T框 转录因子 1； TBX1

• T框 1

HGNC 批准的基因符号：TBX1

细胞遗传学位置：22q11.21 基因组坐标（GRCh38）：22:19,756,702-19,783,592（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

酋长等人（1997） 描述了人类 TBX1 基因的鉴定、克隆和表征，该基因对应到 22q11.2 上 DiGeorge 综合征（DGS; 188400） 染色体区域的中心。TBX1 是系统发育保守基因家族的成员，该基因家族具有共同的 DNA 结合域 T 框。T框 基因是参与发育过程调节的转录因子（参见 TBX2, 600747）。人类和小鼠 TBX1 蛋白总体上具有 98% 的氨基酸同一性，并且除了 T框 结构域内的 2 个残基外都是相同的。通过 Northern 印迹分析确定，成人和胎儿组织中人 TBX1 的表达与小鼠中的表达相似。此外，Chieffo 等人还使用 3-prime RACE（1997） 证明了成人骨骼肌中的差异剪接信息。小鼠 Tbx1 先前已被证明在早期胚胎发生过程中在咽弓、囊袋和耳囊中表达。在发育后期，在脊柱和牙芽中看到了表达。因此，作者得出结论，TBX1 是 22q11 缺失综合征中某些特征的候选者。

▼ 测绘

TBX1 基因定位在染色体 22q11.2 上的 DiGeorge 综合征区域内（Chieffo 等，1997）。

▼ 基因功能

Vitelli 等人（2003）表明Tbx1在耳上皮和周膜间充质的耳囊发育早期表达。Tbx -/- 小鼠表现出严重的内耳缺陷，在耳囊早期和神经发生后阻碍了耳蜗和前庭的形成。作者提出了一个模型，其中耳上皮细胞亚群的扩增需要 Tbx1，而耳上皮细胞亚群又参与前庭和听觉器官的形成。

陈等人（2012） 使用基于 RNA 干扰的功能丧失筛选作为一种强有力的方法来揭示控制干细胞自我更新能力和再生潜力的转录调节因子。Chen 等人将重点放在干细胞中与其后代相比富集的核蛋白和/或转录因子上（2012） 筛选了大约 2,000 个短发夹 RNA，以确定它们对体外干细胞自我更新的长期（而非短期）影响。他们在该筛选中鉴定出了 TBX1，并通过在体内有条件地消除 TBX1，表明在体内平衡期间，组织再生正常发生，但明显延迟。然后，他们设计了一种干细胞补充的体内测定法，发现当面临重复轮次再生的挑战时，TBX1缺陷的干细胞生态位逐渐耗尽。Chen 等人探讨了 TBX1 的作用机制（2012） 发现 TBX1 充当 BMP 信号传导的内在变阻器：它是控制毛囊干细胞静止和增殖之间过渡的看门人。

▼ 分子遗传学

为了研究 TBX1 编码序列的突变，Yagi 等人（2003） 在来自 10 个家庭的 13 名患者中寻找 TBX1 编码序列的突变，这些患者具有 22q11.2 缺失综合征表型，但没有检测到 22q11.2 缺失。在 2 名不相关的患者中，其中 1 名患有散发性圆锥干异常面部综合征（217095）/腭心面综合征（VCFS; 192430），1 名患有散发性 DiGeorge 综合征，以及来自患有圆锥干异常面部综合征/腭心面综合征家族的 3 名患者，他们发现了 TBX1 突变（602054.0001-602054.0003） ）。Yagi 等人的研究结果（2003） 指出 TBX1 突变导致 5 个主要表型，这些表型是 del22q11.2 综合征的组成部分：面部异常（圆锥干异常面）、心脏缺陷、胸腺发育不全、腭咽闭合不全、腭裂、甲状旁腺功能障碍伴低钙血症；它们并不导致 del22q11.2 综合征患者常见的典型精神发育迟滞。

Packham 和 Brook（2003） 回顾了与 T框 基因突变相关的人类疾病：Holt-Oram 综合征（HOS; 142900）、尺乳综合征（UMS; 181450）、DiGeorge 综合征、ACTH 缺乏（201400） 和腭裂伴舌强直（CPX; 303400）。

佩勒等人（2006） 在一位患有腭心面综合征的母亲和 2 个儿子中发现了 TBX1 基因（602054.0004） 中的杂合 23 bp 缺失。母亲还患有重度抑郁症（608516），其中 1 个儿子被诊断患有阿斯伯格综合症（例如，参见 608638 和 209850）。佩勒等人（2006） 认为 TBX1 基因是 VCFS 和 DiGeorge 综合征患者精神疾病的候选基因。

