中性粒细胞减少症

严重的先天性中性粒细胞减少是一种异质性造血疾病，其特征是粒细胞的成熟停滞在早幼粒细胞水平，外周血绝对中性粒细胞计数低于0.5 x 10（9）/ l，严重的细菌感染较早发作（Skokowa et al。，2007）。）。欧洲和中东血统的受影响个体中约有60％具有显着的ELANE突变，导致出现一种严重的先天性中性粒细胞减少症，在此称为SCN1。

严重的先天性中性粒细胞减少症1（SCN1）是由19p13号染色体上的嗜中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELANE; 130130）的杂合突变引起的。

另见循环中性粒细胞减少症（162800），这是一种等位基因疾病。

Phenotype-Gene Relationships

严重先天性中性粒细胞减少症的遗传异质性

严重的先天性中性粒细胞减少是一种遗传异质性疾病，显示常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传和X连锁遗传。其他常染色体显性形式为SCN2（613107），是由原癌基因GFI1（600871）在1p22 发生突变引起的。和SCN8（618752），是由14q13的SRP54基因（604857）突变引起的。

常染色体隐性形式包括SCN3（610738），由1q21的HAX1基因（605998）突变引起；SCN4（612541），由17q21时G6PC3基因（611045）突变引起；SCN5（615285），由1q21的VPS45基因（610035）突变引起；SCN6（616022），由3p25上JAGN1基因（616012）的突变引起；和SCN7（617014），是由1p34上CSF3R基因（138971）的突变引起的。

X连锁的SCN（SCNX; 300299）是由Xp11上WAS基因（300392）的突变引起的。

另请参见成人慢性特发性非免疫性白细胞减少症（607847）和慢性良性家族性中性粒细胞减少症（162700）。

骨髓增生异常综合症/急性髓性白血病的易感性

在造血细胞 中具有粒细胞集落刺激因子受体（CSF3R; 138971）的获得性突变的SCN患者定义了一组发展为骨髓增生异常综合症和/或急性髓性白血病的高风险人群。发生AML的SCN患者中约80％是体细胞CSF3R突变的杂合子（Klimiankou等人，2016年摘要）。

▼ 临床特征
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Gilman等（1970）描述了急性单核细胞白血病在14岁零10个月时延长的生存和死亡。大约四分之三的患者在3岁之前死亡。真菌和病毒感染不是问题。

Freedman等（2000）指出，西雅图的严重慢性中性粒细胞减少症国际注册中心（SCNIR）收集了1987年至2000年接受GCSF治疗的696名中性粒细胞减少症患者的数据，其中包括352例先天性中性粒细胞减少症患者。对这352名先天性患者进行了平均6年的观察（范围为0.1至11岁），同时接受治疗。在这些患者中，有31名发展为骨髓增生异常综合症（MDS）和/或急性髓细胞性白血病（AML），其恶性转化的粗率近9％。344例特发性或周期性中性粒细胞减少症患者均未出现MDS / AML。转化与获得性骨髓细胞遗传克隆改变有关：18例患者出现了部分或全部7号染色体丢失，9例患者出现了21号染色体异常（通常是21三体；190685））。对于每个年度治疗间隔，MDS / AML发生率的年增长率均低于2％。Freedman等（2000）得出结论，尽管数据不支持MDS / AML的发展与GCSF治疗或其他患者人口统计之间的因果关系，但它们不能排除GCSF在MDS / AML发病机理中的直接贡献。接受GCSF治疗的先天性中性粒细胞减少症患者的存活率提高，可以留出时间来表达表征这些疾病自然史的白血病易感性。

在对由吞噬细胞缺陷引起的免疫缺陷的综述中，Lekstrom-Himes和Gallin（2000）讨论了严重的先天性中性粒细胞减少症。

▼ 临床管理
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Bonilla等（1989）对5名患者施用了重组人粒细胞集落刺激因子（GCSF；138970）。在接受皮下维持治疗的同时，所有5例患者均表现出反应，并在9到13个月内持续中性粒细胞计数为每微升1,000个细胞或更多。先前存在的慢性感染得到解决，新的传染病发作次数减少。Bonilla等（1989）提出了除非有药理学上的接受，否则受体有缺陷且对GCSF无反应的可能性。Dong等人的发现似乎证实了这种可能性（1994） GCSFR基因中的体细胞突变（138971）。

在SCN中，中性粒细胞的绝对计数通常少于200个细胞/立方毫米，而其余的血液计数相对正常（Dale等，2000）。GCSF的治疗导致90％的患者中性粒细胞计数增加至每立方毫米1,000个以上，并显着改善了存活率和生活质量（Dale等，1993；Bonilla等，1994）。

