染色体排列维持磷酸蛋白 1; CHAMP1

CAMP; CHAMP
锌指蛋白 828；ZNF828
13 号染色体开放解读码组 8；C13ORF8
KIAA1802

HGNC 批准的基因符号：CHAMP1

细胞遗传学位置：13q34 基因组坐标（GRCh38）：13:114,314,502-114,327,321（来自 NCBI）

▼ 描述

微管与动粒的正确附着对于染色体的准确分离至关重要。CHAMP1 是维持着丝粒-微管附着和中期板上染色体排列所需的锌指磷蛋白（Itoh et al., 2011）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2001）克隆了 CHAMP1，他们将其命名为 KIAA1802。推导的蛋白质含有821个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中 CHAMP1 表达中等。

Itoh 等人通过对人脑 cDNA 文库进行 PCR 检测（2011）克隆了 CHAMP1，他们将其称为 CAMP。推导的812个氨基酸的蛋白质在其N末端附近具有2个C2H2型锌指基序，在其C末端附近具有3个C2H2型锌指基序。CAMP 的中心区域包含 16 个 SPE 基序（共有序列，PxxSPExxK）、10 个 WK 基序（SPxxWKxxP）和 6 个 FPE 基序（FPExxK）。有丝分裂细胞的免疫荧光分析揭示了 CAMP 从中期到后期沿着染色体臂以及动粒和纺锤体纤维定位。数据库分析在脊椎动物中检测到 CAMP 直系同源物，但在蠕虫、苍蝇或酵母中未检测到。

▼ 基因功能

MAD2L2（604094）在纺锤体组装检查点中发挥核心作用，确保所有染色体在后期之前正确的着丝粒-微管附着。Itoh 等人通过对表达表位标记的 MAD2L2 的 HEK293 细胞进行免疫沉淀分析，然后进行质谱分析（2011）发现 CAMP 结合 MAD2L2。通过小干扰 RNA 消除 HeLa 细胞中的 CAMP，消除了 MAD2L2 的纺锤体定位，并减少了中期板上排列的染色体数量。CAMP 的敲低还引起纺锤体轴的旋转、多极纺锤体的形成以及不规则的 K 纤维厚度。CAMP 敲低细胞的活细胞成像显示染色体排列延迟，着丝粒附着的微管从未发展成粗 K 纤维，和在长期有丝分裂停滞期间逐渐从中期板移位的动粒对。CAMP 多个丝氨酸的有丝分裂磷酸化对于染色体排列至关重要。CAMP 与 CENPE（117143）和 CENPF（600236）共定位于动粒上，但它不直接与这些蛋白质相互作用。CAMP、CENPE 和 CENPF 的三重敲低对染色体排列没有附加作用，表明这些蛋白质在相同的途径中发挥作用。结构域分析显示，CAMP 的 WK 区域结合 MAD2L2，SPE 基序在有丝分裂过程中被磷酸化，FPE 基序参与纺锤体/动粒定位，CAMP 的 C 端锌指结构域参与染色体和纺锤体定位。CAMP的C端结构域对染色体排列也有抑制作用，

▼ Mapping

Hartz（2015）根据 CHAMP1 序列（GenBank AK074894）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 CHAMP1 基因对应到染色体 13q34。

▼ 分子遗传学

解密发育障碍研究（2015）结合外显子组测序和基于芯片的染色体重排检测，对 1,133 名患有严重未确诊发育障碍的儿童及其父母进行了检查。作者确定了 2 名患有常染色体显性智力低下 40（MRD40; 616579）、畸形特征和先天性异常的患者，他们的 CHAMP1 基因（616327.0001-616327.0002）存在从头功能丧失突变。没有进行功能研究。

Hempel 等人在 5 名具有 MRD40 的无关患者中（2015）在 CHAMP1 基因（616327.0003-616327.0006）中鉴定出 4 个不同的从头杂合截短突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。尚未对这些变体进行功能研究，但预计所有变体都会产生一种截短的蛋白质，该蛋白质缺乏功能上重要的 C 末端结构域，该结构域调节 CHAMP1 定位到染色体和有丝分裂纺锤体，从而为其致病性提供机制理解。Rauch 等人报告了其中一名患者（2012）。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 智力低下，常染色体显性 40
CHAMP1，TRP334TER
在一名患有常染色体显性智力低下 40（MRD40；616579）的男孩中，解密发育障碍研究（2015）在 CH 中发现了从头杂合的 c.1002G-A 转变AMP1 基因，导致 trp334-to-ter（W334X）替换。没有对该变体进行功能研究。

.0002 智力低下，常染色体显性 40
CHAMP1，ARG497TER
在一名患有常染色体显性智力低下 40（MRD40；616579）的女孩中，解密发育障碍研究（2015）发现 CHAMP1 基因中存在从头杂合的 c.1489C-T 转变，导致 arg497 到 ter（R4） 97X）替代。没有对该变体进行功能研究。

.0003 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 40
CHAMP1，2-BP DEL，1866CA
在一名患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 40（MRD40；616579）的欧洲血统 4 岁男孩（A 族）中，Hempel 等人（2015）在 CHAMP1 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.1866_1867delCA），导致移码和提前终止（Asp622GlufsTer8）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 136）、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计该突变会导致截短的蛋白质缺乏功能上重要的 C 末端结构域。

.0004 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 40
CHAMP1，GLN590TER
在一名患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 40（MRD40；616579）的荷兰裔 3 岁男孩（B 族）中，Hempel 等人（2015）鉴定了 CHAMP1 基因中的从头杂合 c.1768C-T 转变，导致 gln590 到 ter（Q590X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 136）、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计该突变会导致截短的蛋白质缺乏功能上重要的 C 末端结构域。

.0005 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 40
CHAMP1，ARG398TER
Hempel 等人在一名患有常染色体显性智力低下 40（MRD40; 616579）的荷兰血统 18 岁男孩（C 家庭）中（2015）鉴定了 CHAMP1 基因中的从头杂合 c.1192C-T 转换，导致 arg398 到 ter（R398X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 136）、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计该突变会导致截短的蛋白质缺乏功能上重要的 C 末端结构域。亨佩尔等人（2015）指出 Rauch 等人发现了相同的从头 R398X 突变（2012） 51 名患有严重智力障碍的人中的 1 名接受了三重外显子组测序。

.0006 精神发育迟滞，常染色体显性遗传 40
CHAMP1，1-BP DEL，635C
在一名患有常染色体显性遗传精神发育迟滞 40（MRD40；616579）的荷兰裔 3 岁女孩（D 族）中，Hempel 等人（2015）在 CHAMP1 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 缺失（c.635delC），导致移码和提前终止（Pro212LeufsTer7）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 dbSNP（版本 136）、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在。尚未对该变体进行功能研究，但预计该突变会导致截短的蛋白质缺乏功能上重要的 C 末端结构域。