迟发性帕金森病； PD

• PARK

▼ 描述

帕金森病由 James Parkinson 于 1817 年首次描述。它是仅次于阿尔茨海默病（AD; 104300） 的第二常见神经退行性疾病，影响约 1% 的 50 岁以上人口（Polymeropoulos 等，1996）。

评论

Warner 和 Schapira（2003） 回顾了帕金森病的遗传和环境原因。Feany（2004） 回顾了帕金森病的遗传学，并提供了与帕金森病相关的蛋白质之间相互作用的推测模型。李斯等人（2009） 对帕金森病进行了综述，重点是诊断、神经病理学和治疗。

帕金森病的遗传异质性

已确定常染色体显性帕金森病的几个位点，包括 PARK1（168601） 和 PARK4，分别由 4q22 上的 α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890） 突变或三倍体引起；PARK5（191342），由 4p13 上的 UCHL1 基因突变引起；PARK8（607060），由 12q12 LRRK2 基因（609007） 突变引起；PARK11（607688），由 2q37 上的 GIGYF2 基因（612003） 突变引起；PARK13（610297），由 2p13 上的 HTRA2 基因（606441） 突变引起；PARK17（614203），由 16q11 上的 VPS35 基因（601501） 突变引起；PARK18（614251），由 3q27 上的 EIF4G1 基因（600495） 突变引起；PARK22（616710），由染色体 7p11.2 上的 CHCHD2 基因（616244） 突变引起；PARK24（619491），由染色体 10q22 上的 PSAP 基因（176801） 突变引起。

已鉴定出几个常染色体隐性早发性帕金森病基因座： PARK2（600116），由 6q26 上编码 Parkin 的基因（PARK2；602544） 突变引起；PARK6（605909），由 1p36 上的 PINK1 基因（608309） 突变引起；PARK7（606324），由 DJ1 基因（PARK7；602533） 1p36 突变引起；PARK14（612953），由 22q13 上的 PLA2G6 基因（603604） 突变引起；PARK15（260300），由 22q12-q13 上的 FBXO7 基因（605648） 突变引起；PARK19A（615528） 和 PARK19B（参见 615528），由 1p32 上的 DNAJC6 基因（608375） 突变引起；PARK20（615530），由 21q22 上的 SYNJ1 基因（604297） 突变引起；PARK23（616840），由染色体 15q22 上的 VPS13C 基因（608879） 突变引起。

PARK3（602404） 已被映射至染色体 2p13；PARK10（606852） 已被映射至染色体 1p34-p32；PARK16（613164） 已被对应到染色体 1q32。另请参见 PARK21（616361）。X 染色体上的一个基因座已被鉴定（PARK12；300557）。还有证据表明线粒体突变可能导致或促成帕金森病（参见 556500）。发展为更常见的迟发型帕金森病的易感性与多个基因的多态性或突变有关，包括 GBA（606463）、MAPT（157140）、MC1R（155555）、ADH1C（103730） 和 HLA 基因座处的基因（参见例如 HLA-DRA，142860）。这些危险因素中的每一个孤立地可能对疾病的发展产生适度的影响，但综合起来可能产生显着的累积效应（Hamza 等，2010）。

对 PD 的易感性也可能是由于几个基因中三核苷酸重复的扩展导致其他通常以脊髓小脑共济失调（SCA） 为特征的神经系统疾病，包括 ATXN2（601517）、ATXN3（607047）、TBP（600075） 和 ATXN8OS（603680） 基因。

▼ 临床特征

经典特发性PD的诊断主要依靠临床，表现为静息性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势不稳等。其他特征包括特征性姿势异常、自主神经功能障碍、肌张力障碍性痉挛和痴呆。这种疾病是进行性的，通常在成年中后期隐匿发病。经典 PD 的病理特征包括黑质（SN） 中多巴胺能神经元的丧失，以及大脑各个区域（特别是 SN）的幸存神经元中存在路易体（细胞内包涵体）（Nussbaum 和 Polymeropoulos，1997）。然而，常染色体隐性幼年帕金森病（PARK2；600116）不具有路易体病理学（Nus​​sbaum 和 Polymeropoulos，1997）。

许多其他疾病，无论是遗传性还是非遗传性，都具有帕金森运动特征（“帕金森病”），这很可能是由于 SN 中多巴胺能神经元的缺失或功能障碍引起的，但病理学上可能有也可能没有路易体。因此，如果没有病理检查，准确的诊断可能很困难。路易体痴呆（DLB；127750）显示路易体帕金森病。然而，无路易体的帕金森病的特征是进行性核上性麻痹（PSP；601104）、帕金森病额颞叶痴呆（600274）、常染色体显性（128230）和隐性（605407）形式的Sekawa综合征、X连锁隐性菲律宾型肌张力障碍（314250）、多系统萎缩和脑血管疾病。

▼ 其他特征

在回顾性分析中，Paleacu 等人（2005） 发现 234 名 PD 患者中有 76 名（32%） 报告出现幻觉。所有人都经历过幻视，最常见的是人类图像，6 人还报告了情绪一致的幻听。幻觉的存在与痴呆家族史和简易精神状态检查（MMSE）得分较低有关。左旋多巴治疗的剂量和持续时间都不是幻觉的显着变量。

Ballanger 等人使用 PET 扫描（2010） 表明，与 7 名没有幻视的 PD 患者相比，7 名有幻视的 PD 患者腹侧视觉通路中与血清素 2A 受体（HTR2A; 182135） 的结合增加。显示 HTR2A 结合增加的腹侧视觉通路区域包括双侧枕下回、右侧梭状回和颞下皮层。研究结果表明，5-羟色胺2A受体神经传递异常可能与帕金森病视幻觉的发病机制有关。

Fujita 等人使用单光子发射 CT 和放射性标记配体，针对几种含有 β-2（CHRNB2；118507）的烟碱乙酰胆碱受体（nAChR）进行配体（2006） 表明，与 15 名对照者相比，10 名非痴呆 PD 患者的 nAChR 整体显着下降。最显着的下降发生在丘脑。

一些研究观察到黑色素瘤患者患帕金森病的风险增加（155600）（参见，例如，Constantinescu et al., 2007 和 Ferreira et al., 2007），表明色素沉着代谢可能参与 PD 的发病机制。从 2 个现有的研究队列（包括 38,641 名男性和 93,661 名女性）中，他们在基线时没有患 PD（2009） 发现成年早期自然发色暗度的降低与帕金森病风险增加之间存在关联。黑色、棕色、金色和红色头发的 PD 汇总相对风险（RR） 分别为 1.0（参考风险）、1.40、1.61 和 1.93。在调整年龄、吸烟、种族和其他协变量后，这些结果非常显着。70 岁之前发病的头发颜色与帕金森病之间的关联尤其强烈。在一项针对 272 例 PD 病例和 1,185 例对照的病例对照研究中，MC1R 基因（R151C; 155555.0004） 的 cys151 SNP（赋予红发）与相对于 arg151 SNP 的 PD 风险增加（cys/cys 基因型的相对风险为 3.15）之间存在关联。高等人指出，黑色素与多巴胺一样，是由酪氨酸合成的，而帕金森病的特征是黑质中含有神经黑色素的神经元的丢失（2009） 假设色素沉着和帕金森病的发展之间存在联系。Hernandez（2009） 孤立地指出了这种关联。董等人（2014） 在 808 名帕金森病患者和 1,623 名对照者以及 5,333 名帕金森病患者和 12,019 名对照者的 2 个大型数据集中，没有发现 R151C MC1R 变异与帕金森病之间存在显着关联。所有参与者都是非西班牙裔白人。特尔-马蒂等人。

在一项针对 157,036 名基线时未患有 PD 的个体进行的研究中，Gao 等人在 14 至 20 年的随访期内进行了研究（2009） 确定了 616 起 PD 事件案例。调整吸烟、种族、咖啡因摄入量和其他协变量后，一级亲属的黑色素瘤家族史与较高的 PD 风险相关（RR，1.85；p = 0.004）。结直肠癌、肺癌、前列腺癌或乳腺癌家族史与 PD 风险之间没有关联。研究结果支持了黑色素瘤和帕金森病具有共同遗传成分的观点。

▼ 生化特征

沙纳瓦兹等人（2020） 表明，α-突触核蛋白（SNCA; 163890）-蛋白质错误折叠循环扩增（PMCA） 测定可以区分帕金森病患者的脑脊液样本和多系统萎缩患者的脑脊液样本（MSA1; 146500），总体灵敏度为 95.4%。沙纳瓦兹等人（2020）采用生化、生物物理和生物学相结合的方法对α-突触核蛋白-PMCA产物进行分析，发现脑脊液中α-突触核蛋白聚集体的特征可用于轻松区分帕金森病和多系统萎缩症。他们还发现，从脑脊液中扩增的聚集体的特性与从大脑中扩增的聚集体的特性相似。

▼ 遗传

关于帕金森病的遗传学存在很多争议，因为没有明显的特定遗传模式，并且帕金森病和帕金森病的报告不一定指的是同一疾病实体（Nussbaum 和 Polymeropoulos，1997）。然而，人们早已认识到帕金森病和帕金森症的家族因素。

