA从高尔基体转移到回收的内体，在那里囊泡相关膜蛋白3（VAMP3; 603657）介导其在吞噬杯形成部位向细胞表面的传递。同时在杯上融合回收内体，可以快速释放TNF-α，并扩大膜的吞噬能力。

使用活细胞成像，Lieu等（2008）显示表达p230的小管和载体（GOLGA4；602509）在HeLa细胞中选择性地从反式高尔基网络（TGN）介导了TNF转移。LPS激活巨噬细胞导致从TGN出现的p230标记的小管和载体急剧增加。与对照细胞相比，巨噬细胞中p230的减少使TNF的细胞表面传递减少了10倍以上。RNA干扰介导的p230沉默的小鼠也大大降低了Tnf的表面表达。Lieu等（2008年）得出结论，p230是TNF分泌的关键调节剂，而巨噬细胞的LPS活化增加了高尔基体运载体的输出。

Stellwagen和Malenka（2006）研究表明，对炎症反应的长期阻滞是由炎性细胞因子TNF-α介导的。使用野生型和TNF-α缺陷型神经元和神经胶质的混合物，他们显示神经胶质是这种形式的突触缩放所需的TNF-α的来源。Stellwagen和Malenka（2006）提出，通过调节TNF-α的水平，胶质细胞可以主动参与依赖于稳态的突触连接的调节。

Kawane等（2006年）表明DNase II（参见126350）-无效/ I型干扰素受体（IFNIR）-无效的小鼠和DNase II基因被诱导缺失的小鼠发展了类似于人类风湿性关节炎的慢性多关节炎。一组细胞因子基因在这些小鼠的受影响关节中被强烈激活，并且它们的血清中含有高水平的抗环瓜氨酸肽抗体，类风湿因子和基质金属蛋白酶-3（参见185250）。在发病的早期，TNFA基因的表达在骨髓中被上调，并且给予抗TNFA抗体可预防关节炎的发展。Kawane等（2006年） 得出的结论是，如果巨噬细胞不能降解类红细胞前体和凋亡细胞中的哺乳动物DNA，它们就会产生TNFA，从而激活滑膜细胞产生各种细胞因子，从而导致慢性多关节炎的发展。

泰等（2010）使用高通量微流控细胞培养和荧光显微镜，定量基因表达分析和数学建模来研究单个哺乳动物细胞如何对不同浓度的TNF-α做出反应，并通过转录因子将信息传递给基因表达程序NF-κB（参见164011）。泰等（2010年）在覆盖4个数量级的TNF-α剂量下，测定了数千个活细胞中的NF-κB活性。他们发现，与通过大量测定进行的群体水平研究相反，激活是异质的，并且是单细胞水平的指趾过程，较少的细胞在较低剂量下反应。细胞还编码了一组细微的模拟参数，包括NF-κB峰强度，响应时间和振荡次数，以调节结果。泰等（2010年）开发了一种随机数学模型，可以在所有测量条件下重现指趾和模拟动态以及大多数基因表达谱，从而为TNA-α诱导的NF-kappa-B信号传导各种类型构成了广泛适用的模型细胞。

图拉弗朗西斯菌（Tfrancisella tularensis）是图拉菌血症的病原体和潜在的生物危害威胁，它逃避了免疫反应，包括通过脂多糖受体TLR4（603030）产生的先天反应，从而提高了其毒性。黄等（2010）删除了细菌的ripA基因，发现小鼠巨噬细胞和人类单核细胞系产生大量的炎症细胞因子TNF，IL18（600953）和IL1B来响应突变体。IL1B和IL18的分泌取决于PYCARD（606838）和CASP1（147678）和MYD88（602170））是炎症细胞因子合成所必需的。具有恢复的ripA表达的互补菌株恢复了免疫逃逸以及MAP激酶ERK1（MAPK3; 601795）/ ERK2（MAPK1; 176948），JNK和p38（MAPK14; 600289）的激活。这些MAPK的药理抑制作用可减少ripA缺失突变体对细胞因子的诱导。感染该突变体的小鼠比感染野生型活疫苗株的小鼠表现出更强的Il1b和Tnfa反应。黄等（2010年）得出结论，土拉弗雷尔ripA基因产物通过抑制MAPK途径并绕过炎症小体反应而起作用。

Gunther等（2011）证明了胱天蛋白酶8（CASP8; 601763）在调节肠上皮细胞（IEC）坏死性坏死和终末回肠炎中的关键作用。在肠上皮中有条件缺失半胱天冬酶-8的小鼠（Casp8-δ-IEC）在回肠末端自发性发炎性病变，对结肠炎高度敏感。这些小鼠缺乏Paneth细胞，杯状细胞数量减少，表明肠道上皮的抗微生物免疫细胞功能失调。Casp8-δ-IEC小鼠显示小肠隐窝Paneth细胞区域的细胞死亡增加。TNF-α诱导上皮细胞死亡，与受体相互作用蛋白3（RIP3; 605817），并且可以抑制坏死性肾病。最后，Gunther等（2011年）确定了人类Paneth细胞中高水平的RIP3和克罗恩病患者回肠末端坏死性坏死的增加，表明坏死性坏死在该病的发病机理中具有潜在作用。Gunther等（2011年）得出的结论是，他们的数据表明半胱天冬酶-8在调节肠内稳态和保护IECs免受TNF-α诱导的坏死性细胞死亡中起关键作用。

Braumuller等（2013年）表明，T辅助1细胞因子IFN-γ和TNF的共同作用直接诱导了癌症的永久性生长停滞。为了安全地将肿瘤免疫诱导的衰老与癌基因诱导的衰老区分开，Braumuller等人（2013）中使用，其中，大鼠胰岛素启动子的控制下表达的猴病毒40大T抗原（TAG）通过衰减的p53（创建肿瘤的小鼠模型191170） -和R b（614041）介导的细胞周期控制。如果结合在一起，Ifng和Tnf通过诱导G1 / G0中的永久性生长停滞，p16Ink4a的激活（CDKN2A；600160），将表达Tag的癌症推入衰老。），以及在Ser795处的下游Rb低磷酸化。除了p16Ink4a之外，这种细胞因子诱导的衰老还严格要求Stat1（600555）和Tnfr1（TNFRSF1A; 191190）信号传导。在体内，标签特异性T-helper-1细胞通过诱导Ifng和Tnfr1依赖性衰老而永久性地阻止表达标签的癌症。相反，即使在表达Tnfr1的宿主中，表达Tnfr1无效标签的癌症也能抵抗细胞因子诱导的衰老，并能积极生长。Braumuller等（2013年）得出结论，由于IFNG和TNF在许多鼠类和人类癌症中诱导衰老，这可能是阻止癌症进展的一般机制。

