tRNA-组氨酸鸟苷基转移酶 1 样蛋白； THG1L

tRNA-他的鸟苷酸转移酶 1，酿酒酵母，同源物；THG1
间期细胞质灶蛋白 45；ICF45
高葡萄糖诱导 1；IHG1

HGNC 批准的基因符号：THG1L

细胞遗传学位置：5q33.3 基因组坐标（GRCh38）：5:157,731,419-157,741,448（来自 NCBI）

▼ 说明

THG1L 是一种 3 素到 5 素核苷酸转移酶，可催化将单个鸟嘌呤添加到 tRNA-His 的 5 素末端（参见 590040），这是 tRNA-His 成熟的必要步骤。该反应包含 3 个步骤，所有步骤均由 THG1L 催化：腺苷酰化、核苷酸基转移和焦磷酸去除（Hyde 等人总结，2010）。

▼ 克隆与表达

郭等人（2004）从 HeLa 细胞 cDNA 表达文库克隆了人类 THG1L，他们将其称为 ICF45。推导的 298 个氨基酸的蛋白质的预测分子量为 34.8 kD，并包含 2 个潜在的 N-糖基化位点、一个酪氨酸硫酸化位点、10 个磷酸化位点、2 个 N-肉豆蔻酰化位点和一个酰胺化位点。人类 ICF45 与其小鼠直系同源物具有 89% 的氨基酸同一性，并且 ICF45 在从酵母到人类的真核生物中高度保守。RT-PCR 分析在除大脑之外的所有测试人体组织中检测到 ICF45 转录本。ICF45在肝脏和肺中表达最高，在心脏和胎盘中表达量丰富，在骨骼肌和胰腺中表达较弱，在肾脏中表达量很低。HeLa细胞的免疫荧光分析表明内源性ICF45在间期特异性表达，位于核膜附近，当细胞达到有丝分裂时消失。在转染的 HeLa 细胞中，荧光标记的 ICF45 还显示出细胞周期依赖性动力学以及与中心体的坐标关系。

希基等人（2011）指出 THG1L（他们称之为 IGH1）包含一个假定的线粒体定位结构域。免疫荧光分析表明，表位标记的 IHG1 定位于转染的 HeLa 细胞和 HK2 肾近曲小管细胞的线粒体。免疫印迹分析揭示了 HeLa 和 HK2 细胞中内源性 IGH1 的线粒体定位。

▼ Mapping

Gross（2020）根据 THG1L 序列（GenBank BC001852）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 THG1L 基因对应到染色体 5q33.3。

▼ 基因功能

郭等人（2004）发现 HeLa 细胞中 ICF45 的敲低会抑制细胞生长和增殖，导致细胞处于静止状态，具有多中心体、多核、p53（TP53; 191170）表达上调，并增加细胞凋亡。

希基等人（2011）发现，在实验性肾纤维化大鼠体内模型中，Ihg1 表达增加与 Pgc1-α（PPARGC1A; 604517）蛋白表达增加相关。IHG1 的敲低或过度表达导致 HeLa 细胞中线粒体生物合成发生改变，并伴有编码线粒体蛋白的核基因的差异表达，包括细胞色素 c（CYCS; 123970）和 MNSOD（SOD2; 147460）。IHG1 过表达增加了 PGC1-α 稳定性，而 PGC1-α 过表达增加了 IHG1 表达。此外，IHG1 表达与线粒体生物发生所需的关键转录因子相关。在 HK2 细胞中也获得了类似的结果。这些体内和体外结果表明，PGC1-α 及其下游转录因子水平的改变会改变线粒体的生物发生，

希基等人（2014）表明 IHG1 的敲低或过度表达改变了 HeLa 和 HK2 细胞的呼吸能力、线粒体形态和线粒体融合。IHG1 定位于线粒体，并与线粒体动力学介质 MFN1（608506）和 MFN2（608507）形成复合物。与 IHG1 的相互作用增加了 GTP 与 MFN2 的结合，从而增强了 MFN 活性并增加了线粒体融合。此外，增加的 IHG1 表达可维持氧化应激后的线粒体功能和细胞活力，并保护细胞免受活性氧诱导的细胞凋亡。

▼ 生化特征

Hyde 等人（2010）以 2.3 埃的分辨率确定了人类 THG1L 的晶体结构，他们将其称为 THG1。THG1 是溶液中的高阶多聚体，但结晶为高度保守的四聚体。该四聚体似乎是二聚体的二聚体，其中第一个二聚体构成晶体不对称单元，第二个二聚体是通过对称产生的。THG1 结构与典型的 5-prime-to-3-prime DNA 聚合酶和腺苷酸/鸟苷酸环化酶的结构非常相似，两者都使用类似的 2-金属离子机制进行催化。

▼ 分子遗传学

Edvardson 等人在 3 名德系犹太人后裔患有常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调 28（SCAR28; 618800）的同胞中（2016）鉴定了 THG1L 基因中的纯合错义突变（V55A; 618802.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。对患者成纤维细胞的分析显示，与半乳糖培养时的对照相比，线粒体融合异常，碎片增加。V55A 变体显示出挽救 Thg1 缺失酵母生长缺陷的能力下降，尽管 THG1 鸟苷基转移酶活性并未受损。爱德华森等人（2016）假设该突变干扰了 THG1L 作为 MFN2 鸟嘌呤交换因子（GEF）的能力，

Walker 等人在 2 个没有血缘关系的女孩中发现了 SCAR28，她们都是德系犹太人后裔（2019）在 THG1L 基因中发现了纯合 V55A 突变。这些突变是通过 1 名患者的全外显子组测序和另一名患者的靶向测序发现的，与两个家族的疾病分开。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。沃克等人（2019）指出该变异在ExAC数据库中以较低频率发现于杂合状态，但在gnomAD数据库中未发现；Hamosh（2020）在 gnomAD（v2.1.1）数据库中发现了 V55A 变体，仅以杂合性存在于 241,352 个等位基因中的 50 个中，等位基因频率为 2.07 x 10（-4）（2020 年 3 月 11 日）。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 脊髓小脑性共济失调，常染色体隐性 28
THG1L，VAL55ALA
Edvardson 等人在 3 名同胞中，由无亲缘关系的德系犹太血统父母所生，患有常染色体隐性遗传性脊髓小脑共济失调 28（SCAR28；618800）（2016）在 THG1L 基因中鉴定出纯合 c.164T-C 转换（c.164T-C, NM_017872），导致高度保守残基处的 val55 至 ala（V55A）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。该变体根据内部数据库和 ExAC 数据库进行了过滤，未发现纯合状态的变体。在 4,975 名无关的德系犹太人中，有 39 人是 THF1 基因 V55A 突变的杂合携带者，表明该人群的携带率为 0.8%。

.0002 意义不明的变体
THG1L、LEU294PRO
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对常染色体隐性遗传脊髓小脑共济失调综合征形式的贡献尚未得到证实（见 618800）。

沙欣等人。Shaheen 等人（2019）报道了一名 18 个月大的男孩（患者 14DG0824），其父母无关（家庭 91），患有严重的多系统生长障碍和小脑萎缩（2019）在 THG1L 基因中鉴定出纯合 c.881T-C 转换（c.881T-C, NM_017872.3），导致 leu294 到 pro（L294P）取代。作者还在补充材料中将此变体称为 L249P。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些患者是从来自 137 个先天性小头畸形家庭的一组接受外显子组测序的患者中确定的。