Gowers（1900） 被认为是第一个观察到帕金森病患者通常有受影响的亲属的人，他认为遗传因素可能很重要。Bell 和 Clark（1926） 回顾了已发表的“震颤麻痹”谱系，并报告了另外一个。艾伦（Allan，1937）描述了来自北卡罗来纳州的令人印象深刻的血统。

双胞胎研究

Kissel 和 Andre（1976） 描述了一对女性同卵双胞胎，她们都患有帕金森症和嗅觉丧失症。嗅觉障碍在 PD 中很常见（Ward 等，1983）。双胞胎均在 36 岁时报告出现症状，这一年龄异常早，特别是对于女性而言（Kessler，1978）。Kissel 和 Andre（1976） 指出，之前曾报道过 2 个具有相同关联的家族，他们提出了遗传决定的多巴胺代谢异常的致病作用。

杜瓦辛等人（1981） 在一项正在进行的双胞胎研究中检查的前 12 对同卵双胞胎中发现帕金森病的一致性为零。有证据表明先证者和双胞胎之间的病前人格差异可以追溯到青春期末或成年早期。Ward 等人在 43 对同卵双胞胎和 19 对异卵双胞胎中（1983） 发现只有 1 对同卵双胞胎在 PD 方面绝对一致。沃德等人（1983）指出，双胞胎中帕金森病的一致性并不比从疾病发生率中预期的更常见，并得出结论，帕金森病的病因学中的主要因素一定是非遗传性的。

孟德尔遗传

Spellman（1962） 描述了一个家庭，其中 4 代中有多名成员从 30 多岁开始患有帕金森病，并在 2 至 12 年内迅速进展至死亡。调等人（1982）描述了3代4人患有帕金森病。其中一些人还患有躁狂抑郁症。

Barbeau 和 Pourcher（1982, 1983） 认为，在某些病例中会出现孟德尔遗传，特别是在 40 岁之前发病的病例中。在这个早发群体中，家族病例的发生率为 46%。他们将帕金森病分为 4 类病因：脑炎后型、特发性、遗传性和症状性。他们提出存在两种遗传亚型：一种为常染色体隐性遗传的运动强直亚型，另一种为显性震颤、显性遗传且家族成员特发性震颤患病率较高的亚型。

拉扎里尼等人（1994） 发现，有受影响父母的先证者同胞中 PD 的累积风险显着高于无受影响父母的先证者同胞，这表明在随机确定的家庭子集中存在显着的家族聚集。此外，在 80 个多病例家庭中，年龄调整后的比率接近 0.5，受影响的父母和同胞的比例相似，以及祖先继发病例的分布，与常染色体显性遗传模式相一致，PD 子集中外显率降低。帕亚米等人（1995） 研究了 137 名特发性帕金森病患者的发病年龄。父母、阿姨或叔叔患病的 21 名先证者在 PD 发病时比仅同胞患病的 11 名先证者（60.3 +/- 12 岁） 更年轻（47.7 +/- 8.8 岁）。9 岁）和 105 名没有受影响亲属的先证者（59.2 +/- 11.4 岁）。受影响的家庭成员的发病年龄在各代之间存在显着差异（p = 0.0001），并且先证者一代比父母一代更早，平均 17 岁。这些数据与遗传预期一致，表明涉及不稳定的三核苷酸重复。马科普卢等人（1995） 研究了一个希腊裔美国人的亲属，该亲属有 6 代 98 人。3代中有16人患有帕金森症，这种疾病似乎以常染色体显性方式遗传，有预期的证据。没有提供病理数据。先证者一代比父母一代平均长17岁。这些数据与遗传预期一致，表明涉及不稳定的三核苷酸重复。马科普卢等人（1995） 研究了一个希腊裔美国人的亲属，该亲属有 6 代 98 人。3代中有16人患有帕金森症，这种疾病似乎以常染色体显性方式遗传，有预期的证据。没有提供病理数据。先证者一代比父母一代平均长17岁。这些数据与遗传预期一致，表明涉及不稳定的三核苷酸重复。马科普卢等人（1995） 研究了一个希腊裔美国人的亲属，该亲属有 6 代 98 人。3代中有16人患有帕金森症，这种疾病似乎以常染色体显性方式遗传，有预期的证据。没有提供病理数据。它似乎以常染色体显性方式遗传，有预期的证据。没有提供病理数据。它似乎以常染色体显性方式遗传，有预期的证据。没有提供病理数据。

普兰特-博登纽夫等人（1995）根据帕金森病协会脑库诊断标准（Hughes 等，1992）研究了 14 个家庭，其中先证者和至少一名亲属患有临床典型帕金森病。31 名家族性帕金森病患者和 31 名年龄匹配的散发性帕金森病对照者之间没有发现临床差异。在14个家系中，遗传遗传与常染色体显性遗传一致，有几例存在男性间遗传。尽管总分离比为 0.25，但这与年龄有关，30 岁以下的外显率为零，70 岁以上的外显率为 0.43。一代内的发病年龄相同，但在研究的 8 个多代亲属中，儿童的发病年龄比父母早 26 +/- 4.6 年，

博尼法蒂等人（1995） 使用流行病学方法来确定家族性帕金森病临床特征的频率。通过研究 100 个连续到诊所就诊的帕金森病病例，发现 24% 的帕金森病病例中帕金森病家族史呈阳性，而在配偶对照中只有 6% 的帕金森病家族史呈阳性。在一项针对 22 个非连续性帕金森病家庭（至少有 2 个活着且经过亲自检查的病例）的大型研究中，父母和同胞的粗隔离率相似，终生累积风险接近 0.4。这些数据支持常染色体显性遗传，外显率具有很强的年龄因素。

Nussbaum 和 Polymeropoulos（1997） 回顾了帕金森病的遗传学。他们表示，在过去的 40 年里，对帕金森病的研究主要是流行病学家的领域，他们对这种疾病与病毒感染或神经元表面蛋白等环境因素之间的联系感兴趣。由于研究中发现同卵双胞胎之间的不一致率很高，因此遗传影响被低估了，但后来证明这些研究是不充分且不确定的。另一方面，阳性家族史被认为是该疾病的主要危险因素，并且从神经病理学研究中越来越明显地看出，帕金森病的常见特发性形式与路易体（一种嗜酸性细胞质包涵体）的形式存在特定的病理相关性，广泛分布于黑质、下丘脑、海马、自主神经节和嗅束。他们提到了 Sommer 和 Rocca（1996） 的“特别有先见之明的论文”，其中作者提出，常染色体显性 PD 可能是由细胞蛋白的错义突变引起的，该突变改变了其物理化学特性，导致异常蛋白的积累和神经元死亡。这一假设得到了实质性的支持。导致异常蛋白质的积累和神经元死亡。这一假设得到了实质性的支持。导致异常蛋白质的积累和神经元死亡。这一假设得到了实质性的支持。

马赫等人（2002） 收集了来自美国 3 个医疗中心的 948 例连续确定的帕金森病指数病例的核心家庭信息。他们进行了隔离分析，以评估孟德尔家族遗传模式存在的证据。3个机构中男性（60.4%）和女性（39.6%）病例的比例、平均发病年龄（57.7岁）以及受影响的父亲（4.7%）、母亲（6.6%）、兄弟（2.9%）和姐妹（3.2%）的比例相似。他们得出的结论是，这些分析支持在发病年龄和易感性模型中都存在一种罕见的主要孟德尔帕金森基因。发病年龄模型为影响帕金森病年龄依赖性外显率的基因提供了证据，该基因影响发病年龄而不是易感性。马赫等人（2002） 还发现了孟德尔基因影响疾病易感性的证据。目前尚不清楚这两项分析是对相同基因还是对 PD 具有不同影响的不同基因进行建模。影响外显率的基因可能与环境因素或其他基因相互作用，增加患帕金森病的风险。这种基因与环境的相互作用，包括帕金森病外显率的降低，可能解释了同卵双胞胎中这种疾病的低一致性率。

Marder 等人对 221 名发病年龄为 50 岁或以下的 PD 患者、266 名发病年龄为 50 岁或以上的 PD 患者以及 409 名未受影响的对照进行了比较（2003） 发现，与对照组相比，早发组和晚发组的一级亲属患 PD 的相对风险（RR） 相似（RR 分别为 2.9 和 2.7）。与对照组相比，受影响患者的同胞患 PD 的风险也有所增加（早发患者的 RR = 7.9，晚发患者的 RR = 3.6）。与对照组相比，早发型组父母的风险没有显着增加（RR = 1.7），而晚发型组的父母与对照组相比，风险增加得更高（RR = 2.5）。马德等人。

“家庭成分”

扎雷帕西等人（1998） 使用从临床人群中随机确定的 136 名帕金森病患者的亲属进行了复杂的分离分析。他们拒绝了非传染性环境因素、主要基因或类型（散发性）以及所有孟德尔遗传（显性、隐性、加性、递减）的假设。他们得出的结论是，该数据集中 PD 的家族聚集性最好用“罕见的家族因素”来解释，该因素以非孟德尔方式遗传并影响 PD 的发病年龄。

蒙哥马利等人（1999） 使用先前报道的 PD 测试电池来检查帕金森病患者的一级亲属是否有运动减慢、嗅觉受损和情绪抑郁的轻微迹象，其中大多数被认为是散发病例。22.5% 的一级亲属在测试电池上发现异常，所有这些人在标准神经系统检查中均被判定为正常，但在年龄匹配的对照组中只有 9% 存在异常。作者将这种最小帕金森病倾向的家族聚集解释为即使在散发病例中也有帕金森病遗传易感性的迹象。

