腹泻 5，伴有簇状肠病，先天性； DIAR5

肠病、先天性簇绒；CTE
肠上皮细胞发育不良

▼ 描述

先天性簇状肠病（CTE）是一种罕见的遗传性婴儿期顽固性腹泻，以绒毛萎缩和无炎症为特征，肠上皮细胞发育不良，表现为十二指肠和空肠局灶性上皮簇。CTE 在生命的最初几个月表现为慢性水样腹泻和生长障碍，大多数受影响的个体需要肠外营养才能正常生长和发育（Sivagnanam 等人的总结，2008）。

对 CTE 患者上皮表面的半定量评估显示，80% 至 90% 的上皮表面含有簇，而乳糜泻患者中只有 16%，正常空肠中不到 10%（Reifen 等，1994）。

有关腹泻遗传异质性的讨论，请参见 DIAR1（214700）。

▼ 临床特征

赖芬等人（1994）描述了 3 名从婴儿早期开始出现持续性水样腹泻的儿童，他们发现了这些儿童明显的组织学和超微结构特征，并将其命名为“簇状肠病”。3 名儿童分别在 1、2 和 4 周龄时出现持续性水样腹泻，腹泻量超过 1,500 毫升/天，且生长速度受损，需要使用全肠外营养（TPN）。这种腹泻对多种饮食（包括母乳和免疫抑制药物）均无效。停止肠内喂养后，所有 3 名患者的腹泻量均降至每天 500 毫升以下，其中 2 名患者在 6 个月内身高和体重均达到正常生长速度；两名患者分别在 8.5 岁和 6 岁时仍然在家依赖 TPN。第三名患者最初由戴维森等人报道（1978），18 个月大时死于持续腹泻；尸检显示肠道细而扩张，小肠粘膜平坦。3例患者病程不同时间的空肠活检均表现为部分绒毛萎缩，伴有隐窝增生，隐窝内有丝分裂数增多。固有层含有正常数量和类型的单核炎症型细胞。最引人注目的发现是表面上皮上的局灶性上皮“簇”，由紧密堆积的肠细胞组成，质膜顶端呈圆形，导致细胞呈泪珠状。透射电子显微镜下，绒毛肠上皮细胞的细胞质中未见包涵体或分泌颗粒（参见 DIAR2，251850）。对上皮表面的半定量评估显示，这 3 名患者的上皮表面有 80% 至 90% 含有簇，而乳糜泻患者中只有 16% 含有簇，正常空肠中只有不到 10%。结肠活检未显示簇状病变或其他组织病理学异常。

古莱特等人（1995）报道了 2 名男孩和 4 名女孩，包括 2 名姐妹，他们在出生后 3 周内出现顽固性腹泻和生长迟缓，需要 TPN。肠道休息或免疫抑制治疗后腹泻没有改善；在18个月至9岁时，所有6名儿童仍然患有严重的分泌性腹泻，需要家庭TPN，身高和体重的生长速度正常。其中两个孩子都是阿拉伯人，他们的兄弟姐妹在婴儿期就因腹泻死亡。重复的小肠活检标本显示中度至重度绒毛萎缩，隐窝正常或增生和再生，其中一些隐窝表现出异常再生，伴有腺体假囊肿形成，固有层细胞结构正常，没有 T 细胞激活迹象。主要组织学特征是上皮发育不良，伴有局灶性拥挤和表面肠上皮细胞紊乱，类似于 Reifen 等人所描述的情况（1994）称为“簇状肠病”。免疫组织化学分析显示，与患有乳糜泻（212750）或自身免疫性肠病（304790）的对照患者相比，上皮-固有层界面处有层粘连蛋白（参见 150325）的微弱且不规则的沉积，而硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（142461）和较小程度的 IV 型胶原蛋白（参见 120070）的沉积量较大且为层状。

