GTP 酶激活蛋白和 VPS9 结构域 1; GAPVD1

RAB5 激活蛋白 6；RAP6
RAB5 交换因子；GAPEX5
KIAA1521

HGNC 批准的基因符号：GAPVD1

细胞遗传学位置：9q33.3 基因组坐标（GRCh38）：9:125,261,793-125,367,206（来自 NCBI）

▼ 描述

GAPVD1 基因编码一种具有 GTPase 激活和失活结构域的蛋白质，该蛋白充当 RAB5a（179512） GTPase 的鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）。GAPVD1 也被描述为一种内体调节剂（Hermle 等人的总结，2018）。

▼ 克隆和表达

Hunker 等人（2006）鉴定了一种 Rab GTPase 鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF），他们将其命名为 RAP6（Rab5 激活蛋白-6），它是一种大约 150 kD 的蛋白质，可与 HeLa 细胞中的 Rab5a（179512）相互作用。通过质谱分离和表征该蛋白质后，他们通过数据库分析将其鉴定为 GAPVD1。推导的 1,439 个氨基酸蛋白质的预测分子量为 158 kD。它包含一个在其他 Rab5 GEF 中发现的 C 端 Vps9 样基序，以及一个与 GAP 蛋白中发现的类似结构域（RGD）相似的 N 端 RasGAP 样结构域（RGD），可与 Ras 蛋白特异性相互作用。针对 RAP6 的抗体将该蛋白定位于质膜和细胞内囊泡。

赫姆勒等人（2018）发现 GAPVD1 主要在足细胞和 HEK293T 细胞的胞浆中表达，一些 N 端截短的异构体定位于 RAB5 阳性囊泡。在 HEKS293 细胞和足细胞中，GAPVD1 分别与 ANKFY1（607927）完全共定位和部分共定位。免疫沉淀研究表明 GAPVD1 还与去氧肾上腺素（NPHS1; 602716）相互作用。GAPVD1 和 NPHS1 部分共定位于新生大鼠肾脏样本肾小球的足细胞和系膜细胞中。

▼ 基因功能

Hunker 等人（2006）证实 RAP6 分别通过 Vps9 和 RGD 结构域与 Rab5 和 Ras 结合。RAP6 的过度表达影响液相和受体介导的内吞作用。亨克等人（2006）表明RAP6可能通过调节内体形态而在内吞作用中发挥作用。

苏等人（2007）研究了表皮生长因子受体（EGFR; 131550）转移和降解中的相同蛋白质，他们将其称为 Rab5 交换因子（GAPEX5）。该蛋白的缺失会延迟 EGFR 的降解，而过度表达则会产生相反的效果。苏等人（2007）提出GAPEX5通过其RGD结构域介导受体泛素化来影响EGFR降解，并且可能是Ras蛋白突变导致的致癌的重要介质。

北野等人（2008）发现 GAPEX5 是在吞噬凋亡细胞期间激活 RAB5（179512）所必需的鸟嘌呤核苷酸交换因子。GAPEX5 与微管尖端相关蛋白 EB1（603108）结合，该蛋白的耗尽会抑制吞噬过程中 Rab5 的激活。北野等人（2008）因此提出了一种机制模型，其中通过微管网络将 GAPEX5 招募到吞噬体会诱导短暂的 RAB5 激活。

▼

通过数据库分析进行绘图，Hunker 等人（2006）在染色体 9q33.3 上发现了 GAPVD1 基因。

▼ 分子遗传学

关联有待确认

Hermle 等人在 2 个无血缘关系的女孩中发现了肾病综合征（参见 NPHS1；256300），每个女孩均由近亲结婚所生（2018）鉴定了 GAPVD1 基因中的纯合错义变异（L414V 和 R937Q）。这些变异是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在 ExAC 和 gnomAD 数据库中以低频率杂合状态存在。这些患者是从 665 名接受全外显子组测序的类固醇抵抗性肾病综合征患者中确定的。1 名患者（B1391）未受影响的父母均为该变异杂合子，证实了分离。另一名患者（A4619）无法获得亲本 DNA，因此无法确认分离。HEK293 细胞中变体 GAPVD1 的过度表达表明，这些取代损害了 GAPVD1 与 ANKFY1（607927）和 NPHS1（602716）的结合。尽管两种变体蛋白均显示出与活性 RAB5 的结合增加，但仅在 R937Q 中观察到 RAB5 活性增加，而在 L414V 中未观察到。足细胞中 GAPVD1 的敲低导致迁移率降低，人类变异体可以部分挽救这种迁移率，表明它们是低等位基因。果蝇肾细胞中直系同源基因（CG1657）的敲除导致裂隙隔膜的结构异常、内吞作用受损和 Nphs1 转移改变。赫姆勒等人（2018）假设 GAPVD1 基因中的有害变异会对 NPHS1 的内吞作用产生不利影响并改变 RAB5 调节，导致足细胞功能受损和潜在的肾病综合征。一名患者在 2 个月大时出现蛋白尿，随后在 18 个月大时自发缓解。另一名患者在 18 个月大时出现蛋白尿。两名患者的肾活检均显示系膜细胞增多和足细胞足突消失。两人的肾功能均正常。