斯文比约恩斯多蒂尔等人（2000） 审查了过去 50 年间在冰岛诊断过的 772 名活着和已故患者的医疗记录并确认了帕金森病的诊断。他们利用包含过去 11 个世纪冰岛 610,920 人家谱信息的庞大计算机化数据库，进行了多项分析，以确定患者之间的相关性是否比随机人群中的成员之间的相关性更高。他们发现帕金森病存在遗传因素，其中包括一个由 560 名迟发性疾病（50 岁后发病）患者组成的亚组：帕金森病患者之间的相关性明显高于匹配对照组中的受试者，而且这种相关性超出了核心家庭。不存在高度渗透的孟德尔遗传模式，早发型和晚发型的遗传往往会跨越几代。晚发性帕金森病患者的同胞患帕金森病的风险比为 6.7，后代为 3.2，侄子和侄女为 2.7。

拉赛特等人（2002） 描述了一个非常大的阿米什血统，其多名成员患有典型的特发性帕金森病。他们检查了 113 名成员，并将 67 名成员分类为没有 PD 证据，17 名成员为临床明确的 PD，6 名成员为临床可能的 PD，23 名成员为临床可能的 PD。临床明确受试者的平均发病年龄为 56.7 岁。患有帕金森病的受试者和有帕金森病史的受试者的平均亲属关系系数高于一组年龄匹配的正常阿米什对照受试者（p = 0.007），这提供了帕金森氏症在该家族中遗传的证据。序列分析未发现已知 PD 基因有任何突变。在之前发现与帕金森病相关的任何染色体区域中，没有单一的单倍型与该疾病共分离。

环境因素

一些研究结果表明，在帕金森病的家族聚集中，环境因素可能比遗传因素更重要。卡恩等人（1987） 报告了 6 个家庭，无论患者年龄如何，症状往往几乎在同一时间出现。在一项以医院为基础的调查中，Teravainen 等人（1986） 得出结论，帕金森病的发病年龄有降低的趋势。

Calne 和 Langston（1983） 提出了这样的观点：在大多数情况下，原因是环境因素，可能是有毒的，叠加在由于年龄增长而导致的缓慢、持续的神经元损失的背景上。在 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢蝶啶（哌替啶；MPTP）吸毒者中发现帕金森症（Langston 等人，1983）重新唤起了人们重新审视环境因素的兴趣。巴博等人（1985）还假设帕金森病是在“正常”衰老背景下环境因素作用于遗传易感人群的结果。

Nathans（2005） 指出了一个显着的巧合：缩写 MPTP（通过选择性损害多巴胺能神经元引起帕金森病的药物）恰好是人类、小鼠和大鼠酪氨酸羟化酶（标记所有多巴胺能神经元的酶）的前 4 个氨基酸的代码。

Tan 等人在一项针对 418 名中国 PD 患者和 468 名对照者的病例对照研究中（2007） 发现咖啡因摄入量与 PD 风险降低之间存在显着关联（p = 2.01 x 10（-5））。中度和高咖啡因摄入量的优势比为 0.48，低摄入量的优势比为 0.71。对影响咖啡因代谢水平的 CYP1A2 基因（124060） 中常见 SNP 的基因分型没有观察到差异。研究结果表明咖啡因及其主要代谢物副黄嘌呤均具有神经保护作用。

多因素遗传

Kondo 等人对梅奥诊所的经验进行了分析（1973） 得出的结论是，不规则显性遗传是站不住脚的，而遗传力约为 80% 的多因素遗传更有可能。杨等人（1977） 支持多因素遗传，但不能排除外显率降低的常染色体显性遗传，特别是对于某些家族。受影响的亲属双侧分布的情况比常染色体显性遗传的预期要多。

沃恩等人（2001）回顾了帕金森病的遗传学。他们提出，伴随路易体形成的黑质变性以及由此产生的帕金森病的临床表现可能代表了环境和遗传因素都发挥作用的多因素疾病过程的最终共同途径。

另请参阅 Nussbaum 和 Ellis（2003） 对帕金森病的综述。

线粒体遗传

另一种帕金森病理论表明，遗传倾向可能通过线粒体遗传传递（Di Monte，1991）；参见 556500。Schapira（1995） 回顾了帕金森病的核和线粒体遗传学。他表示，Gowers（1900）已经注意到亲属中发生帕金森病，并认为遗传因素很重要。

Tanner 等人通过对双胞胎帕金森病的研究（1999） 得出的结论是“当疾病在 50 岁以后开始时，没有明显的遗传因素。” 帕克等人（1999） 和 Simon（1999） 指出，虽然就孟德尔（核）遗传机制而言这可能是正确的，但对于帕金森病中的线粒体因素来说可能并非如此。由于同卵双胞胎和异卵双胞胎的所有线粒体 DNA 均来自母亲，因此同卵双胞胎和异卵双胞胎之间一致性率的差异不能用来解决线粒体遗传因素的潜在影响。

为了检验线粒体变异导致帕金森病表达的假设，van der Walt 等人（2003） 对 609 名患有帕金森病的白人患者和 340 名未受影响的白人对照受试者的 10 个单核苷酸多态性进行了基因分型，这些多态性定义了欧洲线粒体 DNA 单倍群。总体而言，与携带最常见单倍群 H 的个体相比，分类为单倍群 J（比值比 = 0.55；95% CI 0.34-0.91；p = 0.02）或 K（比值比 = 0.52；95% CI 0.30-0.90；p = 0.02）的个体表现出帕金森病的风险显着降低。此外，定义这 2 个单倍群的特定 SNP s，10398G（516002.0002） 与这种保护作用密切相关（比值比 = 0.53；95% CI 0.39-0.73；p = 0.0001）。10398G SNP 导致复合物 I 的 ND3（516002） 内的非保守氨基酸从苏氨酸变为丙氨酸。按性别分层后，女性的这种风险降低似乎比男性更强。此外，ATP6（516060） 的 9055A SNP 对女性具有保护作用。范德沃尔特等人（2003） 得出结论，ND3 是白人帕金森病易感性的重要因素，有助于解释复合物 I 在帕金森病表达中的作用。

▼ 临床管理

吉尔等人（2003） 在一项 1 期安全试验中，将神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF；600837） 直接递送到 5 名帕金森患者的壳核中。一根导管需要重新定位，MRI 中的变化在降低 GDNF 浓度后消失。1 年后，没有出现严重的临床副作用，统一帕金森病评定量表（UPDRS） 的停药后运动评分提高了 39%，日常生活活动评分提高了 61%。药物引起的运动障碍减少了 64%，并且在长期 GDNF 给药期间未观察到停药情况。[18F]多巴胺摄取的正电子发射断层扫描（PET） 扫描显示，18 个月后壳核多巴胺储存量显着增加了 28%，表明 GDNF 对多巴胺功能有直接影响。

文等人（2007） 对 21 名帕金森病患者进行了评估，这些患者在接受多巴胺能激动剂药物治疗后出现病理性赌博（606349）。与 42 名没有强迫行为的 PD 患者相比，那些出现病理性赌博的患者 PD 发病年龄更小，寻求新奇事物的程度更高（601696），往往有药物引起的轻躁狂或躁狂，计划受损，以及个人或家族酒精使用障碍史（103780）。

L-DOPA 主要通过 COMT（116790） 代谢为无活性的 3-O-甲基多巴。恩他卡朋是一种 COMT 抑制剂，可延长左旋多巴的半衰期并产生持久的治疗效果。COMT 基因（rs4680; 116790.0001） 中的 val158-to-met（V158M） 多态性赋予 COMT 活性增加（val） 或减少（met）。Corvol 等人在一项针对 33 名 PD 患者的随机对照试验中（2011） 发现，与低活性 met158 等位基因纯合子的患者相比，高活性 val158 等位基因纯合子的患者显着增加了恩他卡朋对 COMT 的抑制作用，并且左旋多巴的生物利用度和临床反应明显更好。研究结果表明，PD 患者中 val158 等位基因的纯合性增强了恩他卡朋对左旋多巴药效学和药代动力学的影响。

Tardiff 等人使用无偏见的表型筛选作为基于目标的方法的替代方法（2013） 发现了一种 N-芳基苯并咪唑（NAB），它可以强力、选择性地保护多种细胞类型免受 α-突触核蛋白（163890） 毒性。在野生型酵母细胞中进行的三项化学遗传筛选证实，NAB 促进依赖于 E3 泛素连接酶 Rsp5（NEDD4；602278） 的内体转运事件。这些相同的步骤受到α-突触核蛋白本身的干扰。塔迪夫等人（2013） 得出的结论是，NAB 在 α-突触核蛋白生物学中识别出一个可药物节点，可以纠正其潜在病理学的多个方面，包括功能失调的内体和内质网到高尔基体囊泡的转移。