Li等（2014）发现人类THP1巨噬细胞中长非编码RNA THRIL（615622）的敲低强烈抑制了TNF的诱导。TNF的表达导致THRIL表达降低。下拉分析确定了THRIL与HNRNPL（603083）的特定相互作用，主要是它的5个主要末端。敲低HNRNPL导致受刺激的THP1细胞产生的TNF减少。染色质免疫沉淀分析显示HNRNPL与TNF启动子结合，通过RNA纯化测定法分离的染色质显示THRIL也存在于TNF启动子上。敲低THRIL减少了HNRNPL与TNF启动子的结合。Li等（2014年）得出的结论是，HNRNPL和THRIL形成了核糖核蛋白复合物，通过与启动子结合而刺激TNF的转录。Li等人通过检查川崎病患者的RNA样品（611775）（2014年）观察到，与恢复期相比，当血清TNF水平升高时，急性期THRIL表达明显降低。他们提出，川崎病中TNF水平高时，THRIL的低水平反映了在体外实验中观察到的THRIL调节的负反馈回路，并表明THRIL可能是免疫激活的生物标记。

在牛皮癣中的作用

诸如TNF之类的炎性细胞因子已经牵涉到牛皮癣的发病机理中（参见177900）（Bonifati和Ameglio，1999）。伦纳迪等（2003年）发现用TNF拮抗剂依那西普治疗可以在24周的治疗期内显着降低牛皮癣的严重程度。

博伊曼（Boyman）等人（2004年）将人类无症状的牛皮癣前皮肤的角膜活检标本移植到AGR129小鼠上，这些小鼠缺乏I型和II型干扰素受体（分别见107450和107470）以及Rag2（179616），因此缺乏B和T细胞，并显示NK细胞活性严重受损。植入后，人T细胞经历局部增殖，这对于表现出乳头状瘤病和棘皮症的银屑病表型至关重要。移植前和移植后8周对银屑病前皮肤的免疫组织化学分析显示，移植组织中表皮角质形成细胞，树突状细胞，内皮细胞和免疫细胞被激活。T细胞增殖和随后的疾病发展取决于TNF的产生，并可能被TNF的抗体或可溶性受体所抑制。博伊曼（Boyman）等人（2004）得出结论，驻留T细胞的TNF依赖性激活对于银屑病性病变的发展是必要和充分的。

在类风湿关节炎和强直性脊柱炎中的作用

TNF-α可能在强直性脊柱炎（106300）和类风湿性关节炎（RA; 180300）的发病机理中起作用。Gorman等（2002年）测试了抑制TNF-α治疗强直性脊柱炎的功效。他们使用依那西普，人75-kD的（P75）TNFR2（TNFRSF1B;的二聚体融合蛋白191191）连接到人IgG1（的Fc部分147100）。对40例活动性，炎性疾病患者进行了4个月的治疗，结果得到了快速，显着和持续的改善。

Nadkarni等（2007）先前显示抗TNF（infliximab）治疗可以克服RA患者CD4（186940）阳性/ CD25（IL2RA; 147730）高调节性T（Treg）细胞无法抑制CD4促炎细胞因子产生的问题。 -阳性/ CD25-阴性T细胞。使用流式细胞仪分析，他们证明英夫利昔单抗治疗可诱导CD4阳性/ CD25高/ FOXP3（300292）阳性的Treg群体，该群体通过TGFB和IL10介导抑制作用，并且缺乏CD4L的表达（SELL；153240）。阳性/ CD25高/ FOXP3阳性“天然” Treg。即使在英夫利昔单抗治疗后，RA患者中的天然Treg仍然有缺陷。Nadkarni等（2007年） 得出的结论是，RA患者的抗TNF治疗诱导了新分化的Treg群体，能够恢复耐受性并补偿有缺陷的天然Treg。

在结核病中的作用

对小鼠的研究（Flynn等，1995）和接受英夫利昔单抗（雷米卡德）治疗类风湿性关节炎（180300）或克罗恩病（参见IBD3; 604519）（Keane等，2001）的患者的观察表明，抗体介导的TNF中和作用增加了对结核病的易感性（TB; 607948）。但是，过量的TNF可能与严重的TB病理相关（Barnes等，1990）。使用路径和隔离分析并控制环境差异，Stein等人（2005年）评估了乌干达TB患者的TNF分泌水平。结果表明，由于存在主要基因，因此对TB中TNF的表达具有很强的遗传影响，并且可能具有杂合子优势。共享环境对TB中TNF表达的影响极小。斯坦等（2005年）得出的结论是，TNF是结核病的一种内表型，可能会增加检测疾病易感基因座的能力。

在常染色体显性多囊肾疾病中的作用

Li等（2008年）显示，在常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD；见173900）的人的囊性液中发现的TNF-α 破坏了多囊蛋白2（PKD2；173910）通过质膜和原发纤毛的定位。 TNF-α诱导的支架蛋白FIP2（OPTN；602432）。用TNF-α处理小鼠胚胎肾脏器官培养物会导致囊肿形成，并且在Pkd2 +/-肾脏中这种作用会加剧。TNF-α还刺激了Pkd2 +/-小鼠体内的囊肿形成，用TNF-α抑制剂治疗Pkd2 +/-小鼠可预防囊肿的形成。

▼ 分子遗传学
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细胞因子基因调控区域中的单核苷酸多态性（SNP）已与许多复杂疾病的易感性相关。TNF是一种促炎细胞因子，可提供快速的宿主防御感染形式，但会致命。由于TNF用于对抗多种病原体，每种病原体涉及不同的风险和收益模式，因此可以预期，这将有利于控制TNF生产的遗传要素的多样性。

Herrmann等（1998）使用PCR-SSCP和测序来筛选整个编码区和TNFA基因转录起始位点上游1,053 bp的多态性。鉴定出五个多态性：4个位于第一个转录核苷酸的-857，-851，-308（191160.0004）和-238 位置的上游区域，在1 +691位置的非翻译区域发现1个。

相对于TNF转录起始位点位于核苷酸-238，-308和-376（191160.0003）的三个SNP 均为腺嘌呤替代鸟嘌呤。奈特等（1999）将等位基因类型称为-238G / -238A，-308G / -308A和-376G / -376A。他们指出，已经发现TNFA启动子区域的变异与对脑疟疾的易感性有关（McGuire等，1994），皮肤黏膜利什曼病（Cabrera等，1995），脑膜炎球菌病死亡（Nadel等，1994）（1996年），麻风病（Roy等，1997年），疤痕性沙眼（Conway等，1997年）和哮喘（Moffatt和Cookson，1997年）。