茨韦尔等人（2007年）报道了一种新型的杂合错义突变，H194Q（602054.0005），在shprintzen速度质量综合征的家族案例中，这表明该和2个先前报道的错义突变，F148y（602054.0001）和G310S（602054.0002）（602054.0002）（602054.0002），disna die nimel die。因此，他们得出结论，TBX1 功能获得性突变可导致与功能丧失性突变或缺失引起的单倍体不足相同的表型谱。

▼ 动物模型

小鼠 16 号染色体上与人类 22q11.2 同线的区域（Df（16）1 小鼠）被删除，该区域在 DiGeorge 综合征（DGS; 188400） 中最常被删除，显示出人类疾病特有的心血管异常表型（Lindsay 等，1999）。Lindsay 等人结合使用染色体工程和 P1 人工染色体转基因技术。Lindsay 等人（2001） 将小鼠中的 Tbx1 基因定位于 16 号染色体的该区域（2001） 表明 Tbx1 以基因剂量依赖性方式是咽弓动脉正常发育所必需的。1个Tbx1拷贝的缺失影响了第四咽弓动脉的发育，而纯合突变则严重破坏了整个咽弓动脉系统。林赛等人（2001） 得出结论，Tbx1 的单倍体不足足以在小鼠中产生至少 1 个 DiGeorge 综合征表型的重要组成部分。他们的数据证明了小鼠适用于微缺失综合征的基因解剖。

Jerome 和 Papaioannou（2001） 通过在小鼠中产生无效突变，研究了 TBX1 基因在 DGS/VCFS（192430） 中的潜在作用。他们发现，突变杂合的小鼠心脏流出道异常的发生率很高，从而模拟了人类综合症的主要异常之一。此外，Tbx1 -/- 小鼠表现出广泛的发育异常，涵盖几乎所有常见的 DGS/VCFS 特征，包括胸腺和甲状旁腺发育不全、心脏流出道异常、面部结构异常、椎骨异常和腭裂。根据小鼠的这种表型，他们提出人类的 TBX1 是 DGS/VCFS 病因学的关键基因。

默歇尔等人（2001） 使用 Cre-loxP 策略生成了 1.5-Mb 半合子缺失的小鼠，该缺失对应于 VCFS/DGS 患者 22q11 上的缺失。这些小鼠表现出显着的围产期致死率，并具有圆锥干和甲状旁腺缺陷。含有 TBX1 基因的人类 BAC 可以部分修复圆锥干缺陷。Tbx1 无效突变的杂合小鼠出现圆锥干缺陷。这些结果与 TBX1 的表达模式一起表明 TBX1 基因在 VCFS/DGS 的分子病因学中发挥着重要作用。

芬克等人（2001） 报道过表达 4 个转基因（PNUTL1, 602724；GP1BB, 138720；TBX1；和 WDR14, 610778）的小鼠患有慢性中耳炎、过度活跃的转圈行为和感音神经性听力损失。这与中耳和内耳畸形有关，类似于人类 Mondini 发育不良，据报道发生在 VCFS/DGS 患者中。根据其在耳朵中的表达模式和该基因的功能研究，作者假设 Tbx1 可能在这些小鼠耳朵缺陷的病因学中发挥核心作用，并且 TBX1 的单倍体不足可能是 VCFS/DGS 患者耳朵疾病的原因。

维泰利等人（2002） 表明转基因小鼠中 Tbx1 缺陷导致许多明显的血管和心脏缺陷，影响咽弓动脉的形成和生长、心脏流出道的生长和分隔、室间隔和圆锥排列。使用 Tbx1-lacZ 报告等位基因对表型和基因表达进行比较，支持咽器生长中的细胞自主功能，以及咽弓动脉生长和早期重塑中的细胞非自主功能。数据不支持神经嵴细胞在 Tbx1 突变表型发病机制中的直接作用；然而，这些细胞和脑神经被误导了。作者推测这是由于育儿袋内胚层缺乏引导作用，而这些突变体中缺少这种作用。

斯塔尔曼斯等人（2003） 报道称，Vegf 的 164 个氨基酸亚型（Vegf164；参见 192240）是唯一一种结合神经毡蛋白-1（NRP1；602069）的亚型，其缺失会导致小鼠出生缺陷，让人想起在 22q11 缺失患者中发现的缺陷。出生与血管缺陷的密切相关性表明，血管发育不全可能是出生缺陷的致病原因。Vegf 与 Tbx1 相互作用，因为在 Vegf164 缺陷的胚胎中 Tbx1 表达降低，并且敲低的 Vegf 水平增强了斑马鱼中由 Tbx1 敲低引起的咽弓动脉缺陷。此外，初步证据表明 VEGF 启动子单倍型与 del22q11 个体心血管出生缺陷风险增加相关。斯塔尔曼斯等人（2003） 得出结论，小鼠、鱼的遗传数据