钟等人（2013） 利用 iPS 细胞的突变校正和从酵母到人类的保守蛋白毒性机制来发现和逆转对 α-突触核蛋白（一种与帕金森病有关的关键蛋白质）的表型反应。钟等人（2013） 从携带 α-突触核蛋白突变（A53T; 163890.0001） 的患者的 iPS 细胞中生成了皮质神经元，这些患者患 PD 痴呆的风险很高。在α-突触核蛋白毒性酵母模型中进行无偏筛选的遗传修饰剂导致鉴定出患者神经元的早期致病表型，包括亚硝化应激、内质网相关降解底物的积累和内质网应激。在酵母筛选中鉴定出的小分子 NAB2 及其影响的泛素连接酶 NEDD4 逆转了这些神经元的病理表型。

▼ 测绘

遗传异质性证据

波利梅罗普洛斯等人（1996） 证明常染色体显性 PD 形式与 4q21-q23 上的遗传标记之间存在遗传联系。该基因座被指定为 PARK1（168601）。Scott 等人在 94 个白人家庭中（1997） 无法证明与 4q21-q23 的联系。即使对研究中至少有 1 例早发性 PD 病例的 22 个家庭进行单独检查，他们也没有发现任何联系。加塞尔等人（1997） 排除了 13 个患有帕金森病的多代家庭的连锁，除了 1 个家庭，他们在 4q21-q23 区域的遗传标记中获得了 1.5 的最大多点 lod 得分。

斯科特等人（2001） 描述了 1995-2000 年进行的一项遗传连锁研究，其中对 174 个家庭进行了完整的基因组筛查，其中多个个体被诊断为特发性 PD，通过美国大陆和澳大利亚 13 个临床人群的先证者进行鉴定。在 5 个不同的染色体区域中发现了显着的连锁证据：parkin 基因中的 6 号染色体（PARK2; 602544），该家族中至少有 1 名在 40 岁以下发病的个体（lod = 5.47）；总体和晚发性 PD 家族中的染色体 17q（lod = 2.62）、8p（lod = 2.22） 和 5q（lod = 1.50）；左旋多巴有反应和左旋多巴无反应患者的家庭中的 9q（lod = 2.59）。

潘克拉茨等人（2002） 研究了 160 个患有 PD 的多重家族，其中没有 Parkin 基因突变的证据，并使用多点非参数连锁分析来鉴定 PD 易感基因。对于那些经过验证的 PD 诊断更为严格的个体，在 X 染色体和 2 号染色体上观察到最高的 Lod 分数（Lod 分数分别等于 2.1 和 1.9）。对所有可用的同胞对（即所有被检查的个体，无论其最终诊断分类如何，都被视为受影响的个体）进行的分析，产生了与 X 染色体和 2 号染色体连锁的更多证据（lod 分数分别等于 2.7 和 2.5）。还发现了 4、5 和 13 号染色体之间的连锁证据（对数值大于 1.5）。潘克拉茨等人。

潘克拉茨等人（2003） 研究了 754 名受影响个体，包括 425 对同胞，以确定 PD 易感基因。全基因组非参数连锁分析揭示了 2、X、10 和 14 号染色体上的潜在位点。作者假设基因间相互作用对于 PD 易感性很重要。

关联待确认

马拉加诺尔等人（2005） 进行了 PD 的 2 层、全基因组关联研究，包括 443 个 PD 不一致的同胞对和 332 个与病例无关的对照对。5p 染色体上 semaphorin-5A 基因（SEMA5A; 609297） 内的 SNP（rs7702187） 具有最低的组合 p 值（p = 7.62 x 10（-6））。该基因编码的蛋白质在神经发生和神经元凋亡中发挥重要作用，这与PD发病机制的假设一致。

高等人（2009） 对 278 个欧洲非西班牙裔家庭的 5,824 个 SNP 进行了全基因组连锁筛选，以定位含有帕金森病易感位点的区域。这 278 个家庭包括先前筛查中包含的 158 个家庭（Scott 等人，2001 年）和先前未筛查过的 120 个家庭。在所有278个家系的总体筛查中，在显性遗传模式下，在3q25染色体上的11-cM间隔（MLOD = 2.0）和18q11染色体上的9-cM间隔（MLOD = 1.8）获得了最高的多点MLOD得分。由于组合筛选没有检测到先前涉及的区域中的整体连锁，Gao 等人（2009）怀疑可能存在临床和位点异质性。他们将数据集分为之前筛选过的和未筛选过的家庭。在之前未筛查的 120 个家庭中，高等人（2009） 在染色体 18q11 上获得了连锁的重要证据（最大 lod 得分 = 4.1），在染色体 3q25 上获得了提示性证据（最大 lod 得分 = 2.5）。几乎没有证据表明最初的 158 个家族与这些区域存在关联。模拟研究表明，这些发现可能是由于位点异质性而不是随机统计误差造成的。另请参见 PARK18（614251），它是由 3q27 上的 EIF4G1 基因（600495） 突变引起的。模拟研究表明，这些发现可能是由于位点异质性而不是随机统计误差造成的。另请参见 PARK18（614251），它是由 3q27 上的 EIF4G1 基因（600495） 突变引起的。模拟研究表明，这些发现可能是由于位点异质性而不是随机统计误差造成的。另请参见 PARK18（614251），它是由 3q27 上的 EIF4G1 基因（600495） 突变引起的。

为了确定帕金森病的易感性变异，Satake 等人（2009） 对来自日本的总共 2,011 个病例和 18,381 个对照进行了一项全基因组关联研究和 2 项复制研究。他们在染色体 4p15 上发现了一个新的易感位点。在组合分析中，四个 SNP（rs11931532、rs12645693、rs4698412 和 rs4538475）的 p 值小于 5 x 10（-7）。4 个 SNP 位于 BST1 基因（600387） 内含子 8 下游 4.1 kb 处。佐竹等人（2009） 还鉴定了染色体 1q32 上的一个位点（PARK16; 613164），由 Simon-Sanchez 等人复制（2009），并在 4q22（参见 PARK1, 168601）和 12q12（参见 PARK8, 607060）上复制关联。谭等人（2010） 在 433 名 PD 患者和 916 名对照者中证实了 PARK16、PARK1 和 PARK8 位点的关联，这些患者都是中国人。然而，

Hamza 等人对 2,000 名晚发性 PD 患者和 1,986 名未受影响的对照者进行了全基因组关联研究，发现所有欧洲血统均来自神经遗传学研究联盟（NGRC）（2010） 发现 PD 与 4p 染色体上的 GAK 基因（602052） 中的 rs11248051 之间存在关联（p = 3.1 x 10（-4）；比值比（OR） 为 1.32）。与之前研究的数据相结合（Pankratz 等人，2009 年），对 2,843 名患者的组合数据集进行荟萃分析，得出显着的关联性（p = 3.2 x 10（-9）；OR，1.46）。哈姆扎等人（2010） 指定了这个可能的基因座 PARK17，但该符号已用于染色体 16q13 上已确认的 PD 基因座（参见 614203）。他们还发现，PD 与染色体 6p21.3 上 HLA-DRA（142860） 基因内含子 1 的 rs3129882 之间存在显着关联（p = 2.9 x 10（-8））。作者指定了这个可能的基因座 PARK18，但该符号已用于染色体 3q27 上已确认的 PD 基因座（参见 614251）。即使在调整了欧洲血统美国人（根据犹太血统和原籍国定义）的年龄、性别和遗传亚结构后，这种关联仍然很显着。研究结果在包含 1,447 名患者的 2 个数据集中得到重复，对 3 个人群的荟萃分析显示，综合 p 值为 1.9 x 10（-10），比值比为 1.26。HLA 关联在所有遗传和环境风险层中都是一致的，并且在散发性（p = 5.5 x 10（-10）） 和迟发型（p = 2.4 x（10-8）） 疾病中都很强。表达 QTL 的数据存储库表明 rs3129882 是一种顺式作用调控变体，与 HLA-DRA、HLA-DQA2（613503）、和 HLA-DRB5（604776）。哈姆扎等人（2010） 表明他们的发现支持免疫系统参与帕金森病的发病机制。然而，马塔等人（2011） 在一项针对西班牙北部 1,445 名帕金森病患者和 1,161 名对照者的研究中未能复制帕金森病与染色体 4p 和 6p21 基因座之间的关联。研究的SNP包括GAK基因中的rs11248051和HLA-DRA基因中的rs3129882。马塔等人（2011） 得出结论，Hamza 等人指定的位点为 PARK17 和 PARK18（2010）需要进一步验证（2011） 在一项针对西班牙北部 1,445 名帕金森病患者和 1,161 名对照者的研究中未能复制帕金森病与染色体 4p 和 6p21 基因座之间的关联。研究的SNP包括GAK基因中的rs11248051和HLA-DRA基因中的rs3129882。马塔等人（2011） 得出结论，Hamza 等人指定的位点为 PARK17 和 PARK18（2010）需要进一步验证（2011） 在一项针对西班牙北部 1,445 名帕金森病患者和 1,161 名对照者的研究中未能复制帕金森病与染色体 4p 和 6p21 基因座之间的关联。研究的SNP包括GAK基因中的rs11248051和HLA-DRA基因中的rs3129882。马塔等人（2011） 得出结论，Hamza 等人指定的位点为 PARK17 和 PARK18（2010）需要进一步验证。

