SRY框 3; SOX3

SRY染色体连锁的HMG框基因3

HGNC 批准的基因符号：SOX3

细胞遗传学位置：Xq27.1 基因组坐标（GRCh38）：X:140,502,984-140,505,068（来自 NCBI）

▼ 描述

哺乳动物基因组包含与睾丸决定基因 SRY（480000）相关的基因家族。同源性仅限于编码 HMG框类 DNA 结合基序的 SRY 区域（DNA 结合域称为 HMG，意为“高迁移率基团”）。这些基因被命名为 SOX，即 SRY 相关的 HMG框（参见 SOX1；602148）。

▼ 克隆和表达

Stevanovic 等人（1993）克隆并表征了 SOX3。逆转录与 PCR（RT-PCR）结合用于扩增人胎儿脊髓胚胎发生过程中表达的 SRY 相关转录本。对其中一个检测到的片段进行检查，发现男性和女性之间存在差异，表明 SOX 基因位于 X 染色体上。对该基因的分离和测序显示，该基因与同样位于X染色体上的小鼠Sox3基因编码的蛋白质有97.2%的相似性。RACE（互补DNA末端快速扩增）方法用于定义转录本的3-prime末端并确认SOX3基因的表达。使用灵敏的 RT-PCR 检测，在多个胎儿组织中检测到 SOX3 基因转录本。

▼ 基因结构

Collignon 等人（1996）确定 SOX3 基因由单个外显子组成。

▼

Stevanovic 等人利用一组含有不同 X 染色体长臂末端缺失的体细胞杂交体进行作图（1993）将 SOX3 基因对应到 Xq26-q27。SOX3 似乎对应到 DXS51 和 DXS98 之间约 5 Mb 的区域。

▼ 进化

Foster 和 Graves（1994）在有袋动物 X 染色体上发现了一个与 SRY 具有同源性的序列，并且显示出与小鼠和人类 SOX3 基因（以前称为 a3）接近的同一性，其中 SOX 基因与 SRY 关系最密切。Foster 和 Graves（1994）认为，高度保守的 X 染色体连接的 SOX3 代表了祖先 SOX 基因，性别决定 SRY 基因就源自该基因。

在兽类哺乳动物（胎盘类和有袋类）中，性别由 XX 雌性：XY 雄性系统决定，其中 Y 染色体上的 SRY 基因影响雄性决定。鸟类具有 ZW 雌性：ZZ 雄性系统，与哺乳动物性染色体没有同源性。在鸟类中，Z 遗传基因（可能是 Dmrt1（602424））的剂量会影响雄性决定。鸭嘴兽采用由 5 条 X 染色体和 5 条 Y 染色体组成的性别决定系统。女性有 2 个 5 X 染色体，男性有 5X 和 5Y 染色体，在男性减数分裂期间形成交替的 XY 链。维鲁内斯等人（2008）发现鸭嘴兽的 10 条性染色体与祖先兽类 X 染色体之间没有同源性，而祖先兽类 X 染色体与鸭嘴兽 6 号染色体同源。人类 X 保守区域中的基因的直向同源物（包括 SOX3，SRY 进化的基因）都对应到鸭嘴兽 6 号染色体，因此，它代表了兽类 X 和 Y 对所衍生的祖先常染色体。鸭嘴兽的 X 染色体与鸟类的 Z 染色体（包括 DMRT1）具有显着的同源性，并且与人类基因组中的该区域具有同线性片段。维鲁内斯等人（2008）认为兽类 X 和 Y 染色体（包括 SRY 基因）是在 1.66 亿年前单孔类动物分化后从常染色体对进化而来的。

▼ 基因功能

在发育中的小鸡脊髓中，Bylund 等人（2003）发现 Sox1、Sox2（184429）和 Sox3 在自我更新的祖细胞中共表达，并起到抑制神经元分化的作用。Sox 基因的主动抑制促进神经祖细胞过早启动分化。进一步的研究表明，原神经转录因子neurogenin-2（NEUROG2；606624）促进神经元分化的能力是基于其抑制Sox基因表达的能力，从而表明神经发生是通过原神经蛋白和抑制蛋白之间的相互作用来调节的。