Flori等（2003年）测试了MHC区域内的多态性与轻度疟疾之间的联系；参见609148。两点分析表明，轻度疟疾与TNFd（lod = 3.27）有关，后者是MHC区的高度多态性标记。多点分析还显示了轻度疟疾与MHC区域连锁的证据，峰值接近TNF（lod = 3.86）。作者提出，TNF内的遗传变异可能影响对轻度疟疾的易感性，但是多态性TNF-238，TNF-244和TNF-308（191160.0004）不太可能解释轻度疟疾与MHC区域的联系。

Funayama等人的统计分析（2004年）显示了在最佳神经蛋白（OPTN；602432）和TNF基因之间的多态性之间可能存在相互作用，这将增加日本POAG患者青光眼的发生和发展风险（137760）。

通过对启动子区域进行测序，该启动子区域位于TNF和TNFR超家族成员转录起始位点上游500 bp处（2005年）确定了韩国捐助者中的23种新型监管SNP。序列分析表明9个SNP改变了假定的转录因子结合位点。对SNP数据库的分析表明，SNP等位基因频率与日本受试者相似，但与白种人或非洲人群不同。

胰岛素抵抗和糖尿病

Zinman等（1999年）研究了NIDDM发生率很高的孤立加拿大原住民人群中TNF-α与与胰岛素抵抗和糖尿病相关的人体测量学和生理学变量之间的关系（125853）。他们使用稳态评估模型（HOMA）评估胰岛素抵抗，发现TNF-α与空腹胰岛素，HOMA胰岛素抵抗，腰围，空腹甘油三酸酯和收缩压之间存在中等但具有统计学意义的相关性；在所有情况下，女性的系数都强于男性。作者得出的结论是，在这个加拿大同质种群中，循环的TNF-α浓度与整个葡萄糖耐量范围内的胰岛素抵抗呈正相关。数据提示TNF-α在胰岛素抵抗的病理生理中可能发挥作用。

Rasmussen等（2000）研究了2个丹麦研究人群中TNF的-308和-238 G-to-A基因变异是否与胰岛素抵抗综合症的特征或出生体重的改变有关，这些研究人群包括380位不相关的年轻健康受试者和249位耐糖的2型糖尿病患者的亲属。这些变体均与胰岛素敏感性指数的改变或胰岛素抵抗综合征的其他特征无关。出生体重和体重指数也与多态性无关。他们的研究不支持-308或-238替代TNF在丹麦高加索受试者中胰岛素抵抗或出生体重改变的发病机理中的重要作用。

小林等（2000）研究了TNF-α对成年I型糖尿病（IDDM; 222100）保护性HLA单倍型糖尿病患者胰岛素依赖倾向的影响。另请参阅HLA-DQB1（604305）。分析了最初非酮症和非胰岛素依赖性超过1年的3组DRB1 * 1502-DQB1 * 0601阳性糖尿病患者的TNF-α。A组包括11种针对谷氨酸脱羧酶（GADab）阳性患者的抗体，这些患者在糖尿病发作4年内出现胰岛素依赖性。B组包括11名GADab阳性患者，这些患者仍然不依赖胰岛素​​超过12年。C组包括12名GADab阴性2型糖尿病，对照组包括18名非糖尿病受试者。在C组和对照组中，DRB1 * 1502-DQB1 * 0601与TNFA-13等位基因密切相关。在A组患者中，DRB1 * 1502-DQB1 * 0601与TNFA-12等位基因密切相关，但在B组患者中却没有。有趣的是 B组所有非TNFA-12和非TNFA-13患者的血清均通过Western blot与GAD65蛋白反应。作者得出的结论是，最初诊断为II型糖尿病的GADab / DRB1 * 1502-DQB1 * 0601阳性糖尿病患者中，TNF-α与胰岛素依赖发展的倾向有关，确定这些患者的TNF-α基因型可能允许以便更好地预测其临床过程。

为了研究TNFA基因是否可能是糖尿病的修饰基因，Li等人（2003年）研究了来自患有1型和2型糖尿病（1/2型家庭）的2型糖尿病患者的HLA-DQB1基因型与TNFA启动子多态性（-308和-238位置的G-to-A取代） 2型糖尿病家庭以及成人1型糖尿病患者和对照组。成人1型患者的TNFA（308）AA / AG基因型频率增加（55％，126中的69），但在1/2型家庭的2型患者中相似（35％，33/93）或普通的2型家庭（31％，395个中的122个），而对照组（33％，95/284；与1型相比P小于0.0001）。TNFA（308）A和DQB1 * 02等位基因在1型患者（Ds = 0.81； P小于0.001 vs Ds = 0.25）和1/2型家庭2型患者（Ds = 0.59， P小于0。05 vs对照），但不是普通2型患者（Ds = 0.39）。该多态性仅与DQB * 02一起与1/2型家庭的2型患者的胰岛素缺乏表型有关，而普通的AA / AG 2型患者的腰臀比率较低[0.92（0.12）相对于DQB1 * 02的存在，与GG相比，空腹C肽浓度[vs. 0.94（0.11），P = 0.008]和更低的空腹C肽浓度[0.48（0.47）vs 0.62（0.46）nmol / l，P = 0.020]。作者得出的结论是，TNFA不太可能是6号染色体短臂上的第二个基因，该基因负责修饰1型和2型糖尿病家庭的2型糖尿病患者的表型。该多态性仅与DQB * 02一起与1/2型家庭的2型患者的胰岛素缺乏表型有关，而普通的AA / AG 2型患者的腰臀比率较低[0.92（0.12）相对于DQB1 * 02的存在，与GG相比，空腹C肽浓度[vs 0.94（0.11），P = 0.008]和更低的空腹C肽浓度[0.48（0.47）vs 0.62（0.46）nmol / l，P = 0.020]。作者得出的结论是，TNFA不太可能是6号染色体短臂上的第二个基因，该基因负责修饰来自1型和2型糖尿病家庭的2型糖尿病患者的表型。该多态性仅与DQB * 02一起与1/2型家庭的2型患者的胰岛素缺乏表型有关，而常见的AA / AG 2型患者的腰臀比率较低[0.92（0.12）相对于DQB1 * 02的存在，与GG相比，空腹C肽浓度[vs. 0.94（0.11），P = 0.008]和更低的空腹C肽浓度[0.48（0.47）vs 0.62（0.46）nmol / l，P = 0.020]。作者得出的结论是，TNFA不太可能是6号染色体短臂上的第二个基因，该基因负责修饰来自1型和2型糖尿病家庭的2型糖尿病患者的表型。与DQB1 * 02的存在无关。作者得出的结论是，TNFA不太可能是6号染色体短臂上的第二个基因，该基因负责修饰来自1型和2型糖尿病家庭的2型糖尿病患者的表型。与DQB1 * 02的存在无关。作者得出的结论是，TNFA不太可能是6号染色体短臂上的第二个基因，该基因负责修饰1型和2型糖尿病家庭的2型糖尿病患者的表型。