古里斯等人（2006） 发现小鼠 Crkl（602007） 和 Tbx1 基因的无效等位基因的复合杂合性再现了 DGS 的胸腺、甲状旁腺和心血管缺陷特征，其外显率远远大于单独的 Crkl 或 Tbx1 杂合性产生的外显率。

Baldini（2002） 回顾了 DiGeorge 综合征的分子基础，特别强调了小鼠模型和 TBX1 在咽弓发育中的作用。

佩勒等人（2001） 表明 Df1/+ 小鼠在学习、记忆和感觉运动门控方面存在缺陷，这是通过惊吓反应的前脉冲抑制（PPI） 来测量的。PPI降低与多种精神和行为障碍相关，包括精神分裂症（181500）和阿斯伯格综合征（参见例如608638和209850）。Paylor 等人通过 Df1/+ 小鼠的详细绘图（2006） 发现 PPI 缺陷是由于 2 个相邻基因 Tbx1 和 Gnb1l 的单倍体不足所致。任一基因的突变都足以导致 PPI 降低。佩勒等人（2006） 认为 Tbx1 基因可能是 DiGeorge 综合征或腭心面综合征患者精神疾病的候选基因。

廖等人（2004） 报道称，Tbx1 无效等位基因的半合子小鼠有轻度畸形，而纯合子的受影响结构有严重畸形。这两种畸形模式都不能精确模拟 VCFS 或 DGS。此外，过表达人类 TBX1 和其他 3 个转基因的细菌人工染色体（BAC） 转基因小鼠与 VCFS/DGS 患者具有相似的畸形。通过采用遗传互补研究，作者证明，BAC 转基因小鼠的大部分缺陷是由改变的 TBX1 剂量而非其他转基因的过度表达造成的。此外，以 TBX1 剂量依赖性方式引发全谱 VCFS/DGS 畸形，从而为该综合征的发病机制和不同表达性提供了分子基础。

凯利等人（2004） 表明 Tbx1 突变小鼠的鳃肌发育受到严重干扰。在Tbx1缺失的情况下，生肌决定基因Myf5（159990）和MyoD（159970）在咽部中胚层中无法正常激活。Tbx1 突变体胚胎的下颌弓中存在表达编码转录抑制因子胶囊蛋白（TCF21; 603306） 和 MyoR（MSC; 603628） 基因的未特指前体细胞。这些前体细胞中 Myf5 和 MyoD 的零星激活导致发育后期发育不全的下颌弓衍生肌肉的随机存在或不存在。除了下颌弓中正确的神经嵴细胞模式外，Tbx1 也是咽中胚层 Tlx1（186770） 和 Fgf10（602115） 正常表达所必需的。凯利等人。

阿诺德等人（2006） 发现，在源自外胚层的耳囊和源自内胚层的咽囊中条件性删除 Tbx1 的小鼠，会导致与纯合 Tbx1 缺失突变体相同的耳表型。由于第一咽袋扩张失败，针对咽袋内胚层的 Tbx1-消融导致听管、中耳和外耳缺失。针对耳囊泡的 Tbx1 消融导致内耳感觉器官的形成失败以及耳蜗前庭神经节的扩张，但外耳和中耳的形成不受影响。因此，耳囊中的 Tbx1 在内耳模式形成中具有细胞自主作用，而周膜间充质中 Tbx1 的表达不能挽救这些内耳缺陷。阿诺德等人。

Theveniau-Ruissy 等人（2008） 指出，Tbx1 缺失等位基因杂合的小鼠表现出高频率的第四主动脉弓缺陷，并且 Tbx1 的缺失导致第二心区增殖不足、远端流出道和共同心室出口发育不全。第二心区中 Tbx1 表达的恢复足以挽救 Tbx1 突变背景中流出道的发育。Theveniau-Ruissy 等人（2008） 发现，在胚胎 Tbx1 突变小鼠心脏中，通常与肺干基部相关的心肌亚结构域减少并错位。该缺陷与高度异常的冠状动脉轨迹有关，

Choi 和 Klingensmith（2009） 证明，chordin（CHRD; 603475） 是小鼠中观察到的 Tbx1 突变颅面异常的修饰剂。Tbx1 缺失的小鼠表型与 Chrd 缺失的小鼠表型相似，包括耳朵畸形、胸腺缺失、持续性动脉干和腭裂。然而，Chrd 缺失表型的外显率高度依赖于遗传背景。在具有完全外显率的近交 Chrd 缺失小鼠品系中，作者发现 Tbx1 基因中的剪接位点突变是影响表型表达的修饰因子。没有 Tbx1 突变的 Chrd 缺失小鼠下颌发育不全的外显率较低，但没有心脏或胸部器官畸形。低等位 Tbx1 等位基因导致类似于 22q11 缺失综合征的缺陷，但颅面畸形的外显率较低，除非 Chrd 也发生突变。表达研究表明 Chrd 具有促进 Tbx1 表达的作用。研究结果表明，chordin 是 Tbx1 突变颅面异常的修饰因子，证明存在与 22q11 缺失综合征相关的特定表型子集的第二位点修饰因子。