▼ 分子遗传学

Barbeau 等人研究了 PD 可能与环境有关的假设（1985） 指出许多潜在的神经毒性异生素可被肝细胞色素 P450 解毒。他们在 40 名帕金森病患者和 40 名对照者中研究了一个这样的系统，发现与对照相比，具有部分或完全缺陷的异喹啉（608902） 4-羟基化缺陷的患者明显更多。代谢差的人发病较早。博代特等人（1994） 研究了 105 名特发性帕金森病患者和 15 名弥漫性路易体病患者的细胞色素 P450 CYP2D6 基因（124030） 的遗传多态性。他们发现与异喹啉代谢不良相关的 CYP2D6 基因与特发性帕金森病或弥漫性路易体病之间没有关系。桑迪等人。

库尔特等人（1993） 在单胺氧化酶 B 基因（309860） 的内含子 13 中发现了单链构象多态性，并发现与对照组相比，其帕金森病人群中 1 等位基因的频率显着更高。何等人。然而，（1995）无法证实这一说法。

帕布辛格等人（1995） 在对 107 名无关的帕金森病患者（包括家族性和散发性病例）进行单链构象分析时，未能发现铜/锌（147450） 或锰（147460） 超氧化物歧化酶或过氧化氢酶（115500） 的致病性突变。

Polymeropoulos（1997） 指出 Polymeropoulos 等人（1997） 报道了总共 4 个家族，其中 α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890） 的突变可能被证明与早发性帕金森病有关。然而，在 50 名散发性帕金森病患者或另外 2 个晚期发病的家庭中，未检测到突变。

吴等人（2001） 分析了 224 名台湾 PD 患者的 MAOB 内含子 13 G（309860） 和 COMT L（V158M; 116790.0001） 多态性，发现 MAOB G 基因型（男性为 G，女性为 G/G）与 PD 相对风险增加 2.07 倍相关，这种关联在男性中比在女性中更强。尽管 COMT 多态性单独与 PD 风险增加无关，但当将其与 MAOB G 基因型结合考虑时，PD 相对风险增加 2.4 倍。在男性中，组合等位基因 MAOB G 和 COMT L 将 PD 相对风险增加至 7.24。吴等人（2001）提出，在台湾人中，PD的发生可能与参与多巴胺代谢的2个或更多基因的相互作用有关。

特发性帕金森病与 17q21 连锁的证明（Scott 等，2001）使 tau 基因（MAPT；157140）成为特发性帕金森病易感基因的良好候选者。马丁等人（2001） 在来自美国和澳大利亚 13 个临床中心以及一个家庭确定核心中心的 235 个家庭的 1,056 名个体样本中，测试了 MAPT 基因内的 5 个单核苷酸多态性（SNP） 与 PD 的关联。他们使用基于家庭的关联测试。样本包括 426 名受影响的家庭成员和 579 名未受影响的家庭成员；51 人的 PD 状态不明确。对 MAPT 基因中的单个 SNP 和 SNP 单倍型进行了分析。所测试的 5 个 SNP 中的 3 个发现了显着的关联证据。通过单倍型分析发现了强有力的关联证据，与 1 个单倍型呈正相关（p = 0.009），与另一种单倍型呈负相关（p = 0.007）。在 5 个 SNP 中的 4 个之间检测到显着的连锁不平衡（p 小于 0.001）。该研究被解释为暗示 MAPT 是特发性帕金森病的易感基因。

郭等人（2005） 在 GSK3B（605004） 基因中鉴定出 2 个功能性 SNP，它们分别影响 GSK3B 转录活性并与体外 MAPT 磷酸化增强相关。对 302 名白种人 PD 患者和 184 名中国人 PD 患者的基因型进行条件逻辑回归分析，发现 GSK3B 多态性、MAPT 单倍型和 PD 风险之间存在关联。郭等人（2005） 得出结论，GSK3B 多态性与 MAPT 单倍型相互作用，可以改变 PD 的疾病风险。

Mattila 等人在 52 名芬兰 PD 患者中（2002） 发现与对照组相比，白细胞介素 1-β 基因（IL1B; 147720） -511 多态性的频率增加（PD 中的等位基因频率为 0.96，对照组为 0.73；p = 0.001）。对于至少携带一种 IL1B 等位基因的患者，计算得出的 PD 相对风险为 8.8。

韦斯特等人（2002）报道parkin核心启动子内的单核苷酸多态性-258T/G位于体外与人黑质核蛋白结合的DNA区域，并在功能上影响基因转录。在一项包含 296 例 PD 病例和 184 例对照的人群系列研究中，-258G 等位基因与特发性 PD 相关（比值比 1.52，P 小于 0.05）。

过量的一氧化氮（NO） 已被证明会对大脑产生神经毒性作用。此外，抑制一氧化氮合酶（NOS；参见 163731）、神经元 NOS（nNOS） 和诱导型 NOS（iNOS） 的 2 种酶亚型，可在 PD 的 MPTP 模型中产生神经保护作用。莱维克等人（2003） 对参加法国农业工人健康保险组织的 209 名 PD 患者和 488 名欧洲对照组进行了一项基于社区的病例对照研究。观察到 iNOS 外显子 22 中的 G-to-A 多态性（指定为 iNOS 22）（AA 携带者的 OR，0.50；95% CI，0.29-0.86；p = 0.01）和 nNOS 外显子 29 中的 T-to-C 多态性（指定为 nNOS 29）（T 等位基因携带者的 OR，1.53；95% CI， 1.08-2.16；p = 0.02）。未观察到与 nNOS 外显子 18（指定为 nNOS 18）中的 T 到 C 多态性之间的关联。发现 nNOS 多态性与当前和/或过去吸烟存在显着的相互作用（nNOS 18，p = 0.05；nNOS 29，p = 0.04）。莱维克等人（2003） 提出 NOS1 可能是 PD 的修饰基因。

陈等人（2003） 发现 N-乙酰转移酶-2（NAT2; 612182） 的慢乙酰基（243400） 基因型与香港华人的 PD 相关。99 名 PD 患者的慢乙酰化基因型频率显着高于 126 名对照受试者（68.7% vs 28.6%），调整年龄、性别和吸烟史后，优势比为 5.53。在亚组分析中，吸烟对基因型与 PD 之间的关联没有改变作用。

在 2 名明显散发的帕金森病患者中，Marx 等人（2003） 在 synphilin-1（603779.0001） 中发现了 arg621 到 cys（R621C） 突变。

李等人（2002） 报道了控制阿尔茨海默病（AD; 104300） 和 PD 发病年龄的位点与染色体 10q 上 15-cM 区域的遗传连锁。李等人（2003） 将 AD 患者和对照海马体的基因表达研究与其之前报道的连锁数据相结合，确定了 4 个候选基因。对 1,773 名 AD 患者和 1,041 名亲属以及 635 名 PD 患者和 727 名亲属进行的发病年龄效应的等位基因关联研究进一步限制了与 GSTO1（605482）（p = 0.007） 和 GST omega 类的第二个转录成员 GSTO2（612314）（p = 0.005）（位于 GSTO1 旁边）的关联。作者认为 GSTO1 可能参与 IL1B 的翻译后修饰。

特恩斯等人（2006） 指出，人们普遍认为，复杂疾病易感性的遗传原因反映了与主导单基因疾病的突变不同的序列变异谱。该谱包括改变基因表达的突变；特别是，启动子突变已被证明会导致遗传性疾病，包括神经退行性脑部疾病。他们指出，在帕金森病中，NR4A2 5-prime调控区的2个变异（601828.0001和601828.0002）被发现与家族性PD相关，并且NR4A2 mRNA水平显着降低。此外，多项关联研究表明，SNCA（163890） 和 PARK2（602544） 5 素调控区的变异会增加 PD 易感性，其中一些变异通过调节基因转录来增加疾病风险。

Hamza 等人考虑到 2,000 名晚发性 PD 患者和 1,986 名来自 NGRC 人群的未受影响对照者中的 4 个假定的 PD 风险区域，即 SNCA、MAPT、GAK 和 HLA-DRA（2010） 发现，具有 4 个风险等位基因的个体，帕金森病的风险加倍（OR 为 2.49，p = 6.5 x 10（-8）），而具有 6 个或更多风险等位基因的个体，帕金森病的风险增加 5 倍（OR 为 4.95，p = 5.5 x 10（-13））。这些发现支持这样的观点，即帕金森病风险是由于风险因素的累积效应造成的，每个风险因素都有一定的个体效应。

与葡萄糖脑苷脂酶（GBA） 基因的关联

据报道，帕金森病与 I 型戈谢病之间存在关联（230800）（Neudorfer 等人，1996；Tayebi 等人，2001；Bembi 等人，2003），这是最常见的隐性遗传性糖脂储存障碍。帕金森病和戈谢病同时发生的特点是非典型帕金森病，通常在生命的四到六十岁出现。这种联合治疗不可阻挡地发展，并且对传统的抗帕金森疗法无效（Varkonyi 等人，2003）。