Shbaklo等（2003）在黎巴嫩的一组210位糖尿病患者中评估了-863（191160.0006）和-1031位的TNFA启动子多态性及其与1型糖尿病的关系。他们的结果表明，在该人群中，C等位基因在-863位居主导地位，而A等位基因则很少（占2％）。然而，在-1031位，患者（分别为17.8％和82.2％）和对照组（分别为21.4％和79.6％）的C和T等位基因分布相似。通过基于家庭的关联测试和遗传不平衡测试证明，没有发现1031位TNFA基因型与1型糖尿病的关联。但是，当比较患者基因型时，隐性CC基因型在1型糖尿病男性中发现，而在1型糖尿病女性中则没有。

冠状动脉心脏疾病

从对641例心肌梗死患者和710例对照受试者的研究中，Herrmann等人（1998年）得出结论，TNFA基因的多态性不太可能以重要的方式促成冠心病的风险，但是-308突变应与肥胖症进行进一步研究。

肥胖

因为据报道在肥胖和肥胖人类的啮齿动物模型的脂肪组织中TNF-α表达都增加，所以TNFA被认为是肥胖的候选基因（参见601665）。诺曼（Norman）等人（1995）在TNFA基因附近的3个多态性二核苷酸重复基因座处对Pima Indians进行了基因型评分。在同胞对连锁分析中，通过静水称重法测得的体内脂肪百分比与最接近TNFA的标记（10 kb）相连（304对同胞，P = 0.002）。通过对具有体重指数（BMI）的变异进行分析，可以将同一标记物关联起来（P = 0.01）。为了寻找可能导致肥胖的TNFA中的DNA变异，他们对来自20位肥胖和20位瘦弱受试者的基因进行了SSCP分析。位于启动子区域的单一多态性的等位基因与体脂百分比之间没有关联。

Rosmond等（2001年）研究人员对1944年出生的284名瑞典无关男性中的TNFA基因启动子-308位的G-to-A取代对肥胖的潜在影响以及胰岛素，葡萄糖和脂质代谢以及唾液皮质醇等循环激素的估计值。基因分型显示等位基因G的等位基因频率为0.77，等位基因A的等位基因频率为0.23。测试TNFA基因型之间唾液皮质醇水平的差异后发现，与其他基因型相比，罕见等位基因的纯合子中的皮质醇水平显着更高。早晨，在通过标准午餐刺激之前以及刺激后的30和60分钟。另外，稀有等位基因的纯合子倾向于具有更高的体重指数，腰臀比率，和其他基因型组的腹矢状径。结果还表明，A / A基因型男性胰岛素和葡萄糖水平升高的趋势较弱。Rosmond等（2001）提出，与此多态性相关的皮质醇分泌的增加可能是内分泌机制的基础，该机制是先前观察到的NcoI TNFA多态性与肥胖以及胰岛素抵抗之间的关联的基础。

高雄激素症

为了评估TNF-α在高雄激素血症发病机理中的作用，Escobar-Morreale等人（2001年）在一组体重指数匹配的60例高雄激素性患者和27个健康对照中，我们评估了血清TNF-α水平以及TNF-α基因启动子区域的几种多态性。与对照组相比，高雄激素血症患者血清TNF-α水平轻度升高。当按体重对受试者进行分类时，仅瘦肉患者的血清TNF-α与瘦肉对照组相比有所增加。比较肥胖患者和肥胖对照者时，这种差异在统计学上不显着。研究的TNF-α基因多态性在雄激素过多的患者和对照组中均等分布。但是，当将患者和对照组作为一个整体时，-308A变异体的携带者具有增加的基础和亮丙瑞林刺激的血清雄激素水平和17-羟基孕酮水平。

败血性休克

De Groof等（2002年）评估了27例严重脓毒性休克儿童的GH（参见139250）/ IGF1（147440）轴和IGF结合蛋白（IGFBPs），IGFBP3蛋白酶（146732），葡萄糖，胰岛素（176730）和细胞因子的水平。由于入院后前3天出现脑膜炎球菌败血症。中位年龄为22个月。非幸存者的GH水平极高，在6小时的GH曲线中，与幸存者的平均GH水平相比有显着差异。非幸存者与幸存者之间的总IGF1，总IGF1，IGFBP1，IGFBP3蛋白酶活性，IL6的水平存在显着差异（147620）和TNFA。小儿死亡风险评分与IGFBP1，IGFBP3蛋白酶活性，IL6和TNFA以及总IGF1和游离IGF1的水平显着相关。非存活者中GH和IGFBP1的水平极高，而总和游离IGF1的水平则明显降低，并伴有高水平的细胞因子IL6和TNFA。

Mira等（1999）报告了败血症性休克患者-308G-A多态性频率的多中心病例对照研究结果，他们将其称为TNF2等位基因。研究了89名败血性休克患者和87名健康无关的献血者。败血性休克患者的死亡率为54％。对照组和患者的多态性频率仅在TNF2等位基因上有所不同（败血性休克组和对照组分别为39％和18％，P = 0.002）。在败血性休克患者中，死亡者的TNF2多态性频率明显更高（生存组为52％，而生存组为24％，P = 0.008）。TNF2（68％）的TNF-α浓度高于TNF1（52％）的浓度，但其中位数无统计学差异。Mira等（1999年） 据估计，患有TNF2等位基因的患者有3.7倍的死亡风险。

脑疟疾

由于致命的脑部疟疾与肿瘤坏死因子-α的高循环水平有关，McGuire等人（1994）对冈比亚儿童进行了一项大型病例对照研究。研究表明，纯合子TNF2等位基因，所述TNFα基因启动子区的变体（威尔逊等人，1992年），有7个死亡或严重的神经系统后遗症的相对风险因脑疟疾。尽管TNF2等位基因与几个邻近的HLA等位基因处于连锁不平衡状态，但McGuire等人（1994）表明这种疾病的关联孤立于HLA I类和II类变异。数据表明，细胞因子基因的调控多态性可以影响严重感染的结果。在冈比亚，将TNF2等位基因的基因频率维持在0.16意味着纯合子中脑疟疾风险的增加被某些生物学优势所抵消。