古莱特等人（1998）研究了47例顽固性腹泻和不同程度绒毛萎缩婴儿的临床和组织病理学特征，将其分为有或没有固有层单核细胞浸润的2组。后一组的 18 名患者中，有 10 名患有轻度至中度绒毛萎缩，主要是上皮异常，与 Reifen 等人描述的“簇状肠病”“相似”（1994），以及假囊性隐窝和分支隐窝。其中 3 名患者的同胞在出生后几个月内因不明原因的严重腹泻而死亡，1 名患者的父母是近亲结婚。

阿贝利等人（1998）报道了 2 名 CTE 患者，年龄分别为 4 岁和 13 ，没有畸形特征或畸形。两者均依赖全肠外营养，生长和精神运动发育正常。肠活检显示结肠上皮发育不良的局灶性特征。阿贝利等人（1998）指出以前在 CTE 中没有描述过结肠受累，并指出结肠上皮发育不良的特征似乎比小肠中的要轻。层粘连蛋白的免疫组织化学染色与 4 个正常对照没有什么不同，并显示层粘连蛋白在表面上皮和隐窝衬里的基底膜上有连续、线性和薄的沉积。阿贝利等人（1998）表明在其他 CTE 病例中观察到基底膜异常（Goulet 等人，

西瓦尼亚南等人（2008）研究了 5 名患者，其中包括 2 名男孩，他们是墨西哥裔美国血统的近亲，他们在婴儿期就出现顽固性腹泻和发育不良。多次内镜十二指肠活检显示所有 5 名患者均出现绒毛萎缩和特征性 CTE 簇生。

阿尔-马尤夫等人（2009）描述了来自 2 个不相关的近亲家庭的 4 名患者，他们在出生后 1 至 2 周内出现顽固性腹泻、电解质紊乱、腹胀和生长迟缓；所有这些最终都需要TPN。检查时未发现异形。血清免疫球蛋白水平、汗液氯化物试验和甲状腺功能试验正常，自身免疫筛查（包括抗线粒体、抗平滑肌和乳糜泻）阴性；2 名患者抗核抗体滴度呈弱阳性，但可提取核抗原呈阴性。小肠和结肠活检显示绒毛次全萎缩，伴有轻度隐窝增生；固有层含有相对正常数量的慢性炎症细胞。管腔肠细胞紧密排列，并显示出特征性的簇状结构，顶端细胞质呈圆形，与簇状肠病一致。2名患者，每家1名，因顽固性腹泻和败血症在婴儿期死亡；两名幸存患者在 4 岁时患上多关节慢性炎症性关节炎。两名患者的小关节和大关节均患有活动性关节炎，以及与炎症标志物升高相关的腱鞘炎，放射学变化与慢性关节炎变化一致。阿尔-马尤夫等人（2009）得出结论，簇状肠病患者容易发展为慢性关节炎。婴儿时期因顽固性腹泻和败血症而死亡；两名幸存患者在 4 岁时患上多关节慢性炎症性关节炎。两名患者的小关节和大关节均患有活动性关节炎，以及与炎症标志物升高相关的腱鞘炎，放射学变化与慢性关节炎变化一致。阿尔-马尤夫等人（2009）得出结论，簇状肠病患者容易发展为慢性关节炎。婴儿时期因顽固性腹泻和败血症而死亡；两名幸存患者在 4 岁时患上多关节慢性炎症性关节炎。两名患者的小关节和大关节均患有活动性关节炎，以及与炎症标志物升高相关的腱鞘炎，放射学变化与慢性关节炎变化一致。阿尔-马尤夫等人（2009）得出结论，簇状肠病患者容易发展为慢性关节炎。