根据序列同源性，SOX3 与 SOX1（602148）和 SOX2（184429）密切相关，所有 3 个基因的产物都属于 SOXB1 亚家族，并在整个发育中的中枢神经系统（CNS）中表达（Collignon 等，1996）。所有 3 种蛋白质均含有 HMG 框。

▼ 分子遗传学

X 连锁智力发育障碍，伴有孤立性生长激素缺乏

Hamel 等人报道，在患有智力障碍和孤立性生长激素缺乏症的家庭成员中（参见 300123）（1996），劳蒙尼尔等人（2002）在 SOX3 基因（313430.0001）的多聚丙氨酸区中发现了编码 11 个丙氨酸的 33 bp 的框内重复。神经和垂体发育过程中的表达模式表明，由多聚丙氨酸扩增引起的 SOX3 基因功能障碍可能会扰乱转录途径以及参与认知和垂体发育所需的细胞过程和功能的基因的调节。

X连锁垂体功能减退症

所罗门等人（2004）确定来自 5 个具有 Xq 重复的不相关家族的所有 X 连锁垂体功能减退症病例都含有 SOX3 基因的重复，这表明 SOX3 剂量的增加会导致垂体和下丘脑发育受到干扰。Lagerstrom-Fermer 等人报告了其中三个家庭（1997），霍尔等人（2000）和 Zipf 等人（1977）。所罗门等人（2007）报道称，他们无法在 Solomon 等人研究的 3 个 X 连锁垂体功能低下且无智力迟钝的家庭中复制 Xq26-q27 重复的发现（2004），包括 Zipf 等人报道的家庭（1977）。Lagerstrom-Fermer 等人报道的 X 连锁垂体功能减退症和智力低下（300123）家族中证实了这种重复（1997）和霍尔等人（2000）。

Woods 等人在 2 个不相关的 X 连锁全垂体功能减退症家族的受累成员中（312000）和 MRI 证据显示垂体结构异常，包括垂体前叶发育不全、异位垂体后叶和漏斗部缺如（2005）鉴定了 SOX3 基因的重复（分别为 313430.0002 和 313430.0003）。研究结果表明 SOX3 参与中线前脑结构的发育。所有患者均无智力障碍。作者还在一名患有散发性联合垂体激素缺乏症的加纳儿童中发现了一种新的多态性 127G-A（ala43 至 thr）。这种多态性在 19 名非裔加勒比背景的正常对照中的 3 名中以杂合状态被鉴定。伍兹等人（2005）得出结论，SOX3 剂量过量和不足均与可变的全垂体功能减退症相关，

46、XX 性别逆转 3

萨顿等人（2011）对 16 名 SRY（480000）阴性 46,XX 男性患者（300833）进行了拷贝数变异（CNV）筛查，并在 3 名患者中鉴定出包含或接近 SOX3 基因的重排。患者“A”有 2 个大约 123 kb 和 85 kb 的微重复，其中较大的微重复涵盖整个 SOX3 基因。FISH 分析与串联重复一致，着丝粒重复位于 SOX3 基因下游约 70 kb，非常接近先前描述的 X 连锁甲状旁腺功能减退症个体的删除/插入断点（Bowl 等，2005），推测对 SOX3 表达具有位置影响。患者“B”在 SOX3 的上游有一个 343 kb 的微缺失，这表明 XX 男性性别逆转的原因是 SOX3 的调节改变而不是增加剂量。患者“C”表现出更复杂的表型，包括小头畸形、发育迟缓和生长迟缓，具有大约 6 Mb 的重复，其中包含 SOX3 和至少 18 个其他位于远端的基因。近端断点位于 SOX3 调节区域内，接近第一个患者的近端 SOX3 重复断点。使用人 SOX9（608160）睾丸增强子序列的反式激活测定表明 SOX3 和 SRY 的激活分别约为 10 倍和 5 倍，并且在外源 SF1（NR5A1；184757）存在的情况下激活水平进一步增强，表明协同激活。萨顿等人（2011）指出这些数据，