Hill（1999）回顾了对疟疾易感性和抗药性的遗传基础，并列出了10个已知影响恶性疟原虫和/或间日疟原虫的易感性或抗性的基因。他指出，TNF基因启动子的上调变异体（Wilson等，1997）与脑部疟疾（McGuire等，1994）的联系促使人们评估了可能降低这种细胞因子活性的药物（van Hensbroek）等人，1996）。

通过对TNF启动子区域的系统DNA指纹分析，Knight等人（1999）确定了一个SNP，它导致螺旋-转-螺旋转录因子OCT1（POU2F1；164175）与复杂的蛋白质-DNA相互作用的新区域结合并改变人单核细胞中的基因表达。在对其他已知的TNF多态性和相关HLA进行校正后，通过比较西非和东非人群的病例和对照，在大型研究中，约有5％的非洲人发现了OCT1结合基因型，其对脑疟疾的敏感性增加了4倍。等位基因。参见191160.0003。

斑秃

Galbraith和Pandey（1995）研究了50例斑秃患者的2种肿瘤坏死因子-α多态性系统（104000）。Wilson等人在人类中检测到第一个双等位基因TNFA多态性（1992）；这涉及基因启动子区域中-308位从G到A的单碱基改变（191160.0004）。较不常见的等位基因A在-308（称为T2）显示IDDM患者的频率增加，但这取决于与T2相关的HLA-DR3的同时增加。D'Alfonso和Richiardi（1994）描述的第二种TNFA多态性也涉及基因-238位置的G到A过渡。在斑秃，加尔布雷思和潘迪（1995）研究发现，斑块状疾病患者和全身/全身疾病患者的T1 / T2表型分布不同。第二个系统的表型分布没有显着差异。结果表明这两种形式的斑秃之间存在遗传异质性，并表明TNFA基因是第6号染色体上主要组织相容性复合体中紧密相连的基因座，该基因在该基因上作图并可能在该斑块状疾病的发病机理中起作用。

类风湿关节炎

Mulcahy等（1996年）确定了来自50个多重类风湿关节炎（RA；180300）家族中TNF区域的5个微卫星标记的遗传。总体而言，观察到47种不同的单倍型。在受影响的35.3％的个体中存在其中一种，但在未受影响的个体中只有20.5％的个体（P小于0.005）。该单倍型占传给受影响后代的父母单倍型的21.5％，而只有7.3％未传给受影响后代的单倍型（P = 0.0003）。进一步的研究表明，肿瘤坏死因子-淋巴毒素（TNF-LT）区会影响RA的易感性，这与HLA-DR不同。该研究说明了如Spielman等人所述的传输不平衡测试（TDT）的使用（1993）。

骨质疏松症和骨质减少

Ota等（2000年）使用位于该基因附近的二核苷酸重复多态性，对来自136个家庭的192对同胞成年日本女性进行了骨质疏松与骨质疏松症表型及等位基因变异之间的遗传连锁反应的测试。TNFA位点显示出与骨质疏松症相关的证据，不一致对中的平均等位基因共享为0.478（P = 0.30），一致受感染对中的平均等位基因共享为0.637（P = 0.001）。与骨质疏松症的联系在一致受影响的配对中也很明显（P = 0.017）。仅限于绝经后妇女的研究表明，这两种表型的关联性相似甚至更高。

哮喘

温彻斯特等（2000年）研究了TNFA基因的-308G-A变异体和血管紧张素转换酶（ACE; 106180）的插入/缺失变异体与两个人群中儿童哮喘的自我报告历史的关系。在英国/爱尔兰人群中，-308A等位基因与自我报告的儿童哮喘显着相关，而在南亚人群中则没有。在这两个人群中，ACE DD基因型均与儿童哮喘无关。因此，在英国/爱尔兰样本中，-308A等位基因或连锁的主要组织相容性复合体变异可能是儿童哮喘的遗传危险因素。

炎症性肠病

Koss等（2000）发现，女性而非男性有广泛相比，远端结肠炎（见IBD3，604519）均显著更容易承受的TNF基因（的-308G-A基因多态性191160.0004）。在LTA基因的720位也有A而不是C的女性中，这种关联甚至更强（153440）。这些多态性也与克罗恩病患者的TNF产生显着增加有关，而在溃疡性结肠炎患者中，TNF基因中-238位的A而不是G与TNF产生的降低有关。

有关TNF基因变异与炎症性肠病之间关联的其他讨论，请参阅IBD3（604519）。

乙肝

为了研究TNF-α启动子多态性是否与清除乙型肝炎病毒（HBV）感染相关，Kim等（2003年）对 1400名韩国受试者进行了基因分型，其中1,109名是慢性HBV携带者，而291名自发康复。先前报道与较高血浆水平（存在-308A或缺乏-863A等位基因）相关的TNF启动子等位基因与HBV感染的消退密切相关。单倍型分析显示TNF-α单倍型1（-1031T; -863C; -857C; -308G; -238G; -163G）和单倍型2（-1031C; -863A; -857C; -308G; -238G; -163G）与HBV清除率显着相关，分别显示出保护性抗体的产生和持续性HBV感染（P = 0.003-0.02）。

囊性纤维化

Buranawuti等（2007年）确定了3组囊性纤维化患者（CF；219700）的TNF-α-238和-308基因型：101岁以下儿童，115名成人和38名未存活的成年人（21例死亡和17例肺移植） 17岁之后）。TNF-α-238的成人和儿童CF的基因型频率不同（G / G vs G / A，p = 0.022），表明TNF-α-238 G / A与存活超过17年的机会增加相关年龄。当将CF成人与未存活CF成人进行比较时，基因型频率再次不同（TNF-α 238 G / G与G / A，p = 0.0015），以及TNF-α-238 G / G与G / A的危险比。 A为0.25。Buranawuti等（2007年） 结论认为，TNF-α-238 G / A基因型似乎是CF患者生存的遗传修饰因子。

在HLA-B27相关性葡萄膜炎中的作用

El-Shabrawi等人 在一项针对114名高加索HLA-B27相关葡萄膜炎患者的研究中，与63名健康无关HLA-B27阳性献血者和88名健康无关HLA-B27阴性个体进行了比较（2006年）研究发现，与HLA-B27阴性组相比，HLA-B27相关性葡萄膜炎患者的TNF-α-308GA和-238GA基因型频率显着降低（分别为6.1％和0％）， -308（p = 0.003）和-238（7.93％）（p = 0.0003）。患者中-238GA基因型的频率也显着低于健康HLA-B27阳性组。作者得出的结论是，在TNF-α基因启动子的核苷酸-238处有A等位基因时，HLA-B27阳性个体对眼内炎症的发展表现出更高的敏感性，而在TNF-α基因启动子的核苷酸-308处表现出较低的敏感性。