先天性簇状肠病及相关特征

阿贝利等人（1998）描述了 2 名不相关的儿童，患有与多种畸形相关的婴儿期顽固性腹泻，其中肠和结肠活检显示表面上皮丛生，与 Reifen 等人描述的情况“相同”（1994）和古莱特等人（1995）。其中一名是一名 2 岁男孩，父母非近亲结婚，其特征模式让人想起杜博维茨综合征（223370），包括身材矮小、小头畸形、面部外观异常、多动性精神运动迟缓以及湿疹性皮肤病变迟发。面部畸形包括大长鼻子、距离过远、眼睑肥厚、耳朵大且向后旋转、小颌、扁平的眶上脊和高倾斜的前额。他的头发蓬松而金黄，但不容易拔掉，显微镜检查未见结节性脱发的特征。骨骼X光检查显示骶骨畸形，脑部MRI显示他有轻度左心室扩张；腹部超声检查正常。另一例患者为2.5岁女孩，同样为非近亲婚生，面部畸形，肛门闭锁伴阴道瘘，泪道及后鼻孔狭窄，右侧视神经缺损，右侧无名指发育不全。面部异常包括中面部发育不全、眼睑裂变窄、距离过远、上颚高拱和上人中酒窝。她的躯干和下肢肌张力低下，但精神运动发育正常；脑超声检查显示双侧脑室中度扩张。骨骼X光检查显示骶骨畸形，脑部MRI显示他有轻度左心室扩张；腹部超声检查正常。另一例患者为2.5岁女孩，同样为非近亲婚生，面部畸形，肛门闭锁伴阴道瘘，泪道及后鼻孔狭窄，右侧视神经缺损，右侧无名指发育不全。面部异常包括中面部发育不全、眼睑裂变窄、距离过远、上颚高拱和上人中酒窝。她的躯干和下肢肌张力低下，但精神运动发育正常；脑超声检查显示双侧脑室中度扩张。骨骼X光检查显示骶骨畸形，脑部MRI显示他有轻度左心室扩张；腹部超声检查正常。另一例患者为2.5岁女孩，同样为非近亲婚生，面部畸形，肛门闭锁伴阴道瘘，泪道及后鼻孔狭窄，右侧视神经缺损，右侧无名指发育不全。面部异常包括中面部发育不全、眼睑裂变窄、距离过远、上颚高拱和上人中酒窝。她的躯干和下肢肌张力低下，但精神运动发育正常；脑超声检查显示双侧脑室中度扩张。也是非近亲结婚生的，患有面部畸形、肛门闭锁伴阴道瘘、泪道和后鼻孔狭窄、右侧视神经缺损和右侧无名指发育不全。面部异常包括中面部发育不全、眼睑裂变窄、距离过远、上颚高拱和上人中酒窝。她的躯干和下肢肌张力低下，但精神运动发育正常；脑超声检查显示双侧脑室中度扩张。也是非近亲结婚生的，患有面部畸形、肛门闭锁伴阴道瘘、泪道和后鼻孔狭窄、右侧视神经缺损和右侧无名指发育不全。面部异常包括中面部发育不全、眼睑裂变窄、距离过远、上颚高拱和上人中酒窝。她的躯干和下肢肌张力低下，但精神运动发育正常；脑超声检查显示双侧脑室中度扩张。她的躯干和下肢肌张力低下，但精神运动发育正常；脑超声检查显示双侧脑室中度扩张。她的躯干和下肢肌张力低下，但精神运动发育正常；脑超声检查显示双侧脑室中度扩张。

▼ 群体遗传学

Goulet 等人（2007）估计西欧先天性簇状肠病的患病率为五万分之一到十万分之一。在血缘关系高度的地区和阿拉伯裔患者中患病率较高。

▼ 测绘

Sivagnanam 等人在一个墨西哥裔美国人血统的家族中，有 2 个同为堂兄弟姐妹的男孩患有先天性簇状肠病（2008）进行了纯合性作图，并在 2 号染色体上鉴定了一个 6.5 Mb 的纯合区间，跨越 46504175-53011057，在两个受影响的个体中具有共同的单倍型。一名未受影响的同胞在这段时间内是杂合的，含有 38 个已知基因，其中 12 个已知在肠道中表达。在具有稀有等位基因群体频率（0.01）的常染色体隐性遗传模型下进行分析，得到的 lod 得分为 4.7。