▼ 等位基因变体（6 个选定示例）：

.0001 圆锥干异常面部综合征/瓣膜心面综合征
TBX1、PHE148TYR
在散发性圆锥干异常面部综合征（217095）/瓣膜心面综合征（192430） 病例中，Yagi 等人（2003） 发现了 TBX1 基因中的 443T-A 颠换，预计会导致 phe148 到 tyr（F148Y） 的取代。患者具有典型的圆锥干面部畸形和腭咽闭合不全、法洛四联症、肺动脉闭锁、房间隔缺损和主动脉肺副支动脉。她没有 del22q11.2 综合征患者常见的典型精神发育迟滞。

茨韦尔等人（2007） 得出的结论是，F148Y 错义突变像其他突变一样导致功能获得，可能是通过对 TBX1 结构的类似影响导致二聚体稳定性和/或 DNA 结合亲和力增加。

.0002 DIGEORGE 综合征
TBX1，GLY310SER
在 DiGeorge 综合征的散发病例（188400） 中，Yagi 等人（2003） 鉴定了 TBX1 基因中的杂合 928G-A 转变，预计会导致 gly310 到 Ser（G310S） 的取代。患者具有典型的圆锥干面部畸形和腭咽闭合不全、主动脉弓中断（B型）和膜周型室间隔缺损，伴有肺动脉高压、胸腺缺如、甲状旁腺功能障碍和耳聋。他没有智障，是初中普通班的学生。因此，该患者具有 22q11.2 缺失综合征的所有 5 种主要表型。

.0003 圆锥干异常面部综合征/腭心面综合征
TBX1, 1-BP DEL, 1223C
在患有圆锥干异常面部综合征（217095）/腭心面综合征（192430） 且智力正常的母亲和她的儿子和女儿中，Yagi 等人（2003） 在 TBX1 基因中鉴定出杂合 1-bp 缺失 1223delC。缺失发生在密码子 408 处，并引起移码，导致 51 密码子后出现终止密码子。这种截短的 TBX1 蛋白仍然作为 DNA 结合基序，但没有 C 末端区域，包括假定的激活子和阻遏子结构域。

Stoller 和 Epstein（2005） 在 Tbx1 C 末端发现了一个以前未被识别的核定位信号（NLS），该信号被 1223delC 突变删除，从而解释了具有该突变的 DiGeorge 综合征患者的疾病机制。NLS 在 T框 家族成员的物种间是保守的，包括 T（601397） 和 TBX10（604648）。

.0004 腭心面综合征
TBX1，23-BP DEL，NT1320
一位母亲和 2 个儿子患有腭心面综合征（192430），Paylor 等人（2006） 在 TBX1 基因（1320-1342del23） 中发现了一个杂合的 23 bp 缺失，导致该蛋白质从 504 个氨基酸延伸到 616 个氨基酸。母亲患有重度抑郁症（608516），其中 1 个儿子被诊断患有阿斯伯格综合症（例如，参见 608638 和 209850）。佩勒等人（2006） 认为 TBX1 基因是 VCFS 和 DiGeorge 综合征患者精神疾病的候选基因。

.0005 瓣心面综合征
TBX1，HIS194GLN
在 Shprintzen 瓣心面综合征（192430） 家族病例中，Zweier 等人（2007） 描述了 TBX1 中的第三个错义突变和第五个整体突变。他们的观察扩大了相关表型，包括身材矮小，以及可能的发育迟缓。他们提供了第一个证据，证明 TBX1 错义突变可以改变 TBX1 蛋白的转录活性。他们得出的结论是，TBX1 功能获得性突变可导致与功能丧失性突变或缺失引起的单倍体不足相同的表型谱。

.0006 法洛四联症
TBX1、30-BP DUP、NT1399、丙氨酸束扩张
在一名土耳其法洛四联症患者（187500） 中，Rauch 等人（2010） 在 TBX1 基因的外显子 9c 中发现了杂合的 30 bp 重复（1399_1428dup30）。她患有面部不对称、脊柱侧凸、肺静脉缺如、左肺动脉孤立、室间隔缺损和认知发育正常。她没有 22q11.2 缺失综合征的面部完形。在细胞研究中，插入被证明会导致聚丙氨酸束的扩张，从而导致蛋白质的转录活性降低和细胞质聚集。