▼ 基因结构
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Nedwin等（1985）确定TNFA和LTA基因具有相似的结构。每个跨度约3 kb，包含4个外显子。这些基因的最后外显子，其编码超过80％的分泌蛋白，是显着同源的（56％）。

▼ 测绘
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通过分析人鼠体细胞杂种，Nedwin等人（1985年）发现TNFA和TNFB在6号染色体上紧密相连。研究用重排的人类6号染色体制成的杂交细胞显示，TNFA和TNFB都对应到6p23-q12区段。Nedwin等（1985年）推测，这两个基因座与HLA的亲密关系“可能对免疫系统基因产物的协调调节有用”。通过Southern印迹分析一组主要的组织相容性复合物缺失突变体，Spies等（1986年）证实TNFA和TNFB紧密相连，并位于MHC中，位于HLA-DR（请参见142860）和HLA-A（142800）之间或HLA-DP的着丝粒（请参见142858）。通过原位杂交，他们将TNFA和TNFB分配给6p21.3-p21.1。通过脉冲场凝胶电泳，Carroll等（1987）显示，TNF基因位于HLA-B的200kb着丝粒（142830）和I类簇的约350kb端粒。TNFA和TNFB基因被1至2 kb的DNA隔开。通过与NruI消化的DNA片段杂交，Ragoussis等（1988年）证明TNFA / TNFB基因位于III类的C2和I类的HLA-B之间。

Nedospasov等（1986年）表明，在小鼠中，TNFA和TNFB同样串联排列并位于17号染色​​体上，这与人的6号染色体具有很强的同源性。穆勒等（1987）映射两种肿瘤坏死因子和淋巴毒素接近H-2D在小鼠主要组织相容性上14号染色体复杂通过脉冲场凝胶电泳，豕和Trowsdale（1987）表明，人TNFα和TNFB基因被链接到HLA -B基因座，类似于它们在小鼠中的位置，它们位于III类区域和H-2D之间。然而，人类中TNF基因与I类区域之间的距离要大得多，即约260 kb，而小鼠中则为70 kb。

如上所述，人类主要组织相容性复合体（MHC）中横跨肿瘤坏死因子（TNF）簇的区域与多种免疫病理疾病（包括1型糖尿病（IDDM; 222100）和类风湿性关节炎（180300））的易感性有关。但是，整个MHC之间强烈的连锁不平衡阻碍了对涉及的精确基因的鉴定。另外，观察到MHC中DNA的“嵌段”非常少发生重组，这限制了通过对单个SNP进行基因分型而获得的分辨率。为了更好地了解跨越TNF簇的单元的单倍型，Allcock等（2004年）基因型分型的32种HLA-纯合细胞系和300个健康对照样品，用于在TNF基因附近的中央MHC中跨越45 kb的19个编码区和启动子区SNP。车间细胞系定义了11个SNP单倍型，约占300个对照个体中观察到的单倍型的80％。他们使用对照个体定义了另外6个单倍型，占供体的10％。他们表明，可以使用15个SNP来鉴定“ TNF阻断”的17个单倍型。

Allcock等人研究的TNF 阻滞剂（2004）包括TNF基因（TNFA ; LTA，153440 ;和LTB，600978），以及AIF1（601833），激活性NK受体NCR3（611550），NFKBIL1（601022），ATP6P1G（606853）和BAT1（142560）。

▼ 历史
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Old（1985）叙述了导致人类TNF定义和基因克隆的一系列观察，实验和发现。他将克隆称为“ TNF等生物学因素的重要传承仪式，并且越来越多的人认为必须非常认真地克隆一个因素。” 他用笛卡尔的话说：“它是克隆的，因此存在。”

Feldmann和Maini（2010）综述了将TNF靶向治疗类风湿性关节炎和其他慢性疾病的发现，并对细胞因子在医学中的作用表示赞赏。

▼ 动物模型
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布鲁斯等（1996）使用靶向基因破坏产生了缺乏p55（TNFRSF1A; 191190）或p75 TNF受体的小鼠。缺乏p55和p75的小鼠是由单一缺陷小鼠的杂交产生的。缺乏TNFR的（TNFR-KO）小鼠在无挑战的条件下没有表现出明显的表型。布鲁斯等（1996）据报道，TNFR-KO小鼠加剧了由局灶性脑缺血和癫痫发作引起的神经元损害，表明TNF具有神经保护功能。他们的研究表明，TNF通过刺激抗氧化途径来保护神经元。损伤诱导的小胶质细胞活化在TNFR-KO小鼠中被抑制。他们得出结论，靶向TNF信号通路的药物可能在治疗中风或颅脑外伤方面证明是有益的。

Marino等（1997）产生了剔除TNF不足的基因敲除小鼠，并表征了这些小鼠对各种炎性，感染性和抗原性刺激的反应。

Uysal等（1997年）产生了肥胖的小鼠，在Tnf及其p55和p75受体的基因中有针对性的无效突变。在饮食引起的肥胖症和ob / ob（参见164160）肥胖症模型中，TNF的缺失均导致胰岛素敏感性显着提高。Tnf缺陷型小鼠的循环游离脂肪酸水平较低，并受到肥胖相关的肌肉和脂肪组织中胰岛素受体信号转导的减少的保护。Uysal等（1997年）得出的结论是，TNF通过对几个重要的胰岛素作用部位的作用而成为肥胖症中胰岛素抵抗的重要介质。

Roach等（2002年）指出，TNF对于肉芽肿的形成和维持以及抵抗结核分枝杆菌感染的抵抗力至关重要。缺乏Tnf的小鼠发生与细胞浸润延迟有关的趋化因子反应延迟。随后的趋化因子过度产生，以及能够在体外产生高水平Ifng的强烈但疏松且未分化的T细胞和巨噬细胞簇，在大约28天后无法保护Tnf-/-小鼠免于致命的结核病，而所有野生型小鼠均存活至少持续16周。Roach等（2002年）结论认为TNF是早期诱导趋化因子产生和募集形成保护性肉芽肿的细胞所必需的。不依赖TNF的趋化因子产生导致不能包含结核分枝杆菌的炎症反应失调，这提示了Keane等人观察到的临床结核病再激活机制（2001）在用类风湿性关节炎的人源化单克隆抗体治疗类风湿性关节炎（180300）或克罗恩病（参见266600）的患者中。