阿哈伦-佩雷茨等人（2004） 研究了帕金森病与戈谢病的关联，戈谢病是由编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶的 GBA 基因（606463） 突变引起的。他们对 99 名患有特发性帕金森病的德系犹太人、74 名患有阿尔茨海默病的德系犹太人以及 1,543 名健康的德系犹太人进行了筛查，以检测德系犹太人中最常见的 6 种 GBA 突变。在 31 名帕金森病患者（31.3%） 中发现了 1 或 2 个 GBA 突变等位基因：这些突变之一的 28 名患者为杂合子，3 名患者为纯合子。74名阿尔茨海默病患者中，3名（4.1%）是戈谢病携带者。在 1,543 名对照者中，95 名（6.2%）是戈谢病携带者。帕金森病患者成为戈谢病携带者的几率明显高于阿尔茨海默病患者（OR = 10.8）或对照组（OR = 7.0）。在帕金森病患者中，戈谢病携带者比非携带者年轻（平均发病年龄分别为60.0岁和64.2岁）。阿哈伦-佩雷茨等人（2004）提出一些GBA突变是帕金森病的易感因素。

托夫特等人（2006） 在 311 名挪威帕金森病患者中没有发现 PD 与 2 种常见 GBA 突变（L444P；606463.0001 和 N370S；606463.0003）之间存在关联。在 7 名患者（2.3%） 和 8 名对照者（1.7%） 中发现了突变的 GBA 等位基因。

谭等人（2007） 在 331 名患有典型帕金森病的中国患者中，有 8 名（2.4%） 发现了杂合性 GBA L444P 突变，而 347 名对照患者中则没有发现杂合性 GBA L444P 突变。与无突变的患者相比，L444P 突变患者的发病年龄较低，女性比例较高。谭等人（2007）指出，这一发现意义重大，因为戈谢病在中国人中极为罕见。

甘奥尔等人（2008） 发现 420 名德系犹太人 PD 患者中有 75 名（17.9%） 携带 GBA 突变，而老年人和年轻对照组的这一比例分别为 4.2% 和 6.35%。患者中严重 GBA 突变携带者的比例为 29%，而年轻对照者中这一比例为 7%。严重和轻度 GBA 突变使患 PD 的风险增加 13.6 倍和 2.2 倍，并且与 PD 发病年龄降低相关。甘奥尔等人（2008） 得出结论，GBA 基因的遗传变异是 PD 的危险因素。

古蒂等人（2008） 在 184 名台湾 PD 患者中，有 4 名（2.2%） 发现了 GBA L444P 突变。在 1 名患者中分别发现了其他 6 种 GBA 变异，在 10 名患者（5.4%） 中总共产生了 7 种不同的突变。古蒂等人（2008） 建议对整个 GBA 基因进行测序将揭示可能导致 PD 的其他变异。

马塔等人（2008） 在 721 名 PD 患者中的 21 名（2.9%）、57 名路易体痴呆患者中的 2 名（3.5%） 以及 554 名对照受试者中的 2 名（0.4%） 中发现了 GBA L444P 或 N370S 突变的杂合性，所有这些人都来自欧洲。马塔等人（2008）估计，欧洲血统患者中路易体疾病 GBA 突变的人群归因风险仅为 3% 左右。

在一项由 5,691 名德系犹太人患者（包括 780 名德系犹太患者）和 4,898 名对照者（387 名德系犹太人）组成的 16 中心全球研究中，Sidransky 等人进行了研究（2009） 证明 GBA 突变与帕金森病之间存在密切关联。仅对 L444P 或 N370S 突变进行直接测序，在 15% 的德系犹太人患者和 3% 的德系犹太人对照中发现了这两种突变。在非德系犹太人中，3% 的患者和不到 1% 的对照者中发现了这两种突变。然而，完整的基因测序在 7% 的非德系犹太人患者中发现了 GBA 突变。所有中心的患者与对照组相比，任何 GBA 突变的优势比均为 5.43。与没有 GBA 突变的 PD 患者相比，有 GBA 突变的患者发病更早，更有可能有受影响的亲属，并且更有可能出现非典型表现，包括认知缺陷。西德兰斯基等人（2009） 的结论是，虽然 GBA 突变不太可能是 PD 的孟德尔原因，但它们确实代表了该疾病发展的易感因素。

诺伊曼等人（2009） 在 790 名英国帕金森病患者中的 33 名（4.18%） 和 257 名对照者中的 3 名（1.17%） 中发现了 GBA 基因中的 14 种不同的杂合突变。鉴定出三种新突变（例如，D443N；606463.0048），最常见的突变是L444P（11 名患者）、N370S（8 名患者）和R463C（3 名患者；606463.0008）。4 名患者（12%） 有该疾病的家族史，而 29 名患者（88%） 患有散发性疾病。平均发病年龄为 52.7 ，12 名（39%）患者在 50 岁之前发病。15 名（约 50%）GBA 突变患者出现认知能力下降，包括幻视。PD组内GBA携带者的男女比例为5：2，显着高于整个研究组。大多数患者最初对左旋多巴治疗有反应。17名GBA突变携带者的神经病理学检查显示典型的PD改变，具有广泛且丰富的α-突触核蛋白病理学，并且大多数还具有新皮质路易体病理学。英国散发性PD患者中GBA突变的患病率为3.7%，表明GBA基因突变可能是该人群发生PD最常见的危险因素。在一封随附的信中，Gan-Or 等人（2009）发现 Neumann 等人提供的数据（2009）表明，与严重 GBA 突变患者相比，轻度 GBA 突变患者的发病年龄较晚（62.9 岁 vs 49.8 岁），认知症状发生频率较低（25% vs 55.6%）。大多数人还患有新皮质路易体病理学。英国散发性PD患者中GBA突变的患病率为3.7%，表明GBA基因突变可能是该人群发生PD最常见的危险因素。在一封随附的信中，Gan-Or 等人（2009）发现 Neumann 等人提供的数据（2009）表明，与严重 GBA 突变患者相比，轻度 GBA 突变患者的发病年龄较晚（62.9 岁 vs 49.8 岁），认知症状发生频率较低（25% vs 55.6%）。大多数人还患有新皮质路易体病理学。英国散发性PD患者中GBA突变的患病率为3.7%，表明GBA基因突变可能是该人群发生PD最常见的危险因素。在一封随附的信中，Gan-Or 等人（2009）发现 Neumann 等人提供的数据（2009）表明，与严重 GBA 突变患者相比，轻度 GBA 突变患者的发病年龄较晚（62.9 岁 vs 49.8 岁），认知症状发生频率较低（25% vs 55.6%）（2009）发现 Neumann 等人提供的数据（2009）表明，与严重 GBA 突变患者相比，轻度 GBA 突变患者的发病年龄较晚（62.9 岁 vs 49.8 岁），认知症状发生频率较低（25% vs 55.6%）（2009）发现 Neumann 等人提供的数据（2009）表明，与严重 GBA 突变患者相比，轻度 GBA 突变患者的发病年龄较晚（62.9 岁 vs 49.8 岁），认知症状发生频率较低（25% vs 55.6%）。

阿尔卡拉等人（2010） 在 953 名 51 岁之前早发性 PD 患者中，发现了 64 名（6.7%） 的 GBA 基因突变，其中分别包括 77 名西班牙裔和 139 名犹太裔患者。其中L444P杂合子携带者18人，N370S杂合子携带者38人，N370S纯合子携带者2人。64 名患者中有 6 名存在 GBA 突变以及 LRRK2 或 PRKN（PARK2; 602544） 基因的另一个突变。

修饰基因

普莱塔基斯等人（2010） 鉴定了 GLUD2 基因（S445A; 300144.0001） 中的 1492T-G 多态性，该多态性与 2 组帕金森病患者的较早发病年龄相关。在 584 名希腊患者中，1492G 半合子男性比 T（p = 0.003）、G/T（p 小于 0.001）或 T/T（p = 0.01）基因型患者早 8 至 13 年患上 PD。在224名北美患者中，1492G半合子也比其他基因型的患者更早出现PD，但只有当G半合子与G/T杂合子进行比较时，平均年龄差异才达到统计学显着性（平均年龄差异：13.1，p小于0.05）。Plaitakis 等人证明这种替代可以带来功能增益。

关联待确认

有关帕金森病与 PARL 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 607858.0001。

有关帕金森病与 ABCA7 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 605414。

有关帕金森病与 RIC3 基因变异之间可能关联的讨论，请参阅 610509.0001。

▼ 基因型/表型相关性

LRRK2 基因（609007） 和 GBA 基因的突变通常容易导致德系犹太人后裔患帕金森病。甘奥尔等人（2010） 对 600 名德系 PD 患者进行了筛查，以了解常见的 LRRK2 G2019S 突变（609007.0006） 和 8 个 GBA 突变。在所有患者中，117例（19.5%）为GBA突变杂合子，82例（13.7%）为LRRK2 G2019S突变杂合子，其中8例患者同时携带GBA和LRRK2突变。有6名（1.0%）纯合子或复合杂合子GBA突变携带者，1名（0.2%）患者为G2019S纯合子。LRRK2 G2019S 或 GBA 突变携带者的平均发病年龄（57.5 岁和 57.7 岁）明显早于非携带者（61.0 岁）；两个基因均发生突变的 8 名患者的平均发病年龄相似（57.4 岁）。对 G2019S 突变、GBA 突变和这些突变非携带者的表型比较表明，更多 G2019S 突变携带者报告肌肉僵硬/僵硬（p = 0.007） 和平衡障碍（p = 0.008），而更多 GBA 突变携带者报告缓慢/运动迟缓（p = 0.021）。然而，两组中最常见的症状是震颤（约 50%）。这些结果表明，在某些情况下，LRRK2 或 GBA 突变对 PD 初始症状有明显影响。两组中最常见的症状是震颤（约 50%）。这些结果表明，在某些情况下，LRRK2 或 GBA 突变对 PD 初始症状有明显影响。两组中最常见的症状是震颤（约 50%）。这些结果表明，在某些情况下，LRRK2 或 GBA 突变对 PD 初始症状有明显影响。

