沙漠刺猬信号分子； DHH

沙漠刺猬

HGNC 批准的基因符号：DHH

细胞遗传学位置：12q13.12 基因组坐标（GRCh38）：12:49,086,655-49,094,800（来自 NCBI）

▼ 描述

Hedgehog 基因家族编码的信号分子在调节形态发生中发挥重要作用。哺乳动物的刺猬基因与果蝇节段极性基因刺猬具有惊人的同源性，刺猬是胚胎和成年果蝇模式形成的关键调节因子。

▼ 克隆和表达

Tate 等人（2000）发现人类DHH基因编码396个氨基酸的多肽（GenBank AB010994）。

Bitgood 和 McMahon（1995）以及 Parmantier 等人（1999）表明，在小鼠发育过程中，Dhh mRNA 显示出非常有限的分布，主要在发育中睾丸的支持细胞和周围神经的雪旺细胞中表达。

▼ 基因结构

Tate 等人（2000）确定人类DHH基因含有3个外显子。

▼ 测绘

Marigo 等人的地图 Kamisago 等人（1995）将小鼠 Dhh 基因定位到 15 号染色体远端的一个区域，该区域与人类 12 号染色体显示同线性。通过荧光原位杂交，Kamisago 等人（1999）将 DHH 基因定位到染色体 12q13.1。通过同样的方法，Tate 等人（2000）将人类基因对应到 12q12-q13.1。

▼ 分子遗传学

46,XY 性腺发育不全伴小束状神经病

在一名患有 46,XY 部分性腺发育不全并伴有小束状多发性神经病（GDMN; 607080）的患者中，Umehara 等人（2000）在 DHH 基因（605423.0001）外显子 1 的起始密码子处发现纯合错义突变，这预示着翻译失败。

在 2 名患有 46,XY 部分性腺发育不全和多发性神经病的叙利亚姐妹中，Werner 等人（2015）鉴定了 DHH 基因错义突变的纯合性（R124Q; 605423.0004）。

在 2 名患有小束状神经病的日本姐妹中，其中 1 人患有 46,XY 性腺发育不全，而另一人为 46,XX，性发育明显正常，而一名无关的日本女性患有 46,XY 性腺发育不全并伴有小束性神经病，Sugie 等人之前曾报道过（2002），佐藤等人（2017）鉴定了 DHH 基因（605423.0005）中 761 bp 串联重复的纯合性。对这两个家族的单倍型分析表明存在共同的创始人。作者注意到 46,XX 姐妹没有表现出性腺发育不全，并且所有 3 名患者均患有小束状神经病变，因此作者认为 DHH 在神经周围形成和男性性腺分化中具有重要作用。

Paris 等人在 2 名患有 46,XY 性腺发育不全的姐妹中，其中 1 人还表现出轴突感觉运动神经病（2017）进行了全外显子组测序，并鉴定了 DHH 基因错义突变的纯合性（W173C; 605423.0006）。作者认为，妹妹后来可能会患上神经病，或者可能涉及修饰基因。

Baldinotti 等人在一名患有性腺发育不全和小束状多发性神经病的 46,XY 撒丁岛妇女中（2018）鉴定了 DHH 基因中无义突变的纯合性（S185X; 605423.0007）。她 46,XX 的妹妹患有小束性多发性神经病，但青春期、月经正常，并且两次怀孕都很顺利，她的突变也是纯合的。作者得出结论，DHH 基因突变不会影响胎儿发育期间的卵巢分化或青春期期间或之后的卵巢功能，但会损害周围神经鞘的形成，导致微束神经病，无论染色体性别状态如何。尽管 46,XY 姐妹没有显示出睾丸癌的证据，但 Baldinotti 等人（2018）指出，之前的报告表明 DHH 相关的 46,XY 性腺发育不全患者具有较高的癌症风险。

46、XY性别逆转7

Canto 等人在 3 个不相关的 46,XY 表型墨西哥混血女性中发现 46,XY 完全性腺发育不全（SRXY7; 233420）（2004）鉴定了 DHH 基因突变的纯合性：1 名患者出现错义突变（L162P; 605423.0002），另外 2 名患者出现移码突变（1086delG; 605423.0003）。