Diwan等（2004年）比较了针对性心脏过表达的分泌型野生型Tnf的转基因小鼠与针对性心脏过表达的不可裂解的跨膜形式Tnf的转基因小鼠。两组小鼠的心肌Tnf蛋白水平均重叠，但心脏表型却显着不同：过表达Tnf跨膜形式的小鼠发展为同心左心室肥大，而过表达分泌Tnf的小鼠则扩张了左心室肥大。Diwan等（2004）建议由ADAM17（603639）进行TNF的翻译后加工，而不是TNF本身表达，是造成持续TNF过表达后发生不良心脏重塑的原因。

Vielhauer等（2005）研究了Tnfr1和Tnfr2缺陷小鼠的免疫复合物介导的肾小球肾炎。Tnfr1缺陷小鼠最初的蛋白尿和肾脏病理学较轻，但后来的时间点与野生型对照者相似，肾脏T细胞积聚过多，T细胞凋亡减少。相比之下，尽管免疫系统反应完整，但Tnfr2缺陷小鼠在所有时间点都得到了完全保护，免受肾小球肾炎的侵害。Tnfr2在内在肾细胞而非白细胞上的表达对于肾小球肾炎和肾小球补体沉积至关重要。Vielhauer等（2005年）结论是TNF的促炎和免疫抑制特性在其受体水平上分离，TNFR1促进全身免疫应答和肾T细胞死亡，而内在肾细胞TNFR2在补体依赖性组织损伤中起关键作用。

在小鼠中，Balosso等人（2005年）发现海马内注射鼠Tnfa或星形胶质细胞过度表达鼠Tnfa抑制了海藻酸盐诱发的癫痫发作的次数和持续时间。缺乏p75受体的转基因小鼠表现出更高的癫痫发作敏感性，表明Tnfa的保护作用是由p75受体介导的。免疫组织化学和蛋白质印迹分析在小鼠海马体中鉴定出p75受体，但未鉴定p55受体。这些发现表明炎性途径在癫痫发作的病理生理中起作用。

纯合的和杂合的Tshr（603372）-无效的小鼠都是骨质减少的，具有破骨细胞分化增强的证据。Hase等（2006年）发现，通过逐步降低Tnf基因的剂量可以挽救这些小鼠中破骨细胞的增加。

Soller等（2007）报道犬Tnf，Il1a（147760）和Ilb（147720）与人和其他哺乳动物同源物具有高编码和蛋白质序列同一性。他们认为细胞因子介导的人类疾病的狗模型可能具有很高的信息量。

郭等（2008年）指出，过表达人TNF的转基因小鼠表现出减少的长骨量，减少的矿化骨结节形成和关节炎。他们表明TNF的过表达通过增加Smurf1（605568）的表达而导致骨质流失，导致Smad1（601595）和Runx2（600211）的泛素化和蛋白酶体降解。在TNF转基因小鼠中删除Smurf1可以防止系统性骨丢失并提高骨强度。

▼ 等位基因变异体（6个示例）：
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.0001 TNF受体结合，已改变
肿瘤坏死因子
Van Ostade等（1993）鉴定了2种TNF突变的细胞系，这些细胞系在用L929鼠纤维肉瘤细胞系进行的标准细胞毒性测定中几乎丧失了所有活性，并被证明已经丧失了对TNF-R55人受体的特异性结合亲和力（191190）。发现其中一个突变体带有leu29-ser突变，另一个突变体arg32 -trp突变（191160.0002）。TNF（特别是与干扰素联合使用）选择性杀死或抑制恶性细胞系的卓越能力是其他任何细胞因子组合所无法比拟的。然而，临床试验令人失望，并且估计TNF剂量仅在最大耐受剂量的5至25倍时才有效。TNF结合两种受体：较小的TNF-R55存在于大多数细胞上，尤其是对TNF具有细胞毒作用的细胞。较大的TNF-R75（191191）也存在于许多细胞类型中，尤其是骨髓来源的细胞中，并在刺激的T和B淋巴细胞上强烈表达。突变TNF与TNF-R55的选择性结合可能使其可用于癌症治疗。

.0002 TNF受体结合，已改变
肿瘤坏死因子ARG32TRP
参见191160.0001和Van Ostade等（1993）。

.0003疟疾，脑，易感性
肿瘤坏死因子-376G-A
奈特等（1999）研究了在TNF的启动子区域的单核苷酸多态性（SNP）的重要性：在-376的腺嘌呤替换鸟嘌呤。结合实验表明，转录因子OCT1（164175）可以与TNF位点α结合，但是这种结合取决于TNF（-376A）等位基因的存在。他们还显示，TNF（-376A）在体外影响TNF的表达。由于TNF在人类疟疾中具有举足轻重的作用，既抑制寄生虫生长又引起临床症状，Knight等（1999）研究了脑疟疾中该等位基因的频率（611162）在冈比亚和肯尼亚。他们发现，与对照组相比，-376A等位基因的比值比（OR）为4.3。在肯尼亚和冈比亚的研究人群中，他们发现相对罕见的-376A等位基因仅在携带更常见的-238A等位基因的个体中发生。在欧洲人口中也有报道。这些结果表明，-376多态性在人类进化中比-238多态性更近发生，并且它是作为带有-238A等位基因的单倍型的突变而产生的。

.0004爆震，易感
哮喘，易患中，包括
人类免疫缺陷病毒性痴呆，易患中，包括
无先兆偏头痛，易患中，包括
银屑病关节炎，易患中，包括
系统性红斑狼疮，易感性，收录
疟疾，脑，易患，收录
肿瘤坏死因子-308G-A
Mira等（1999年）提到在-308位的TNFA启动子多态性为鸟嘌呤的TNF1和腺嘌呤的TNF2。在涉及7个机构的多中心研究中，他们发现TNF2等位基因与败血性休克易感性和败血性休克致死性之间存在显着关联。感染性休克组在12小时内通过以下6条标准定义：（1）感染的临床证据；（2）体温过高或过低；（3）心动过速；（4）呼吸急促；（5）升压药维持收缩压的必要性；（6）器官功能或灌注不足的证据。

Moraes等（2001年）发现，在交界性结核性麻风患者中，TNF2多态性与对麻风蛋白的更强反应（三田反应）显着相关。表观遗传因素，例如BCG疫苗接种史或逆转反应，但并非两者均与增强的Mitsuda反应有关。Moraes等（2001年）得出结论，TNF产生增加可能与TNF2等位基因和肉芽肿反应增加有关。