▼ 发病机制

Nussbaum 和 Polymeropoulos（1997） 指出，帕金森病的运动症状通常被认为是由于黑质中的多巴胺或多巴胺能神经元缺乏或功能障碍造成的，无论病因如何。

奥卢克等人（2002） 发现帕金森病患者死后脑组织中的路易体和路易神经突对分子伴侣 HSP70（见 140550） 和 HSP40（见 604572） 进行了免疫染色，表明分子伴侣可能在帕金森病的进展中发挥作用，正如他们对携带突变 α-突触核蛋白（163890） 的果蝇的研究所证明的那样，其中人类 H 的共表达SP70 减轻了多巴胺能神经元的损失。

博特拉-洛佩兹等人（2006） 发现 19 名 AD 患者的脑脊液中 180-kD 颤蛋白（RELN; 600514） 片段的水平比 11 名非痴呆对照者有所增加。Western blot 和 PCR 分析证实，AD 患者额叶皮层组织样本中 颤蛋白和 mRNA 水平升高。颤蛋白 在血浆样本中没有增加，表明不同的细胞起源。颤蛋白 180-kD 片段在其他神经退行性疾病的脑脊液样本中也有所增加，包括额颞叶痴呆、PSP 和 PD。

库珀等人（2006）发现酵母中α-突触核蛋白表达后最早的缺陷是内质网到高尔基体囊泡转移的阻断。在全基因组筛选中，最大一类毒性调节剂是在同一步骤中发挥作用的蛋白质，包括 Rab 鸟苷三磷酸 Ypt1p，它与细胞质 α-突触核蛋白内含物相关。在 PD 动物模型中，哺乳动物 Ypt1 同源物 Rab1（179508） 的表达升高可防止 α-突触核蛋白诱导的多巴胺能神经元丢失。因此，库珀等人（2006） 得出的结论是，突触核蛋白病可能是由于基本细胞功能的破坏引起的，这些功能与特定神经元的独特生物学相互作用，使它们特别脆弱。

奥泰罗等人（2007） 鉴定了 乙酰化酶-2 的有效抑制剂（604480），并发现 SIRT2 的抑制可挽救帕金森病细胞模型中的 α-突触核蛋白毒性并改变包涵体形态。通过小干扰 RNA 对 SIRT2 进行基因抑制同样可以缓解 α-突触核蛋白毒性。此外，这些抑制剂在体外和PD果蝇模型中都可以防止多巴胺能细胞死亡。奥泰罗等人（2007） 得出的结论是，他们的结果表明神经退行性变和衰老之间存在联系。

穆奇特等人（2006） 综述了线粒体功能障碍（包括氧化损伤和细胞凋亡）在帕金森病发病机制中的作用。

埃尔斯特纳等人（2009） 对取自 8 名 PD 患者和 9 名对照者的分离黑质神经元进行了全基因组表达谱分析。在候选PD途径中鉴定出四个差异表达基因：MTND2（516001, p = 7.14 x 10（-7））; PDXK（179020，p = 3.27 x 10（-6））；SRGAP3（606525，p = 5.65 x 10（-6））；TRAPPC4（610971，p = 5.81 x 10（-6））。基于人群的研究发现，德国（p = 0.00032）、英国（p = 0.028） 和意大利（p = 0.0025） 队列（合并 p = 1.2 x 10（-7）；OR 为 1.3）中的 PDXK 基因中的 rs2010795 与 PD 风险增加之间存在关联，共有 1,232 名 PD 患者和 2,802 名对照者。埃尔斯特纳等人（2009） 表明维生素 B6 的状态和代谢可能会影响 PD 的疾病风险。然而，Guella 等人都没有（2010） 也不是 Vilarino-Guell 等人。

Minones-Moyano 等人在帕金森病患者的大脑中进行了研究（2011） 发现在疾病的不同临床阶段具有不同神经病理学影响的区域中 MIRN34B（611374） 和 MIRN34C（611375） 的表达降低，包括杏仁核、额叶皮层、黑质和小脑。在疾病的运动前阶段也检测到 MIRN34B/C 的失调，特别是在杏仁核中。分化的多巴胺能神经元细胞中 MIRN34B 或 MIRN34C 的耗竭导致细胞活力中度降低，并伴有线粒体功能和动力学改变、氧化应激以及细胞总 ATP 含量减少。这些 miRNA 的下调与 DJ1（602533） 和 PARK2（602544） 的表达下降相关，这两个基因与 PD 相关，在细胞研究和患者脑组织中。研究结果表明，MIRN34B 和 MIRN34C 的早期失调可以触发线粒体功能障碍和氧化应激背后的下游转录组改变，最终损害 PD 中的细胞活力。

拉吉等人（2014） 在 461 名健康个体的多种族队列中，对代表适应性和先天免疫的纯化 CD4（186940）+ T 细胞和单核细胞进行了表达数量性状基因座（eQTL） 研究。确定了特定环境的顺式和反式 eQTL，并且在某些情况下，跨群体作图允许对疾病相关基因座的候选因果调控变异进行假定的功能分配。拉吉等人（2014） 指出，阿尔茨海默病（104300） 和帕金森病变体中单核细胞特异性 eQTL 过多，而自身免疫性疾病易感等位基因中 T 细胞特异性 eQTL 过多，包括类风湿性关节炎（180300） 和多发性硬化症（126200）。拉吉等人。

Mittal 等人使用针对内源基因表达的无偏见筛选（2017） 发现 β-2-肾上腺素受体（B2AR; 109690） 是 α-突触核蛋白基因（SNCA; 163890） 的调节因子。B2AR 配体通过其启动子和增强子的组蛋白 H3 赖氨酸 27 乙酰化（H3K27ac） 调节 SNCA 转录。对 400 万挪威人进行了超过 11 年的随访，发现 B2AR 激动剂沙丁胺醇（一种脑渗透性哮喘药物）与降低患 PD 的风险相关（发生率比，0.66；95% 置信区间，0.58 至 0.76）。相反，B2AR 拮抗剂普萘洛尔与风险增加相关。B2AR 激活可保护模型小鼠和患者来源的细胞。因此，米塔尔等人。

苏尔寿等人（2017） 表明，源自 α-突触核蛋白（163890） 的一组确定的肽充当这些等位基因展示的抗原表位，并驱动帕金森病患者的辅助和细胞毒性 T 细胞反应。苏尔寿等人（2017） 表明这些反应可以解释帕金森病与特定 MHC 等位基因的关联。

布尔布拉等人（2017） 研究了源自特发性和家族性（DJ1 c.192G-C，602533.0005 纯合）帕金森病患者的多巴胺能神经元。作者发现了一种时间依赖性病理级联反应，从线粒体氧化应激开始，导致氧化多巴胺积累，最终导致葡萄糖脑苷脂酶活性降低、溶酶体功能障碍和 α-突触核蛋白积累。这种毒性级联反应在人类帕金森病神经元中观察到，但在小鼠帕金森病神经元中没有观察到，至少部分原因是多巴胺代谢的物种特异性差异。小鼠中脑神经元中多巴胺合成或α-突触核蛋白数量的增加再现了在人类神经元中观察到的病理表型。因此，布尔布拉等人。

▼ 群体遗传学

Trenkwalder 等人（1995） 通过挨家挨户调查来调查巴伐利亚农村 65 岁以上人群中帕金森病的患病率。在该人群中，帕金森病的患病率为0.71%；药物引起的帕金森病，0.41%；血管性帕金森病，0.20%；多系统萎缩，0.31%；法尔病，0.10%；正常压力脑积水0.41%。其中百分之五十的病例是新诊断的。

在一项针对 50 岁及以上新加坡人（9,000 名华人、3,000 名马来人和 3,000 名印度人）的社区调查中，Tan 等人（2004）发现PD的患病率约为0.30%，与西方国家相当。

Wirdefeldt 等人在瑞典双胞胎登记处对 14,000 多对双胞胎进行了一项研究（2004） 发现只有 2 对双胞胎患有帕金森病，这表明环境因素在该人群的疾病发展中更为重要。

▼历史

1817年，医生詹姆斯·帕金森（James Parkinson）首次将帕金森病描述为“颤抖性麻痹”。Stien（2005）提出，威廉·莎士比亚（1564-1616）在他的几部戏剧中将这种疾病称为老年“麻痹”，这表明欧洲首次提及这种疾病发生在16世纪末。

张等人（2006） 详细回顾了中国早期对帕金森病的描述，包括当代的治疗建议。来自传统中医经典来源的证据有力地表明，早在公元前 425 年，中国的医学学者就知道了 PD；第一个明确的临床病例描述发生在公元 12 世纪末的金代

