高级洛肯综合症 9； SLSN9

Senior-Loken 综合征 9 是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征是早发性肾痨和色素性视网膜病变。 其他更多变的特征可以包括肝脏缺陷、骨骼异常和肥胖（Bizet 等人的总结，2015）。

有关 Senior-Loken 综合征的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 266900。

▼ 临床特征

比才等人（2015） 报道了来自 5 个家族的 8 名患有肾结核并伴有视网膜营养不良的患者，与 Senior-Loken 综合征的诊断一致。 肾小管间质性肾炎发病于儿童早期，导致3至16岁之间的终末期肾病。 肾活检显示间质纤维化伴炎性细胞浸润，肾小管萎缩伴基底膜增厚，肾小管去分化，近端肾小管扩张。 视网膜营养不良发生在2个月至20岁之间，很少发生黄斑变性、眼球震颤和斜视。 眼底镜检查显示色素重组、乳头苍白和视网膜血管变薄。 4 名患者患有肝脏缺陷，包括胆汁淤积和肝纤维化，6 名患者患有骨骼异常，包括多指、小指和小股骨头。 来自 1 个家庭的两名患者具有类似 Bardet-Biedl 综合征的特征（参见，例如 BBS1；209900），包括发育迟缓、肥胖和性腺功能减退。

▼ 遗传

Bizet 等人报道的 SLSN9 在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Bizet 等人在来自 5 个不相关家庭的 8 名 SLNS9 患者中（2015） 鉴定了 TRAF3IP1 基因中的纯合或复合杂合突变（607380.0001-607380.0006）。 这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的。 traf3ip1 变形斑马鱼胚胎中突变的表达未能挽救纤毛病表型，这与导致蛋白质功能下降的突变一致。 对患者成纤维细胞的免疫组织化学研究表明，纤毛过渡区和尖端没有 IFT54 染色。 患者的纤毛比对照组长，但纤毛细胞的百分比、关键纤毛蛋白的定位或一般纤毛组成没有差异。 然而，患者纤毛显示腺苷酸环化酶 III（ADCY3；600291） 减少，蛋白激酶 A 催化亚基从纤毛基部到细胞质的易位受损。 错义突变与 IFT54 沿细胞质微管的定位受损以及 IFT54 和 MAP4 之间相互作用的丧失相关（157132）。 患者肾小管和成纤维细胞显示 α-微管蛋白乙酰化增加，这与 MAP4 增强和微管稳定性增加相关。 微管动力学的这些缺陷与上皮肾细胞顶端基底极性的丧失有关。 研究结果表明 TRAF3IP1 通过调节 MAP4 作为微管稳定性的负调节因子。 比才等人（2015） 指出，患者表型比基因完全破坏的动物模型中观察到的表型更温和，这表明在这些患者中发现的 TRAF3IP1 突变是低效型的。

▼ 动物模型

斑马鱼中 traf3ip1 同源物“elipsa”的敲除具有胚胎致死性，并与体轴弯曲、前肾囊肿和视网膜感光细胞损失有关（Omori 等，2008；Bizet 等，2015）。

贝尔巴里等人（2011） 发现小鼠 Traf3ip1 基因纯合性缺失会导致胚胎死亡。 突变小鼠表现出神经发育缺陷、心脏水肿、多指畸形和不同程度的小眼畸形，与纤毛组装缺陷一致。 突变小鼠还表现出异常的背腹神经管模式和 Shh（600725） 报告基因的表达减少。 来自突变小鼠的细胞无法形成纤毛，并且胞质中乙酰化微管的水平增加。 培养物中的细胞大小也显着增加，这与 Mtor（601231） 途径激活的增加有关。 研究结果表明，Traf3ip1 功能在纤毛发生中高度保守，对于正确调节许多重要的发育和细胞途径非常重要。