Yakisan等（1997年）指出，尽管r-metHuGCSF治疗患有严重的先天性中性粒细胞减少症的儿童已大大改善了患者的生活质量和预期寿命，但已报道了治疗患者的骨痛和异常骨折。作者回顾了30例患者中29例的放射线照片，以评估治疗前和治疗过程中的骨质流失，并评估了30例患者中17例的骨矿物质状态。他们的数据表明，患有严重先天性中性粒细胞减少症的儿童骨矿物质流失的发生率很高。研究者得出的结论是，骨丢失更有可能是由潜在疾病的病理生理特征引起的。然而，他们不能排除r-metHuGCSF加速骨矿物质流失的可能性。

▼ 生化特征
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患有严重先天性中性粒细胞减少症（SCN）的患者的髓样前体细胞需要药理剂量的重组人粒细胞集落刺激因子（GCSF）来区分正常的中性粒细胞。因为非受体酪氨酸激酶JAK2（147796）参与了GCSF的信号传导途径，Rauprich等（1995年）研究了在治疗过程中，SCN患者中性粒细胞中JAK2的表达和活性。与健康对照组的嗜中性粒细胞相比，免疫沉淀的JAK2蛋白在SCN患者的嗜中性粒细胞中显示酪氨酸磷酸化增加。Rauprich等（1995）指出只有少数患者随后发生急性髓细胞性白血病，其GCSF受体的细胞质区域发生点突变，导致该受体的C末端被截断，并且该受体无法在CSF上转导信号。 GCSF刺激。因此，他们怀疑各种缺陷是造成SCN的原因。克服中性粒细胞减少症需要GCSF的药理剂量提示了GCSF信号转导途径中其他特定分子的缺陷。主要缺陷似乎不在JAK2中。可能是受体上的磷酸酪氨酸产生了STAT蛋白的结合位点（信号转导子和转录激活子；参见600555）。

Skokowa等（2006）发现先天性中性粒细胞减少症患者的被捕早幼粒细胞中LEF1（153245）表达显着降低或缺失。LEF1的降低导致下游靶基因表达缺陷，包括CCND1（168461），MYC（190080）和BIRC5（603352）。来自健康个体的早幼粒细胞显示出最高的LEF1表达。从患有先天性中性粒细胞减少症的2位个体的造血祖细胞中重建LEF1，导致这些祖细胞分化为成熟的粒细胞。LEF1直接结合并调节转录因子CEBPA（116897）。该发现表明LEF1在粒细胞生成中起作用。

▼ 分子遗传学
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在证实患有周期性中性粒细胞减少症（162800）的患者中，ELA2基因（ELANE；130130）发生突变后，Dale等人（2000）假设先天性中性粒细胞减少也是由于该基因的突变。他们通过对5个ELA2基因外显子和20个碱基侧翼区域中的每一个进行PCR扩增的基因组DNA测序来进行突变分析。在25位先天性中性粒细胞减少症患者中，有22位发现了18种不同的杂合突变。所有4例患有周期性中性粒细胞减少症的患者，但3例Shwachman -Diamond综合征患者均未发生（260400），具有ELA2的突变。在周期性中性粒细胞减少症中，突变似乎聚集在分子的活性位点附近，而相反的面部主要受到先天性中性粒细胞减少症中突变的影响。在先天性中性粒细胞减少症患者中，有2个或更多受影响成员的家庭发现5个不同的突变。父女对的三个实例，一对母子对以及一个由两个父亲生下的两个受影响的儿子的母亲（1对）暗示了常染色体显性遗传。

石川等（2008年）在18名日本患有严重先天性中性粒细胞减少症的患者中，有11名（61％）发现了ELA2基因的杂合突变。五名（28％）患者由于HAX1基因突变而患有SCN3（610738）。

在109位具有SCN的先证者中，Smith等人（2008）发现33（30％）具有24个不同的ELA2突变，2（2％）具有WAS（300392）突变，4（4％）具有HAX1突变。

骨髓增生异常综合症和急性髓性白血病的进展

董等（1994）使用RT-PCR扩增了严重先天性中性粒细胞减少症（称为Kostmann综合征）患者的粒细胞集落刺激因子受体（CSF3R; 138971）的cDNA，并通过单链构象多态性（SSCP）分析筛选了突变。在一名患者中，他们鉴定出一种体细胞点突变，该突变导致了GCSF受体蛋白的细胞质截短。该突变主要存在于粒细胞谱系中。进一步的功能表征表明，截短的受体不能转导成熟信号。董等（1994）提出突变受体链可能以显性负性方式阻止粒细胞的成熟。董等（1994）评论认为先天性中性粒细胞减少症可能是一组具有不同基本病因的异质性疾病。他们还评论说，已经报道了这种以急性白血病终止的疾病病例（Gilman等，1970；Lui等，1978；Rosen和Kang，1979），并且一些患有该疾病的患者在随后发生了白血病或骨髓增生异常综合症GCSF处理。