▼ 分子遗传学

Sivagnanam 等人在一个墨西哥裔美国人血统的家族中，其中 2 个作为堂兄弟姐妹的男孩患有先天性簇绒肠病（CTE），对应到 2 号染色体上的 6.5 Mb 间隔（2008）鉴定了两个受影响个体的 EPCAM 基因剪接位点突变的纯合性（185535.0001）。父母和一名未受影响的同胞是杂合突变，而在 400 名对照者中未检测到这种突变，其中包括 200 名墨西哥裔美国人后裔。免疫组织化学和蛋白质印迹分析显示，与 2 名对照者和 1 名炎症性肠病患者相比，患者肠道组织中 EPCAM 的表达显着降低（参见 IBD1, 266600）。对另外 3 名不相关的 CTE 患者的 EPCAM 分析显示，一名加拿大本土患者（185535. 0002）和俄罗斯患者错义突变的杂合性（C66Y；185535.0003）；其余患者未检测到突变。西瓦尼亚南等人（2008）指出，后者 20 ，他的存活表明病情不太严重。施内尔等人（2013）重新研究了 Sivagnanam 等人的俄罗斯患者（2008）仅检测到 EPCAM 基因中的一个杂合 C66Y 取代，并鉴定出一个额外的内含子突变（185535.0009），预计该突变会导致 EPCAM 胞外域内的过早终止（2013）重新研究了 Sivagnanam 等人的俄罗斯患者（2008）仅检测到 EPCAM 基因中的一个杂合 C66Y 取代，并鉴定了一个额外的内含子突变（185535.0009），预计该突变会导致 EPCAM 胞外域内的过早终止（2013）重新研究了 Sivagnanam 等人的俄罗斯患者（2008）仅检测到 EPCAM 基因中的一个杂合 C66Y 取代，并鉴定出一个额外的内含子突变（185535.0009），预计该突变会导致 EPCAM 胞外域内的过早终止。

Al-Mayouf 等人对一名由近亲父母所生的患者进行研究，该患者患有先天性簇状肠病，并在 4 岁时患上慢性炎症性关节炎（2009）鉴定了 EPCAM 基因（498insC; 185535.0004）中 1 bp 插入的纯合性。

Sivagnanam 等人在一名患有先天性腹泻的女婴中，其父母是巴基斯坦的表亲（2010）鉴定了 EPCAM 基因中无义突变的纯合性（R138X; 185535.0007）。该婴儿在 1 个月大时出现水样腹泻、呕吐和生长迟缓。4个小肠切片组织学检查显示隐窝增生，绒毛萎缩；甲苯胺蓝染色显示上皮簇绒，其中肠细胞以特征性的泪滴形状从表面延伸。

所罗门等人（2011）研究了来自科威特的 6 个近亲家庭和来自卡塔尔的 1 个家庭，其中受影响的个体患有严重的新生儿腹泻，完全依赖肠外营养以及肠道活检中的典型簇状病变。EPCAM 基因测序显示，来自 5 个家庭的患者为 498insC 突变（185535.0004）纯合，而来自 1 个科威特家庭的先证者为剪接位点突变（185535.0008）纯合。

施内尔等人（2013）对与先天性簇状肠病相关的 EPCAM 突变进行了功能分析，并观察到它们都会导致正常细胞表面 EPCAM 定位的丧失。

Salomon 等人对来自 46 个家庭的 57 名临床诊断为先天性簇状肠病的患者进行了一项研究（2014）在 41 名患者（73%）中鉴定出 EPCAM 突变，在 12 名患者（21%）中鉴定出 SPINT2（605124）突变（参见 DIAR3, 270420）。所有携带 SPINT2 突变的患者均表现出综合征特征，包括浅表点状角膜炎和后鼻孔闭锁，以及其他闭锁、皮肤异常和骨畸形，而携带 EPCAM 突变的患者则有孤立性先天性腹泻。