遗传性弥漫性白质脑病，伴有球状体 1; HDLS1

成人发病的白质脑病，伴有轴突球体和色素胶质细胞；ALSP
伴有神经轴突球体的白质脑病，常染色体显性遗传
神经胶质增生，家族性进行性皮质下病；GPSC
痴呆，家族性，诺伊曼型
诺依曼皮质下神经胶质增生

▼ 描述

遗传性弥漫性脑白质病伴球状体-1（HDLS1）是一种常染色体显性遗传性成人发病的快速进展性神经退行性疾病，其特征是行为、认知和运动方面的变化。患者通常在发病后 6 年内死于痴呆症。脑成像显示大脑白质存在斑片状异常，主要影响额叶和顶叶（Rademakers 等人的总结，2012）。

HDLS的遗传异质性

另请参见 HDLS2（619661），由染色体 16q22 上的 AARS1 基因（601065）突变引起。

▼ 临床特征

兰斯卡等人（1994）介绍了两个大型多代家庭的临床和病理信息，这些家庭患有一种常染色体显性成人发病的痴呆症，称为进行性皮质下神经胶质增生。受影响的个体在五六十岁时出现人格改变和社交能力退化，随后发展为伴有沉默症、吞咽困难和锥体外系体征的严重痴呆。其表现与匹克病相似。对 7 名受影响者进行了尸检。这些显示出中度严重萎缩，优先累及额叶和颞叶，但没有匹克病的刀刃图案特征。最引人注目的显微镜发现是明显的纤维星形细胞增多症，特别是在皮质第六层和皮质下白质交界处的短皮质关联束（U 纤维）区域，以及软膜下大脑皮质（第一层）。还存在层状海绵变性，特别是在第 II 层和第 III 层中，类似于匹克病和阿尔茨海默病中观察到的情况，但与克雅氏病中的全皮质海绵状变化不同，后者通常在更深的层中最为突出。阿尔茨海默病和皮克病的病理标志——神经元内含物和淀粉样蛋白沉积物均不存在。Lanska 等人报道的其中一个家庭（1994）由 Goedert 等人发现（1999）发现 MAPT 基因发生突变（157140.0006），从而证实了 MAPT 相关额颞叶痴呆的诊断（FTD; 600274）。特别是在第二层和第三层中，类似于皮克病和阿尔茨海默病中观察到的情况，但与克雅氏病中的全皮质海绵状变化不同，后者通常在更深的层中最为突出。阿尔茨海默病和皮克病的病理标志——神经元内含物和淀粉样蛋白沉积物均不存在。Lanska 等人报道的其中一个家庭（1994）由 Goedert 等人发现（1999）发现 MAPT 基因发生突变（157140.0006），从而证实了 MAPT 相关额颞叶痴呆的诊断（FTD; 600274）。特别是在第二层和第三层中，类似于皮克病和阿尔茨海默病中观察到的情况，但与克雅氏病中的全皮质海绵状变化不同，后者通常在更深的层中最为突出。阿尔茨海默病和皮克病的病理标志——神经元内含物和淀粉样蛋白沉积物均不存在。Lanska 等人报道的其中一个家庭（1994）由 Goedert 等人发现（1999）发现 MAPT 基因发生突变（157140.0006），从而证实了 MAPT 相关额颞叶痴呆的诊断（FTD; 600274）。这些是阿尔茨海默病和匹克病的病理特征，但均不存在。Lanska 等人报道的其中一个家庭（1994）由 Goedert 等人发现（1999）发现 MAPT 基因发生突变（157140.0006），从而证实了 MAPT 相关额颞叶痴呆的诊断（FTD; 600274）。这些是阿尔茨海默病和匹克病的病理特征，但均不存在。Lanska 等人报道的其中一个家庭（1994）由 Goedert 等人发现（1999）发现 MAPT 基因发生突变（157140.0006），从而证实了 MAPT 相关额颞叶痴呆的诊断（FTD; 600274）。