X连锁甲状旁腺功能减退症

在对患有 X 连锁甲状旁腺功能减退症（HYPX; 307700）的密苏里州家庭受影响成员的研究中，最初由 Peden（1960）、Bowl 等人报道（2005）通过单核苷酸多态性和序列标记位点的联合分析，对包含 HYPX 基因座的基因组区域进行了详细表征。这确定了 23 至 25 kb 的缺失，其中不包含基因。然而，DNA 纤维 FISH 和脉冲场凝胶电泳显示大约 340 kb 的插入取代了删除的片段。使用流式分选的 X 染色体特异性文库和 DNA 序列分析表明，X 上的端粒和着丝粒断点分别位于 SOX3 下游约 67 kb 处且位于重复序列内。使用单染色体体细胞杂交组和中期 FISH 作图证明插入源自 2p25，并包含缺少开放解读码组的 SNTG2 基因（608715）片段。然而，缺失-插入代表了一种导致甲状旁腺功能减退的新异常，可能会对 SOX3 表达产生位置效应。事实上，通过原位杂交，在交配后 10.5 至 15.5 天的小鼠胚胎发育中的甲状旁腺组织中证实了 Sox3 的表达。因此，结果表明 SOX3 在甲状旁腺胚胎发育中可能发挥作用。这代表了一种导致甲状旁腺功能减退的新异常，可能会导致 SOX3 表达的位置效应。事实上，通过原位杂交，在交配后 10.5 至 15.5 天的小鼠胚胎发育中的甲状旁腺组织中证实了 Sox3 的表达。因此，结果表明 SOX3 在甲状旁腺胚胎发育中可能发挥作用。这代表了一种导致甲状旁腺功能减退的新异常，可能会导致 SOX3 表达的位置效应。事实上，通过原位杂交，在交配后 10.5 至 15.5 天的小鼠胚胎发育中的甲状旁腺组织中证实了 Sox3 的表达。因此，结果表明 SOX3 在甲状旁腺胚胎发育中可能发挥作用。

▼ 细胞遗传学

Stankiewicz 等人（2005）报道了一个家庭，其中 4 名妇女身材矮小，患有口吃和排便困难等言语缺陷，以及与包含或破坏 SOX3 基因的 7.5 Mb 的 Xq26.2-q27.1 重复相关的可变性听力障碍。2 名患者的很大一部分淋巴细胞显示出复制的 X 染色体的激活。斯坦凯维奇等人（2005）认为 SOX3 的剂量效应可能是导致言语障碍的原因。

布莱尔等人（2007）报道了一对母子患有眼前节异常和异常骨骼表型，与 SHOX（312865）相关的骨骼发育不良重叠。Kivlin 等人之前描述过母亲（1993），发现 X 染色体有 46,X,inv（X）（p22.3q27）中心倒位；她的儿子得到了 46,Y,rec（X）dup（Xq）inv（X）（p22.3q27）重组 X 染色体。阵列 CGH 作图将 Xq27.1 断点定位于 SOX3 基因约 90 kb 3-prime 的区间；作者注意到 350 kb 内没有其他基因，因此认为错误表达的 SOX3 可能导致这些患者的前房异常。Xp22.33 断点位于 SHOX 基因的 30 至 68 kb 5-prime，这可能与骨骼表型有关。

▼ 动物模型

韦斯等人（2003）发现雌性 Sox3 缺失小鼠发育出卵巢，但卵泡闭锁过多，卵母细胞排卵有缺陷，生育能力严重下降。垂体和子宫功能正常。半合子雄性无效小鼠发育出睾丸，但性腺功能减退。睾丸重量减轻，支持细胞广泛空泡化、生殖细胞损失、精子数量减少以及生精小管破坏。两性的无效小鼠均未表现出明显的行为缺陷和正常的生长激素（139250）表达。Sox3缺失小鼠始终表现出门牙过度生长和错位，并且一些小鼠体重较低。韦斯等人（2003）得出结论，Sox3 不是小鼠性腺测定所必需的，但对正常卵母细胞发育、雄性睾丸分化和配子发生很重要。