▼ 动物模型

Bitgood 等人（1996）发现雄性Dhh缺失小鼠不育，不能产生成熟精子，并且Dhh缺失突变小鼠的周围神经高度异常。围绕神经束的神经束膜异常薄，神经内膜内形成广泛的由神经束膜样细胞组成的小束。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 46,XY 性腺发育不全伴小束神经病
DHH, MET1THR
在一名 46,XY 表型女性患者中，她患有部分性腺发育不全并伴有小束神经病（GDMN; 607080），Umehara 等人（2000）鉴定了 DHH 基因起始密码子中 C 到 T 转变的纯合性，导致 met1 到 thr（M1T）取代。

.0002 46,XY 性别逆转 7
DHH，LEU162PRO
对于 46,XY 完全性腺发育不全的患者（SRXY7；233420），Canto 等人（2004）鉴定了 DHH 基因外显子 2 中 485T-C 转变的纯合性，导致 DHH 蛋白成熟氨基末端结构域中的 leu162 到 pro 取代（L162P）。患者没有提示多发性神经病的症状或体征。

.0003 46,XY 性别逆转 7
DHH，1-BP DEL，1086G
在 2 名不相关的 46,XY 完全性腺发育不全患者中（SRXY7；233420），Canto 等人（2004）鉴定了 DHH 基因外显子 3 中核苷酸位置 1086 处鸟嘌呤残基的纯合 1-bp 缺失，导致移码和缺失位点后 4 个密码子的过早终止。两名患者没有提示多发性神经病的症状或体征。

.0004 46,XY 性腺发育不全伴小束神经病
DHH, ARG124GLN
2 名叙利亚姐妹患有 46,XY 性腺发育不全和多发性神经病（GDMN; 607080），Werner 等人（2015）鉴定了 DHH 基因外显子 2 中 c.371G-A 转换（c.371G-A, NM_021044.2）的纯合性，导致在蛋白质的自催化剪接和分泌的 N 末端部分内的保守残基处发生 arg124 到 gln（R124Q）的取代。在 dbSNP、1000 基因组计划、ESP6500 或 ExAC 数据库中未发现该突变。

.0005 46,XY 性腺发育不全伴小束神经病
DHH，761-BP DUP
在 2 名患有小束状神经病的日本姐妹（MN-1 家族）中，其中 1 名（患者 1）患有 46,XY 性腺发育不全，而另一名患者（患者 2）是一名 46,XX 女性，性发育明显正常，而一名无关的日本女性（MN-2 家族，患者 3）患有 46,XY 性腺发育不全和小束状神经病（GDMN；607080），Sugie 等人之前曾报道过这种情况（2002），佐藤等人（2017年）在DHH基因中确定了761 bp串联复制（C.304-572_492DUP）的纯合性，其中5个稳定端位于内含子1（chr12：49,485,744; grch37）中，在Exon 2（Exon 2（Chr12：49,484,484,484）中，其均位于3（chr12：49,485 ,744; Grch37）中；对这两个家族的单倍型分析表明存在共同的创始人。对 1 号患者的腓肠神经组织进行 RT-PCR 分析，结果显示 DHH mRNA 不表达。

.0006 46,XY 性腺发育不全伴小束神经病
DHH, TRP173CYS
在 2 名患有 46,XY 性腺发育不全的姐妹中，其中 1 人还表现出轴突感觉运动神经病（GDMN; 607080），Paris 等人（2017）进行了全外显子组测序，并鉴定了 DHH 基因外显子 2 中 c.519G-T 颠换（c.519G-T，NM_021044.2）的纯合性，导致保守残基处的 trp173-to-cys（W173C）取代。在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现该突变。

.0007 46,XY 性腺发育不全伴小束神经病
DHH, SER185TER
在 2 名患有小束神经病的撒丁岛姐妹中，其中 1 人有 46,XY 核型并表现出性腺发育不全（GDMN; 607080），Baldinotti 等人（2018）鉴定了 DHH 基因外显子 2 中 c.554C-A 颠换（c.554C-A, NM_021044.2）的纯合性，导致 ser185 到 ter（S185X）取代。他们未受影响的近亲父母是杂合突变，在 dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中未发现这种突变。