GEPHYRIN; GPHN

• GPH; GEPH
• KIAA1385

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• 包含 MLL/GPHN 融合基因

HGNC 批准的基因符号：GPHN

细胞遗传学位置：14q23.3 基因组坐标（GRCh38）：14:66,507,933-67,181,804（来自 NCBI）

▼ 描述

GPHN 基因编码 gephyrin，一种组织蛋白，可将抑制性甘氨酸和 GABA 受体聚集并定位到神经元突触后膜的微管基质上（Rees 等人总结，2003）。

为了快速、特异地整合来自细胞体和树突上许多突触连接的信号，神经元将高浓度的受体锚定在突触后位点，将正确的受体与突触前末端释放的神经递质相匹配。受体相关蛋白被认为参与形成这些突触后特化，可能是通过将受体连接到突触后细胞骨架（Kirsch 等人，1993）。Gephyrin 对于中枢神经系统中抑制性神经递质受体的突触后定位以及不同外周器官中钼辅因子（MoCo） 的生物合成至关重要（Stallmeyer 等，1999）。

▼ 克隆和表达

Prior 等人（1992） 克隆了编码与哺乳动物抑制性甘氨酸受体相关的 93-kD 蛋白质的大鼠基因（参见 138492）。他们将这种蛋白质命名为“gephyrin”，希腊语中的意思是“桥”，因为它与聚合微管蛋白具有高亲和力，这表明它可以作为受体-微管连接物。

拉姆明等人（2000）描述了在非神经组织和成年小鼠大脑的不同区域中差异表达的gephyrin剪接变体。他们发现小鼠 gephyrin 基因显示出高度嵌合的组织，其 29 个外显子中有 8 个对应于 cDNA 测序鉴定出的选择性剪接区域。gephyrin 的 N 端和 C 端结构域分别由外显子 3-7 和 16-29 编码，显示出与参与 Moco 生物合成的细菌、无脊椎动物和植物蛋白的序列相似性，而中央外显子 8、13 和 14 编码可能介导寡聚化和微管蛋白结合的基序。这些数据与通过插入蛋白质相互作用序列从Moco生物合成蛋白质进化出gephyrin是一致的。

Reiss 等人通过在数据库中搜索与大鼠 Geph 同源的序列（2001） 鉴定出含有人类 GPHN 完整编码序列的脑组织 cDNA。

里斯等人（2003） 分离了 gephyrin cDNA，并通过对人体组织进行 RT-PCR 分析，证明存在 5 个选择性剪​​接的 GPHN 外显子，集中在该基因的中央接头区域。该区域产生 11 种不同的 GPHN 转录亚型，其中 10 种是神经元组织特有的。

▼ 基因结构

Reiss 等人（2001） 确定 GPHN 基因包含 22 个外显子，跨度约为 375 kb。

▼

Reiss 等人通过基因组序列分析进行绘图（2001） 将 GPHN 基因定位到 14 号染色体。

▼ 基因功能

基尔希等人（1993） 证明 gephyrin 对于将抑制性甘氨酸受体定位到假定的突触后质膜特化至关重要。埃斯里奇等人（1998） 发现 gephyrin 也是 GABA（A） 受体的聚集和突触后定位所必需的。萨巴蒂尼等人（1999） 确定 gephyrin 与哺乳动物细胞中的 RAFT1（FRAP; 601231） 相互作用。RAFT1 是一种 ATM（607585） 相关蛋白，似乎参与控制 mRNA 翻译的有丝分裂原刺激的信号通路。无法与 gephyrin 结合的 RAFT1 突变体无法向下游分子发出信号。萨巴蒂尼等人（1999） 得出结论，gephyrin 在信号转导中发挥作用。他们报告说，所有检查的组织，包括人胚胎肾细胞系，都含有 RAFT1 和 gephyrin。

普赖尔等人（1992） 指出，大鼠 gephyrin 的 C 末端区域与大肠杆菌 ChlE（MoeA） 蛋白具有 36% 的氨基酸同一性，该蛋白被认为参与细菌钼蝶呤生物合成。斯塔尔梅尔等人（1999） 指出 gephyrin 的 N 末端区域与 MogA 同源，MogA 是第二种大肠杆菌钼辅因子（MoCo） 生物合成蛋白。他们证明，gephyrin 与钼蝶呤（Moco 的代谢前体）具有高亲和力。Gephyrin 表达在 Moco 缺陷细菌、钼依赖性小鼠细胞系和 Moco 缺陷植物突变体中重建了 Moco 生物合成。斯塔尔梅尔等人（1999） 得出结论，gephyrin 在 Moco 生物合成中发挥作用。

