LSM11，U7 小核 RNA 相关蛋白； LSM11

HGNC 批准的基因符号：LSM11

细胞遗传学位置：5q33.3 基因组坐标（GRCh38）：5:157,743,711-157,760,708（来自 NCBI）

▼ 描述

参与 mRNA 加工的小核核糖核蛋白（snRNP）由小核 RNA 加上几个 Sm 和/或 Sm 样蛋白（例如 SNRPB，182282）组成，形成环形核心。LSM11 是 U7 snRNP 特异的 50-kD Sm 样蛋白（参见 RNU7-1, 617876），它在加工复制依赖性组蛋白前体 mRNA 的 3 素茎环结构中具有特定作用（Pillai 等，2003）。

▼ 克隆和表达

Pillai 等人（2003）克隆了小鼠Lsm11并通过数据库分析鉴定了人类LSM11。推导的小鼠和人类蛋白质分别含有 361 和 360 个氨基酸，并且具有 89% 的氨基酸同一性。两种 LSM11 蛋白与其他 Sm 样蛋白的不同之处在于其 N 末端延伸以及分隔其 2 个 Sm 基序的 138 个残基间隔区。N 末端延伸包含富含丙氨酸、精氨酸和甘氨酸残基的区域，包括精氨酸-甘氨酸二肽。在富含 U7 snRNP 的 HeLa 细胞核提取物中，通过 SDS-PAGE 检测，LSM11 的表观分子质量为 45 至 50 kD。

▼ 基因功能

通过免疫沉淀分析和化学交联，Pillai 等人（2003）证实小鼠和 HeLa 细胞 LSM11 是 U7 snRNP 的一个亚基。小鼠 Lsm11 与 U7 snRNA 的独特 Sm 结合位点特异性相互作用。蛋白质下拉和免疫沉淀分析表明，小鼠 Lsm11 的 N 末端延伸与人 ZFP100（617908）结合，这是 U7 snRNP 活性所需的因子。Lsm11 的 N 端延伸对于组蛋白前体 mRNA 的加工也至关重要。生化分析表明，U7 snRNP Sm 核心结构的形成是一个 ATP 依赖性过程。

Wagner 和 Marzluff（2006）使用小干扰 RNA 发现，ZFP100 的敲低（而非 LSM10（617909）或 LSM11）会降低模拟组蛋白 mRNA 3-prime 茎环结构加工的报告基因的活性。HeLa 或 U2OS 细胞中 ZFP100、LSM10 或 LSM11 的耗尽导致细胞周期停滞在 G1 期。LSM10 或 LSM11 的过表达（而非 ZFP100）增加了 U7 snRNP 的细胞含量。相反，ZFP100 的过度表达增加了组蛋白 3-prime 茎环加工中 U7 snRNP 的活性。Wagner 和 Marzluff（2006）得出结论，LSM10 和 LSM11 增加了 U7 snRNP 的细胞含量，而 ZFP100 特别增加了 U7 snRNP 在组蛋白 mRNA 加工中的活性。

▼

Pillai 等人通过基因组序列分析进行作图（2003）将 LSM11 基因定位到 5 号染色体。

Hartz（2018）根据 LSM10 序列（GenBank BC126449）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 LSM11 基因对应到染色体 5q33.3。

▼ 分子遗传学

Uggenti 等人在 2 名巴基斯坦兄弟 2 岁时死于 Aicardi-Goutieres 综合征（AGS8; 619486）中（2020）鉴定了 LSM11 基因（G211S; 617910.0001）中错义突变的纯合性。功能分析表明，G211S 是一种功能缺失变体，会扰乱复制依赖性组蛋白前体 mRNA 加工，从而扰乱接头组蛋白化学计量。在患者来源的成纤维细胞中，CGAS（613973）的分布发生了改变，并且由 CGAS 干扰素基因刺激剂（STING）通路介导的干扰素信号传导增强。此外，没有连接组蛋白的染色质被证明可以更有效地刺激体外 cGAMP 的产生。作者得出结论，核组蛋白作为染色质的关键成分，对于抑制自身 DNA 的免疫原性至关重要。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 AICARDI-GOUTIERES 综合征 8（1 个家族）
LSM11、GLY211SER
Uggenti 等人在 2 名巴基斯坦兄弟（AGS114 家族）中发现，他们在 2 岁时死于 Aicardi-Goutieres 综合征（AGS8；619486）（2020）鉴定了 LSM11 基因中 c.631G-A 转换（c.631G-A, NM_173491.3）的纯合性，导致高度保守残基处的 gly211 到 Ser（G211S）取代。他们未受影响的表亲父母是杂合突变，在公共变异数据库中未发现这种突变。患者成纤维细胞中的 RT-qPCR 揭示了源自不同组蛋白簇的复制依赖性组蛋白（RDH） mRNA 的异常多聚腺苷酸化形式的富集。在 HEK293T、HCT116 和 U2OS 细胞中用 siRNA 敲低 LSM11 后，观察到类似的变化。组蛋白表达分析显示，与对照组相比，患者来源的成纤维细胞中编码接头组蛋白 H1.4 的 HIST1H1E（142220）水平降低。全基因组转录本表达分析显示，患者细胞中多腺苷酸化 RDH mRNA 转录本整体增加，同时成熟非多腺苷酸化 RDH 基因转录本减少。作者得出的结论是，G211S 是一种功能丧失的变体，会干扰 RDH 前 mRNA 的加工。对患者血液中干扰素信号状态的体外分析显示，干扰素刺激基因（ISG）上调，并且患者成纤维细胞中 ISG 的表达增加。组蛋白亚型特异性抗体显示，与对照组相比，患者细胞中接头 H1.4 与 H1.2 的比率显着降低，而核心组蛋白的水平没有显示差异。广域显微镜和免疫荧光显示，与对照组相比，患者成纤维细胞中 CGAS（613973）的核分布发生了改变。