Ma等（1998）在43日本Guillain-Barre综合征（发现稀有T2 TNFA多态性（-308G-A）的更高的频率139393）谁曾比在85个社区对照具有先行感染空肠弯曲杆菌的患者。

Witte等（2002年）评估了-308G-A启动子多态性与哮喘风险（600807）的关系，涉及236例和275名非哮喘对照组。Logistic回归分析表明，具有1或2个-308A等位基因拷贝会增加哮喘的风险（比值= 1.58），当将情况限制在患有急性哮喘的患者中时，其程度会增加（比值= 1.86，P = 0.04）或将受试者进一步限制为具有哮喘家族史和欧洲血统的受试者（优势比= 3.16，P = 0.04）。

Shin等（2004年）对 550名韩国哮喘患者和171名韩国对照进行了基因分型，其TNFA的5个SNP和TNFB的2个SNP。可以在TNF基因簇中构建六种常见的单倍型。-308G-A多态性与哮喘风险显着相关（p = 0.0004）。哮喘患者中含-308A等位基因的基因型的频率（9.8％）远低于正常对照组（22.9％）。在异位状态的不同亚组中，这种多态性对哮喘的保护作用也很明显（非异位患者中p = 0.05，异位患者p = 0.003）。在哮喘患者中，尤其是在非特应性患者中，TNF基因簇的最常见单倍型（TNF-ht1-GGTCCGG）与总血清IgE水平（147050）相关（p = 0.004）。Shin等（2004年） 结论认为，TNF的遗传变异可能与支气管哮喘患者的哮喘发展和血清总IgE水平有关。

青木等（2006年）在2个孤立的日本人群中未发现TNF -308G-A多态性与儿童特应性哮喘之间存在显着关联。然而，对总共2477名哮喘患者和3217名对照个体的荟萃分析显示-308G-A多态性与哮喘显着相关。固定或随机效应的综合优势比为1.46（分别为p = 0.0000001和p = 0.00014）。

Quasney等（2001年）指出，导致大脑中巨噬细胞浸润和神经胶质细胞活化的免疫机制被认为与HIV痴呆的病理生理有关。此外，已经在患有HIV痴呆的患者的脑中发现了升高的TNF-α水平。在对16位HIV痴呆患者，45位没有痴呆的HIV感染患者和231位对照的研究中，他们发现HIV痴呆患者-308A等位基因的频率增加（对照组为0.28 vs 0.11，无痴呆的HIV患者为0.07 ）。在两个HIV感染组中，没有A / A基因型的个体。Quasney等（2001年）指出-308A等位基因与炎症刺激反应中更高的TNF-α分泌有关，并且证据表明TNF-α在神经元损伤中起作用，因此暗示了HIV痴呆症发展的遗传易感性。

考克斯等（1994）报道-308A等位基因在I型糖尿病中的频率增加（222100）。Krikovszky等（2002年）研究了126名I型糖尿病匈牙利青少年的动态血压。他们发现，糖尿病青少年中-308A等位基因的患病率高于匈牙利参考人群。TNFA基因型与收缩压和舒张压均相关。-308A等位基因携带者状态似乎与较低的收缩压和舒张压值相关。

Szalai等（2002年）发现，与健康对照组相比，接受旁路手术的重度冠心病（CAD）患者中C4B * Q0等位基因的频率增加（见120820）。对特定等位基因组合的研究表明，C4B * Q0与TNF-α -308A等位基因的组合在CAD患者中明显更高，尤其是术前患有心肌梗塞的患者。

在对147例银屑病关节炎患者（607507）和389例对照的研究中，Balding等人（2004）（2003年）发现-308A等位基因与银屑病关节炎的关节糜烂的存在和发展密切相关，并且AA基因型与银屑病发作的最低平均年龄相关（p = 0.0081）。

在261名无先兆偏头痛的患者中（Rainero等人，参见157300）（2004年）发现G / G基因型与偏头痛风险增加相关（比值比为3.30）。Rainero等（2004）提出TNF-α可能与偏头痛的发病有关，可能是由于它对脑血流的影响。或者，可能涉及紧密联系的基因座。

在对19项研究的荟萃分析中，Lee等人（2006年）在欧洲人群中发现-308A / A基因型与-308A等位基因与系统性红斑狼疮（SLE; 152700）之间存在关联（A / A的比值比为4.0，A等位基因的比值比为2.1）。不在亚洲人群中。

.0005血管性痴呆，易感
老年痴呆症，易感性，包括
肿瘤坏死因子-850C-T
McCusker等（2001）在242例散发性阿尔茨海默病患者（104300），81例血管性痴呆患者，61例无痴呆的卒中患者和235名正常对照者中输入了-850C-T多态性（rs1799724）。血管性痴呆组中TNF-α基因型的分布与中风组和正常对照组相比有显着差异，CT患者发展为血管性痴呆的比值比为2.51（95％CI，1.49-4.21）或TT基因型。Logistic回归分析表明，拥有T等位基因会大大增加与APOE4相关的阿尔茨海默氏病的风险（请参阅107741））等位基因（有APOE4但无TNF T的患者的比值比为2.73（1.68-4.44），而有APOE4和TNF T的患者的比值比为4.62（2.38-8.96））。

在506位AD患者中，Laws等人（2005）发现-850 T等位基因的存在使疾病发展的比值比为1.63。APOE4等位基因和T等位基因的存在将比值比提高到6.65，表明具有协同效应。此外，AD患者中-850 T等位基因的存在与CSFβ-淀粉样蛋白42的降低有关。

.0006阿尔茨海默氏病，预防
肿瘤坏死因子-863C-A
Skoog等（1999）研究了TNF基因的-863C-A启动子多态性，发现罕见的A等位基因与人类肝母细胞瘤细胞中的转录活性降低了31％。在254名瑞典男子中，C和A等位基因的等位基因频率分别为0.83和0.17。与C等位基因的携带者相比，A等位基因的携带者血清TNF-α浓度显着降低。电动迁移分析表明-863A等位基因与单核细胞和肝核因子与TNF基因启动子区域的结合减少有关。

在一项针对265例迟发性阿尔茨海默病患者（AD；104300）和347例对照的研究中，Ramos等人（2007年）（2006年）发现-863A等位基因与疾病发展风险降低之间存在关联。-863A等位基因存在于对照组的16.9％和患者的12.6％中。比较3个基因型（C / C，C / A和A / A）表明剂量/效应效应，A / A基因型的比值比为0.58。该发现支持AD中炎症的作用。