董等（1995年）描述了2例急性髓性白血病患者的造血细胞中GCSFR基因的突变以及严重的先天性中性粒细胞减少症的病史。像Dong等人报道的患者突变一样（1994），突变截断了GCSF受体的C端细胞质区域。其中一名患者的突变已经出现在急性粒细胞白血病发展之前的中性粒细胞减少期。

SCN患者发生急性骨髓性白血病（AML）或骨髓增生异常（MDS）的风险增加。在Welte和Dale（1996）系列文章中，有10％的SCN患者随访5年或更长时间发展为AML或MDS。患有GCSFR突变的患者似乎风险最高。Welte and Touw（1997）发现16名SCN和GCSFR突变患者中有8名发展为AML或MDS。相反，没有报道患有SCN且没有CSF3R基因突变的患者发生AML或MDS。这种惊人的联系导致人们推测CSF3R突变可能有助于这些患者的白血病发生。

Tidow等（1997）得出结论，GCSFR突变是在发展为急性粒细胞性白血病（AML）的过程中发现的获得性异常。戴尔等（2000年）指出，患病率数据表明，少数患者表现出这种突变，而ELA2基因的突变似乎更可能导致髓系分化受损，并增加发生AML的风险。

在82例SCN患者中，Rosenberg等人（2007年）发现突变ELA2患者（63％）与野生型ELA2患者（37％）的MDS / AML风险无差异。15年的累积发病率分别为36％和25％。在15年的随访中，有4名G185R突变（130130.0011）的患者中有2例发生MDS / AML，而有7名P110L（130130.0006）突变的患者或5例具有S97L（130130.0008）突变的患者均未出现MDS / AML。

待确认的协会

有关常染色体显性遗传性先天性中性粒细胞减少与TCIRG1基因变异之间可能联系的讨论，请参见604592.0008。

▼ 动物模型
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为了检验SSF患者中CSF​​3R突变可能有助于白血病发生的假说，McLemore等人（1998年）生成的小鼠携带其Csf3r基因的定向“敲入”突变，该突变再现了SCN和AML患者的突变。使用胚胎干细胞中的同源重组，将点突变（核苷酸2403处的C到T）引入Csf3r基因的外显子17。该突变产生过早的终止密码子，导致C末端96个氨基酸被截断，并重现了Dong等在SCN患者中发现的突变（1995）。以与野生型等位基因相当的水平以骨髓特异性方式表达突变等位基因。该突变的杂合子或纯合子的小鼠中性粒细胞水平正常，没有证据表明骨髓成熟受阻，表明静止的粒细胞生成是正常的。但是，响应GCSF治疗，这些小鼠表现出循环中性中性粒细胞水平显着增加。这种作用似乎是由于嗜中性粒细胞产生增加所致，因为骨髓中GCSF反应性祖细胞的绝对数量及其响应GCSF的增殖增加了。此外，突变中性粒细胞的体外存活和GCSF依赖性凋亡的抑制是正常的。尽管有证据表明对GCSF有过度增殖的反应，但未检测到AML病例。McLemore等（1998年），结果表明有力的证据表明，这些突变与SCN患者存在的粒细胞生成受损无关。实际上，研究结果表明，突变体GCSFR在髓样祖细胞上的表达可能使它们对GCSF高度敏感。这种改变的GCSF反应性是否有助于SCN患者AML和/或MDS的发展，尚需进一步研究。

大约与McLemore等人的报告相同（1998），Hermans等（1998年）报道，Csf3r基因突变的杂合子或纯合子小鼠没有正常的静息粒细胞生成，血液中的中性粒细胞数量减少，这表明由于GCSF受体的截断，导致成熟障碍。Hermans（1998）提出在McLemore等人的模型中，截短的GCSF受体表达增加（1998）也许补偿了突变并且解释了缺乏中性粒细胞减少症。

▼ 历史
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Hedenberg（1959）发现在组织培养物中添加含硫氨基酸会导致白细胞成熟。L'Esperance等（1973）表明该疾病可以在组织培养中复制。巴拉克等（1971）还培养了患有这种疾病的患者的骨髓细胞。

L'Esperance等（1975）提出了这种疾病的异质性，因为在骨髓的软琼脂培养中，一名患者显示“松散”的菌落只发展为早幼粒细胞，而另一名患者则产生正常的嗜中性白细胞菌落。成熟停止发生在早幼粒细胞阶段。

汉森等（1977年）发现与HLA-B12有关联（见142830），并假设连锁不平衡。控制中性粒细胞分化的基因可能与HLA复合物紧密相连。汉森等（1977）建议这种关系可能反映了组织相容性系统的基本功能，即编码对细胞识别和控制细胞分化至关重要的细胞表面决定簇。