在小鼠胚胎中，所罗门等人（2004）证明 Sox3 基因在受孕后 11.5 和 12.5 天在发育中垂体的漏斗部和假定的下丘脑中表达。

垂体是由漏斗部（腹侧间脑区域）和 Rathke 囊（口腔外胚层的衍生物）相互作用发展而来。出生后，其分泌功能由下丘脑神经元控制，下丘脑神经元也源自腹侧间脑。为了研究单外显子基因 SOX3 突变导致垂体功能减退和智力低下的机制，Rizzoti 等人（2004）在小鼠中删除了 Sox3 基因，发现该删除导致垂体功能和特定中枢神经系统中线结构的缺陷。Sox3 通常高度表达的腹侧间脑细胞在突变胚胎中发生了改变，导致不表达该基因的 Rathke 囊发育异常。垂体和下丘脑缺陷在出生后持续存在，

在确定 X 连锁隐性甲状旁腺功能减退症（307700）背后的遗传异常的研究中，Bowl 等人（2005）通过原位杂交检查了小鼠胚胎中的 Sox3 表达。他们在交配后 10.5 至 15.5 天之间的小鼠胚胎发育中的甲状旁腺组织中证明了表达。因此，结果表明 SOX3 在甲状旁腺胚胎发育中可能发挥作用。

萨顿等人（2011）生成并表征了过度表达 Sox3 的转基因小鼠。他们发现，未定型的 XX 性腺中 Sox3 的异位表达足以将卵巢发育程序转向睾丸形成，从而产生 XX 雄性。进一步的分析表明，Sox3 通过与 Sry 类似的机制上调 Sox9 的表达来诱导该特定小鼠系的睾丸分化。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：.

0001 智力发育障碍，X 连锁，伴有孤立性生长激素缺乏
SOX3、33-BP DUP、NT711-743、丙氨酸束扩张
Hamel 等人报道，在患有 X 连锁智力发育障碍和孤立性生长激素缺乏症的家庭成员中（参见 300123）（1996），劳蒙尼尔等人（2002）在 SOX3 基因中发现了 33 bp 的重复（711-743dup）。多聚丙氨酸区中 11 个丙氨酸的重复编码预计会导致正常多聚丙氨酸区（氨基酸 234-249）扩展 15 至 26 个丙氨酸残基。Hamel 等人对这个家族进行了临床描述（1996）。临床检查发现部分而非全部患者面部异常。平均而言，未经治疗的患者在 24 或 25 岁时达到最终身高，范围为 135 至 159 厘米。在所有接受检查的患者中，行为被认为是婴儿期的，实验室检查表明生长激素完全缺乏。

.0002 全垂体功能减退症，X 连锁
SOX3，DUP
在 2 名患有 X 连锁全垂体功能减退症的男性母系半同胞中（312000），Woods 等人（2005）鉴定出包含 SOX3 基因的 Xq27.1（685.6 kb）的亚显微重复。脑部 MRI 显示垂体前叶发育不全、异位垂体后叶和漏斗部缺如。不存在精神发育迟滞。

.0003 全垂体功能低下，X连锁
SOX3，21-BP DUP，NT720，丙氨酸束扩张
Woods 等人有 4 个兄弟，由一对近亲卡塔尔夫妇所生，患有 X 连锁全垂体功能减退症（312000）（2005）发现 SOX3 基因的 720 和 721 号核苷酸之间存在 21 bp 的重复。复制导致在多聚丙氨酸区域内框内添加了 7 个丙氨酸残基（Ala（7）240ins241）。这对同胞患有漏斗部缺失、严重的垂体前叶发育不全和异位垂体后叶。没有相关的精神发育迟滞。所有 4 个孩子的母亲都是该突变的杂合子，在从血液中提取的 DNA 中并未表现出明显偏斜的 X 失活。体外功能表达研究表明，扩增与 SOX3 活性降低和突变蛋白核定位受损有关。