诺普曼等人（1996）报道了 3 姐妹在 40 至 70 岁之间患上进行性额颞叶痴呆。其中两人出现抑郁、行为异常和轻度记忆困难，最终导致无法正常工作。没有人有明显的运动功能障碍。两名死亡姐妹的神经病理学检查显示，额叶和颞叶萎缩，白质变性，影响皮质下白质和深层白质，但没有神经元损失。存在广泛的脱髓鞘、白质轴突丧失和神经胶质增生。还注意到小胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞中存在丰富的脂褐质颗粒。在这两种情况下都没有发现神经原纤维缠结和老年斑。临床和病理结果与正色素性脑白质营养不良的诊断一致。尼科尔森等人（2013）报道了诺普曼等人描述的另一位受影响的家庭成员（1996），其中一位受影响姐妹的女儿。该患者在 51 岁时出现额颞叶痴呆症状。脑部影像学显示额叶萎缩，整个额叶白质高信号，并随着时间的推移而恶化。对已故受影响家庭成员的神经病理学重新评估显示，在早期白质变化的区域存在轴突球体，与 HDLS 一致。随着时间的推移，情况变得更糟。对已故受影响家庭成员的神经病理学重新评估显示，在早期白质变化的区域存在轴突球体，与 HDLS 一致。随着时间的推移，情况变得更糟。对已故受影响家庭成员的神经病理学重新评估显示，在早期白质变化的区域存在轴突球体，与 HDLS 一致。

范德纳普等人（2000）报道了一对父女成年后额叶功能恶化、痉挛、共济失调和轻度锥体外系体征。MRI 显示脑萎缩和斑片状白质变化。尸检显示白质脑病并伴有大量神经轴突球体。额叶和额顶叶受影响最严重。

巴巴等人（2006）报道了一个亲属，其中 6 人患有痴呆、抑郁和额叶症状，这些症状与帕金森症、失用症和癫痫发作不同。平均发病年龄为 54 岁。死后大脑检查显示有髓纤维丧失、奇怪的星形细胞增多、白质神经胶质增生和轴突球体。遗传为常染色体显性遗传。分子分析排除了 MAPT 基因和与白质疾病相关的白质脑病相关的多个基因的突变（603896）。

斯沃德洛等人（2009）报道了一个多代家庭患有额颞叶痴呆，并伴有常染色体显性遗传的皮质下神经胶质增生。受影响个体的发病年龄从四十岁到六十岁不等。该表型的主要特征是进行性行为改变、迷失方向、额叶释放征象和记忆丧失。后来的症状和体征包括痴呆、沉默症和失禁。有些人患上了帕金森症。神经病理学研究显示额颞叶皮质萎缩、脑室扩大、神经元缺失、浅层和深层白质肥厚性星形胶质细胞增生、轴突缺失、营养不良的轴突和含有神经丝的轴突球体。免疫组织化学研究未发现 tau、泛素或朊病毒（PRNP；176640）内含物。斯沃德洛等人（2009）指出，正如 van der Knaap 等人所描述的，该疾病与神经轴突球体白质脑病具有一些共同特征（2000）和巴巴等人（2006）。