巴特勒等人（2000） 在患有纵隔癌和僵人综合征临床特征的患者中鉴定出针对 GPH 的高滴度自身抗体（184850）。他们的发现为针对抑制性突触成分的自身免疫与以慢性强直和痉挛为特征的神经系统疾病之间的联系提供了证据。

▼ 分子遗传学

gephyrin 的序列与 MoCo 生物合成所需的蛋白质具有同源性：MoCo 合成-1（MOCS1; 603707） 和 MoCo 合成-2（MOCS2; 603708）。由于 gephyrin 表达可以挽救细菌、植物和小鼠细胞系中 MoCo 缺陷突变，因此很明显 gephyrin 在 MoCo 生物合成中也发挥着作用。人类钼辅因子缺乏症是一种致命性疾病，可导致儿童早期严重的神经损伤和死亡。大多数患者携带 MOCS1 突变，阻止前体的形成，或携带 MOCS2 突变，阻止前体向钼蝶呤的转化。Reiss 等人在一位患有典型钼辅因子缺乏症（属于补充 C 组（MOCODC；615501））的患者中（2001） 鉴定出 GEPH 基因中的纯合缺失（603930.0001）。

Reiss 等人在 MOCODC 的一名阿尔及利亚女孩身上（2011） 鉴定了 GPHN 基因中的纯合突变（D580A; 603930.0002）。

有关 GPHN 基因变异在惊厥过度中的可能作用的讨论（参见 149400），请参见 603930.0002。

▼ 细胞遗传学

MLL/GPHN 融合基因

江口等人（2001） 发现 gephyrin 基因可以与 t（11;14）（q23;q24） 易位相关的白血病中的 MLL（159555） 结合。发现这种易位的儿童在接受拓扑异构酶 II 抑制剂 VP16 等强化化疗后 3 年后出现了急性未分化白血病的症状。MLL 基因的 AT 钩基序和 DNA 甲基转移酶同源结构域融合到 gephyrin 基因的 C 端一半，包括假定的微管蛋白结合位点和与大肠杆菌钼辅因子生物合成蛋白同源的结构域。江口等人（2001）表明MLL-GPHN可能是由化疗剂产生的，随后通过非同源末端连接进行容易出错的DNA修复。

由于白血病染色体易位，MLL（混合谱系白血病）基因与一组不同的伴侣基因形成嵌合融合。在一些融合伙伴中，转录激活结构域似乎对于赋予 MLL 蛋白致白血病能力至关重要。然而，其他融合伙伴缺乏这样的域。江口等人（2004） 表明，gephyrin（一种神经元受体组装蛋白和白血病中 MLL 的罕见融合伴侣）具有作为 MLL-GPHN 嵌合体转化造血祖细胞的能力，尽管缺乏转录活性。他们发现，GPHN 的一个由 15 个氨基酸组成的小微管蛋白结合域对于体外和体内的这种活性是必要且充分的。该结构域还赋予 MLL 蛋白寡聚化能力，表明这种活动可能对白血病的发生至关重要。MLL-GPHN 转导到造血祖细胞中引起小鼠骨髓和淋巴系白血病，表明 MLL-GPHN 可以靶向多能祖细胞。

可能与神经精神疾病有关

莱昂内尔等人（2013） 提出的证据表明，GPHN 基因的外显子 3 至 5 的杂合缺失可能在神经发育障碍的风险中发挥作用，特别是自闭症谱系障碍（ASD；参见 209850）和精神分裂症（SCZD；参见 181500）。选择 GPHN 基因进行研究是因为它与神经发育障碍中涉及的几种突触蛋白（包括 NLGN4（300427） 和 NRXN2（600566））的功能联系，以及它在突触受体稳定性中的作用。拷贝数变异分析发现，在来自 ASD、精神分裂症和癫痫病患者队列的 5,384 名患者中，有 5 名患者的染色体 14q23.3 存在杂合性缺失，中断了 GPHN 基因的多个外显子。该研究还包括第六名患有精神分裂症和影响 GPHN 基因杂合缺失的患者；该患者先前已有报道（国际精神分裂症联盟，2008）。删除的大小范围为 183 至 357 kb；3 名患者共有 1 个断点。基因组变异数据库中没有报告 GPHN 位点的外显子缺失，并且仅在 27,019 个对照中的 3 个中发现了该位点的 CNV。与对照组（27,019 名中的 3 名，p = 0.009）相比，患者（8,775 名中的 6 名）的缺失频率显着更高。其中三个缺失被证明分别发生在自闭症谱系障碍（ASD）、癫痫发作的自闭症谱系障碍患者和精神分裂症患者中。第四名癫痫患者的父母信息无法提供。在第五名患有 ASD 的患者中发现了缺失，遗传自具有亚临床社交技能的父亲；家族双方都有明显的精神病史。第六名患有精神分裂症的患者从一位未受影响的母亲那里遗传了该缺失，据报道该母亲的母亲患有精神分裂症。共同的重叠区域包括 GPHN 基因的外显子 3 至 5，对应于 G 结构域的编码片段，这对于 gephyrin 支架的形成至关重要。莱昂内尔等人（2013） 指出了 Forstera 等人的研究（2010），他们发现在没有 GPHN 突变的情况下，颞叶癫痫患者的海马体中存在异常剪接的 GPHN mRNA 表达（见 600512）。剪接变体缺少几个与G结构域相对应的外显子，并且异常的蛋白变体无法形成三聚体。异常变异以显性失活方式发挥作用，导致 GABA 受体簇密度减少并降低 GABA 突触后电流幅度。福斯特拉等人（2010） 得出结论，这些变异 GPHN 亚型的表达可能通过减少某些生理条件下的抑制电流来降低癫痫阈值。