▼ 动物模型

克拉克等人（2000） 研究了 12 个光感受器变性模型、经历兴奋毒性细胞死亡的海马神经元、小脑变性小鼠模型以及帕金森和亨廷顿（143100） 疾病的神经元死亡动力学。在所有模型中，神经元死亡的动力学都是指数级的，并且可以通过数学模型更好地解释，其中细胞死亡的风险保持不变或随着年龄的增长呈指数级下降。这些动力学反驳了累积损伤假说；相反，任何神经元的死亡时间都是随机的。克拉克等人（2000） 认为他们的发现最简单地适应了“1-hit”生化模型，其中突变对神经元施加突变稳定状态，并且单个事件随机启动细胞死亡。

Weaver 小鼠是一种帕金森病小鼠模型，与 Girk2（一种假定的 G 蛋白内向整流蛋白钾通道）H54 区域的突变纯合性相关。班德曼等人（1996） 在 50 例帕金森病病例中发现人类同源物 KCNJ6（600877） 的孔区域没有突变，其中 23 例是家族性帕金森病的指示病例。

表达携带ala30-to-pro（A30P；163890.0002）突变的人类α-突触核蛋白的转基因果蝇忠实地复制了人类帕金森病的基本特征，包括年龄依赖性多巴胺能神经元的丧失、路易体样包涵体和运动障碍。谢尔泽等人（2003）描述了整个果蝇基因组在症状前、早期和晚期疾病阶段的表达。五十一个特征转录本与 A30P α-突触核蛋白表达密切相关。在症状前阶段，表情变化揭示了特定的病理学。在表达 tau（157140.0003） 中 arg406-to-trp 突变的年龄匹配的转基因果蝇中，突变型 α-突触核蛋白相关基因的转录正常，表明神经退行性病变的途径高度不同。

兰道等人（2005） 发现 Fas（TNFRSF6; 134637） 缺陷的淋巴增殖小鼠在用 MPTP 治疗后，出现了一种 PD 表型，其特征是广泛的黑质纹状体变性，伴有震颤、运动功能减退和运动协调性丧失，而 MPTP 的剂量在野生型小鼠中不引起表型。具有突变 Fasl（TNFSF6；134638） 和全身性淋巴组织增生性疾病的小鼠具有中间表型。用 Fasl 处理培养的中脑神经元以诱导 Fas 信号传导，可保护它们免受 MPTP 毒性。仅缺乏编码死亡结构域的 Fas 外显子 9，但保留了 Fas 的细胞内 Fas 结构域和细胞表面表达的小鼠对 MPTP 具有抵抗力。特发性 PD 患者的外周血淋巴细胞在丝裂原刺激后上调 Fas 的能力表现出高度显着的缺陷。兰道等人（2005） 得出结论，FAS 表达减少会增加对神经变性的易感性，并且 FAS 在神经保护中发挥作用。

治疗策略

科多尔等人（2000） 在帕金森病的非人灵长类动物模型中测试了神经胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF; 600837） 或慢病毒-GDNF 的慢病毒载体递送对退化黑质纹状体神经元的营养作用。作者将 lenti-GDNF 注射到未病变的老年恒河猴或年轻成年恒河猴的纹状体和黑质中，这些恒河猴在 1 周前接受了 MPTP（一种已知会特异性损害多巴胺神经元的神经元表面蛋白）治疗。在所有动物中均观察到具有顺行和逆行转移的广泛 GDNF 表达。在老年猴子中，lenti-GDNF 增强了多巴胺能功能。在 MPTP 治疗的猴子中，慢病毒 GDNF 逆转了功能缺陷并完全预防了黑质纹状体变性。此外，对完整恒河猴注射慢病毒GDNF显示出长期基因表达（8个月）。在 MPTP 治疗的猴子中，慢病毒 GDNF 治疗逆转了伸手任务中的运动缺陷。科多尔等人（2000） 得出结论，使用慢病毒载体系统递送 GDNF 可以预防黑质纹状体变性并诱导 PD 灵长类动物模型再生，并且可能是 PD 患者的可行治疗策略。

罗等人（2002） 指出，去抑制和过度活跃的底丘脑核（STN） 会改变 PD 中的基底神经节网络活动，电抑制、药物沉默和 STN 消融可以改善 PD 的运动症状，可能是通过抑制黑质（SN） 神经元的放电活动来改善 PD 的运动症状。Luo等人使用重组腺相关病毒通过谷氨酸脱羧酶（GAD）转导大鼠STN中的兴奋性谷氨酰胺能神经元，GAD是催化抑制性神经递质GABA合成的酶（2002） 表明神经元表达 GAD 基因，并从主要兴奋性变为主要抑制性，导致黑质兴奋性反应减少，抑制性反应增加。而且，增加的抑制音为多巴胺能细胞提供神经保护，以应对毒性损伤。带有转导基因的大鼠表现出帕金森病行为表型的显着改善。罗等人（2002）强调了哺乳动物大脑中神经传递的可塑性。

泰斯曼等人（2003） 表明，环加氧酶-2（COX2；600262）（前列腺素 E2 合成的限速酶）在 PD 和该疾病的 MPTP 小鼠模型的脑多巴胺能神经元中表达上调。他们进一步证明，靶向 COX2 并不能通过减轻炎症来防止 MPTP 诱导的多巴胺能神经变性。相反，他们提供的证据表明，COX2 抑制可阻止多巴胺醌氧化剂的形成，而多巴胺醌氧化剂与 PD 的发病机制有关。这项研究支持 COX2 在 PD 神经退行性过程的发病机制和选择性中发挥关键作用。由于 COX2 抑制剂的安全记录及其穿透血脑屏障的能力，这些药物可能成为 PD 的治疗方法。

纹状体是主要的前脑核，整合皮质和丘脑传入神经并形成基底神经节的输入核。纹状体投射神经元以黑质网状部（直接通路）或外侧苍白球（间接通路）为目标。Kreitzer 和 Malenka（2007） 表明，间接通路中型多棘神经元上的兴奋性突触比直接通路突触表现出更高的释放概率和更大的 NMDA 受体电流。此外，间接通路中型多棘神经元选择性表达内源性大麻素介导的长期抑郁症（eCB-LTD），这需要多巴胺 D2 受体（126450） 激活。在帕金森病模型中，间接途径 eCB-LTD 不存在，但可以通过 D2 受体激动剂或内源性大麻素降解抑制剂来挽救。

克拉维茨等人（2010） 报道了体内基底神经节回路的直接激活，利用直接和间接通路中型多刺投射神经元的光遗传学控制，通过在多巴胺 D1（126449） 或 D2 受体调节元件的控制下表达 Cre 重组酶的 BAC 转基因小鼠纹状体中通道视紫红质 2 的 Cre 依赖性病毒表达来实现。间接通路中型多棘投射神经元的双侧兴奋引起帕金森状态，其特征是冻结增加、运动迟缓和运动启动减少。相反，直接通路中型多刺投射神经元的激活减少了冻结并增加了运动。在帕金森病小鼠模型中，直接通路的激活完全挽救了冻结、运动迟缓和运动启动的缺陷。克拉维茨等人（2010） 得出的结论是，他们的数据确立了基底神经节回路在运动行为双向调节中的关键作用，并表明直接通路回路的调节可能代表改善帕金森运动缺陷的有效治疗策略。

陈等人（2007） 发现小鼠黑质中含有多巴胺的神经元依赖于 L 型电压门控钙通道（参见例如 CACNA1S, 114208）来驱动起搏。对这些钙通道的依赖随着年龄的增长而增加，幼年神经元倾向于使用钠供电的阳离子通道。幼年神经元使用的机制在成年期仍处于潜伏期，但成年神经元中药物（伊拉地平）或基因介导的钙通道阻断诱导了起搏功能恢复到幼年形式。在帕金森病的体外和体内小鼠模型中，这种钙流入的阻断保护了含多巴胺的神经元。

索特尼科娃等人（2006） 使用 Dat（SLC6A3; 126455） 缺失小鼠和酪氨酸羟化酶的药理抑制开发了一种新的严重多巴胺缺乏的急性小鼠模型。缺乏多巴胺的 Dat-null（DDD） 小鼠表现出严重的运动不能、僵硬、震颤和下垂，与帕金森病患者中观察到的行为类似。有趣的是，DDD 小鼠能够在水中游泳，这表明某些运动和条件可以孤立于多巴胺而发生。L-DOPA 等多巴胺激动剂可暂时恢复 DDD 小鼠的运动能力，而安非他明衍生物可有效减少 DDD 小鼠的运动异常。索特尼科娃等人（2006） 指出 DDD 小鼠模型为筛选治疗帕金森病的潜在治疗药物提供了独特的机会。

伯曼等人（2011） 发现 Slc1a1（133550） 缺失的小鼠黑质中的多巴胺能神经元出现年龄依赖性进行性丧失，其中超过 40% 的神经元在 12 个月大时丧失，并且黑质中的小胶质细胞活化。与野生型小鼠相比，突变小鼠表现出运动能力受损。这些特征与帕金森病患者的特征相似。Slc1a1 缺失小鼠的多巴胺能神经元显示出氧化应激增加的证据。用 N-乙酰半胱氨酸长期治疗突变小鼠会导致谷胱甘肽水平增加，防止多巴胺能神经元损失，并改善运动表现。伯曼等人（2011） 表明 Slc1a1 缺失小鼠可能是 PD 中发生的慢性神经元氧化应激的有用模型。