拉德梅克等人（2012）报道了 14 个患有 HDLS 的家庭，包括 Swerdlow 等人之前报道的家庭（2009）和巴巴等人（2006）。24 名受影响个体的临床特征显示，平均发病年龄为 47.2 岁（范围为 18-78 岁），平均死亡年龄为 57.2 岁（范围为 40-84 岁）。对一名患者进行了详细描述。50 岁时，他出现了轻度抑郁和健忘。两年后，他出现情感平淡、行为不当、注意力不集中、执行功能障碍、不宁腿综合症和失眠等症状。存在精神运动减慢、意念运动和结构性失用。他步态缓慢、拖拖拉拉、姿势不稳定、僵硬和运动迟缓。脑成像显示额叶和顶叶均存在高信号灶，涉及脑室周围、深层和皮质下白质，但保留皮质下 U 纤维。病愈后，他变成了哑巴和植物人。死亡年龄为 55 岁。神经病理学检查显示髓磷脂缺失，轴突球体含有神经丝、星形胶质细胞、神经胶质细胞和气球状神经元。存在家庭间和家庭内的变异性，发病年龄和死亡年龄不同，临床特征也不同。突变携带者的生前临床诊断包括额颞叶痴呆（FTD；600275）、皮质基底节综合征、阿尔茨海默病（AD；104300）、多发性硬化症（MS；126200）、伴有皮质下梗塞和白质脑病的非典型常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL；125310）和帕金森病（PD；16860） 0）。他是个哑巴，处于植物人状态；死亡年龄为 55 岁。神经病理学检查显示髓磷脂缺失，轴突球体含有神经丝、星形胶质细胞、神经胶质细胞和气球状神经元。存在家庭间和家庭内的变异性，发病年龄和死亡年龄不同，临床特征也不同。突变携带者的生前临床诊断包括额颞叶痴呆（FTD；600275）、皮质基底节综合征、阿尔茨海默病（AD；104300）、多发性硬化症（MS；126200）、伴有皮质下梗塞和白质脑病的非典型常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL；125310）和帕金森病（PD；16860） 0）。他是个哑巴，处于植物人状态；死亡年龄为 55 岁。神经病理学检查显示髓磷脂缺失，轴突球体含有神经丝、星形胶质细胞、神经胶质细胞和气球状神经元。存在家庭间和家庭内的变异性，发病年龄和死亡年龄不同，临床特征也不同。突变携带者的生前临床诊断包括额颞叶痴呆（FTD；600275）、皮质基底节综合征、阿尔茨海默病（AD；104300）、多发性硬化症（MS；126200）、伴有皮质下梗塞和白质脑病的非典型常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL；125310）和帕金森病（PD；16860） 0）。和膨胀的神经元。存在家庭间和家庭内的变异性，发病年龄和死亡年龄不同，临床特征也不同。突变携带者的生前临床诊断包括额颞叶痴呆（FTD；600275）、皮质基底节综合征、阿尔茨海默病（AD；104300）、多发性硬化症（MS；126200）、伴有皮质下梗塞和白质脑病的非典型常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL；125310）和帕金森病（PD；16860） 0）。和膨胀的神经元。存在家庭间和家庭内的变异性，发病年龄和死亡年龄不同，临床特征也不同。突变携带者的生前临床诊断包括额颞叶痴呆（FTD；600275）、皮质基底节综合征、阿尔茨海默病（AD；104300）、多发性硬化症（MS；126200）、伴有皮质下梗塞和白质脑病的非典型常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL；125310）和帕金森病（PD；16860） 0）。

绀野等人（2014）报道了 7 名日本 HDLS 患者。发病年龄为 36 至 55 岁（平均 44 岁），所有患者均出现认知障碍，随后出现行为和性格变化。后来的特征包括帕金森症，包括运动迟缓和步态障碍、锥体征和癫痫发作（2 名患者）。7名患者中的6名在发病后5年内发展为坐轮椅并出现严重痴呆并伴有沟通问题。三名患者有类似疾病的家族史，与常染色体显性遗传一致。对几名患者的神经病理学研究显示，白质中髓鞘和轴突弥漫性缺失，额叶出现严重的神经胶质增生。白质病变中存在对磷酸化神经丝有免疫反应的分散的轴突球体。此外，活化的小胶质细胞出现异常。