▼ 动物模型

冯等人（1998） 使用基因打靶来破坏小鼠 gephyrin 基因。纯合的 gephyrin-null 突变小鼠出生时没有明显的发育异常，但在 1 天内死亡。新生突变动物对皮肤的轻触会做出夸张的反应，变得僵硬、过度伸展、呼吸困难。作者利用突变动物证明，脊髓中甘氨酸受体的突触聚集和非神经组织中的钼酶活性都需要 gephyrin。为了确定神经系统症状是否是由于甘氨酸突触破坏或钼辅因子缺乏所致，Feng 等人（1998）给新生小鼠注射士的宁，一种抑制性甘氨酸受体的特异性拮抗剂。注射模拟了 gephyrin 缺乏症的运动症状，与表型主要归因于甘氨酸突触活性失败的观点一致。该突变表型与患有遗传性钼辅因子缺乏症（见 615501）和惊厥过度症（见 149400）的人类患者相似，这使得作者认为 gephyrin 功能可能在这两种疾病中受损。

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：.

0001 钼辅因子缺乏，互补组 C
GPHN、EX2-3DEL
赖斯等人（2001） 研究了 3 名受影响婴儿中的最后一个，他们的母亲和父亲都是表兄弟，是丹麦人。所有 3 名患者均在新生儿期死亡（分别在第 12 天、第 29 天和第 3 天），其症状与钼辅因子（MoCo） 缺乏症（MOCODC; 615501） 相同。该母亲的另外 3 次妊娠导致 2 名健康的同胞和 1 名自然流产。第一个受影响的婴儿是一名男孩；另外两个是女孩。所有患者均表现出肌张力低下、反射亢进以及强直阵挛性惊厥。第三个婴儿的成纤维细胞用于通过生化和体外互补测定来验证钼辅因子缺乏症，并分离 DNA 进行遗传分析。赖斯等人（2001） 发现 GPHN 基因的外显子 2 和 3 被删除，导致正常编码序列仅 21 个密码子后发生移码。

.0002 意义不明的变体
GPHN、ASN10TYR
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对惊厥过度的贡献尚未得到证实。

Rees 等人在 38 名无关的惊厥过度患者中，有 1 名患者（参见 149400）（2003） 在 GPHN 基因的外显子 1 中检测到杂合的 28A-T 颠换，导致 N 末端出现 asn10-to-tyr（N10Y） 取代。在 94 个对照中未发现 N10Y 变体。GPHN 基因被证明与 GLRB（138492） 亚基相互作用后被选择进行测序。N10Y 取代位于对蛋白质相互作用很重要的推定区域上游 5 个残基；然而，HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该变体不会影响 gephyrin 形成的结构晶格或中断其与 GLRB 的相互作用。变异蛋白不会中断细胞表面的聚集。因此，该变体的功能效果仍然难以捉摸。

.0003 钼辅因子缺乏症，补充组 C
GPHN，ASP580ALA
Reiss 等人发现，一名女孩的近亲阿尔及利亚父母患有互补组 C 钼辅因子缺乏症（MOCODC; 615501）（2011） 在 GPHN 基因的外显子 18 中鉴定出纯合的 c.1739A-C 颠换，导致 E 结构域中高度保守的残基处由 asp580 替换为 ala（D580A）。未受影响的父母是突变杂合子。E结构域被认为会水解腺苷酸化的钼蝶呤，同时插入钼以产生活性辅因子。因此，即使在与钼酸盐孵育后也无法检测到患者成纤维细胞中的亚硫酸盐氧化酶活性。患者表现为新生儿喂养不良、肌张力低下和顽固性癫痫发作。2 岁时，她出现痉挛且缺乏精神运动发育。