神经放射学结果

孙达尔等人（2012）回顾了来自 9 个 HDLS 家族的 15 名患者的 20 次脑部 MRI 扫描，这些患者都是患有遗传确诊疾病的白人后裔，并根据病变负荷分配了严重程度评分。平均发病年龄为 44.3 ，平均死亡年龄为 53.2 岁。除 1 名患者外，所有患者均出现进展性临床病程，该患者在初始 MRI 上有轻度疾病负担。发病时，15 名患者中的 14 名患有局限性白质病变（WML），累及深部、皮质下和脑室周围，而 1 名受影响更严重的患者患有全身性 WML。所有病变均为双侧，但不对称，主要位于额叶/顶叶区域。有皮质萎缩和胼胝体受累，但没有灰质病理和脑干萎缩；皮质脊髓束在病程后期受累。没有增强，并且有最小的小脑病理。疾病快速进展的指标包括 45 岁之前发病、女性、WML 超出额叶区域、MRI 严重程度评分大于 15 分以及缺失突变。孙达尔等人（2012）得出的结论是，识别 HDLS 的典型 MRI 模式并使用 MRI 严重程度评分可能有助于在诊断评估过程中描述自然史并监测未来潜在的治疗。

绀野等人（2014）报道了 7 名日本 HDLS 患者的神经放射学特征。脑 MRI 显示白质 T2 加权双侧高信号，以额叶为主，胼胝体变薄。这些变化是进行性的，包括脑萎缩。5 名患者的 CT 扫描显示受累白质出现点状钙化，1 名患者经组织学证实。

▼ 遗传

Rademakers 等报道的 HDLS1 在家族中的遗传模式（2012）与常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Swerdlow 等人报道，通过连锁分析，然后对具有 HDLS1 的家族进行全外显子组测序（2009），Rademakers 等人（2012）发现了 CSF1R 基因的杂合突变（164770.0001）。使用 HDLS 对另外 13 个先证者中的该基因进行测序，鉴定出每个先证者中存在不同的杂合突变（参见例如 164770.0002-164770.0005）。在所有可获得多个受影响个体 DNA 的家庭中，这些突变与该疾病共分离，包括 Baba 等人报道的家庭（2006）。对一些错义突变的体外功能表达研究表明，突变蛋白没有表现出自磷酸化，这表明激酶活性的缺陷可能也会影响下游靶点。突变蛋白可能也以显性失活的方式起作用，因为 CSF1R 组装成同二聚体。总体而言，研究结果表明，CSF1R 突变导致的小胶质细胞信号传导和功能缺陷可能导致中枢神经系统变性。

Konno 等人在 7 名患有 HDLS1 的日本先证者中（2014）鉴定了CSF1R基因中的6种不同的杂合突变（参见例如164770.0004；164770.0006-164770.0008）。其中两个突变导致蛋白质被截短，表明单倍体不足足以引起这种疾病。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，突变型 CSF1R 蛋白（包括由错义突变引起的蛋白）均不能自磷酸化。然而，突变体与野生型的共表达并没有抑制野生型自身磷酸化，表明突变体不以显性失活方式发挥作用。

在一个临床病理学诊断为色素性正色性脑白质营养不良（POLD）的家庭成员（FTD368）中，最初由 Knopman 等人报道（1996），尼科尔森等人（2013）鉴定了 CSF1R 基因中的杂合错义突变（R728H; 164770.0009）。HeLa 细胞的体外功能表达研究表明，该突变消除了 CSF1R 自身磷酸化，从而抑制下游信号传导。研究结果表明 POLD 和 HDLS1 是单一疾病实体，Nicholson 等人（2013）提出了术语“成人发病的脑白质营养不良伴轴突球体和色素神经胶质细胞”（ALSP）。

▼ 历史

Khoubesserian 等人（1985）报道了一名患有痴呆症的 70 岁男子，他有 2 个兄弟，他们在 59 岁时因痴呆症去世。通过脑活检和活检组织和脑脊液中神经递质水平正常，排除了皮克病（172700）和阿尔茨海默病（AD；104300）。这些变化和组织学变化表明，这可能是 Neumann（1949）报道的疾病，并指定为“皮质下神经胶质增生”（Neumann 和 Cohn，1967）。这是第一次家庭观察。