色素性视网膜炎 17； RP17

细胞遗传学位置：17q23.2 基因组坐标（GRCh38）：17:60,200,000-63,100,000

▼ 描述

色素性视网膜炎-17（RP17） 的特点是病情相对较轻，表现为视力下降、视野缩小、夜盲症且进展缓慢。许多受影响的个体直到六岁或七岁都保持中心视力和敏锐度（de Bruijn 等人，2020）。

有关色素性视网膜炎的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 268000。

▼ 临床特征

Den Hollander 等人（1999） 研究了一个患有色素性视网膜炎的荷兰第三代大家庭。在三十岁的时候，疾病的表现是可变的，视力范围从 20/20 到 20/200，周边视野从中央周围暗点到 10 度的管状残余。眼底的外观范围从颗粒状视网膜色素上皮到色素分散、狭窄的小动脉和萎缩的斑块。眼电图从轻微低于正常到平坦。视网膜电图反应为低正常，显示视杆细胞活动减少或视锥细胞和视杆细胞功能强烈减少，但两者均不占优势。

巴丁等人（1995） 和 Bardien 等人（1997） 报道了 2 个不相关的南非家族患有常染色体显性遗传色素性视网膜炎，定位于染色体 17q22。杨等人（2005） 报告了一个白人大家庭（A 家庭）中有 13 名受影响个体，该家庭被发现是 Bardien 等人报告的家庭的分支（1995）。夜间视力和周边视力下降在 15 岁左右出现，随后出现杆状感光器萎缩、骨针色素沉着，以及伴随的锥状感光器功能障碍，表现为畏光、色觉变化和中央视力下降。ERG 显示视杆细胞和视锥细胞反应均减少。

▼ 遗传

de Bruijn 等人研究的 RP17 在家庭中的遗传模式（2020） 与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘

巴丁等人（1995） 通过与南非一个大型亲属的微卫星标记的连锁分析，鉴定出一种常染色体显性视网膜色素变性。排除 13 个 RP 候选基因位点（包括视紫红质（RHO；180380）和外周蛋白/RDS（PRPH2；179605））后，他们在零重组时获得了 D17S808（最大 lod = 4.63）和 D17S807（最大 lod = 5.69）的阳性 lod 分数。多点分析得出这 2 个标记之间的最大对数值为 8.28。通过单倍型分析，发现疾病位点位于标记D17S809和D17S942之间的区间。巴丁等人（1995）指出，他们表现出联系的南非家庭的移民祖先有许多孩子，他们只研究了该亲属的一个分支。最初移民的其他孩子也继承了 RP 基因。由于创始人效应，这种突变可能是欧洲血统南非人常染色体显性 RP 的常见原因。

巴丁等人（1997） 使用一系列新的微卫星标记将疾病位点定位到 17q22。此外，第二个南非常染色体显性 RP 家族被证明与 17q22 相关。为两个家族构建的疾病相关单倍型和多点连锁分析将该基因置于 D17S1607 和 D17S1874 之间 10 cM 的间隔内。通过发现这些基因与 RP17 之间的重组事件，排除了 17q 上的两个候选基因：PDEG 和 TIMP2。巴丁-克鲁格等人（1999） 研究了来自 2 个不相关的南非家族的另外 17 名成员，并将基因座细化为 D17S1604 和 D17S948 之间的 1-cM 间隔。

在一个患有常染色体显性 RP 的荷兰大家庭中，den Hollander 等人（1999）证明了与 17q22 上的 RP17 基因座的连锁性，并将 RP17 关键区域细化为标记 D17S1607 和 D17S948 之间的 7.7 cM 间隔。通过突变分析排除了两个位置候选基因 AOC2（602268） 和 GNGT2（139391）。

在荷兰大家族的扩展谱系（NL1） 中使用 SNP 单倍型分析，将 RP 对应到染色体 17q22，最初由 den Hollander 等人报道（1999），de Bruijn 等人（2020） 将轨迹细化至 5.16 Mb 间隔。与此同时，de Bruijn 等人（2020） 在一个分离常染色体显性 RP 的英国 9 代大家族（UK1） 中进行了全外显子组测序（WES） 和全基因组测序（WGS），并在 17 号染色体上鉴定了与疾病相关的单倍型。通过询问英国数据库中未解决的遗传性视网膜疾病序列数据，他们鉴定了另外 11 个具有相同单倍型的英国常染色体显性 RP 家族，将其确立为创始人单倍型，并将其细化为染色体 17q22 上的 4.4-Mb 间隔。作者指出，这个基因组区间与之前在荷兰和南非血统家族中描述的 RP17 位点重叠；然而，在荷兰或英国家族中没有发现 CA4 基因的罕见编码、内含子或上游变异。

▼ 细胞遗传学

在具有常染色体显性 RP（NL1） 的扩展荷兰谱系中，最初由 den Hollander 等人报道（1999），de Bruijn 等人（2020） 分析了基因组和外显子组数据中的拷贝数变异和结构变异（SV），并在 RP17 位点（chr17:57,291,905_57,518,137dup; GRCh37） 内发现了 226 kb 的重复，他们将其命名为“NL-SV1”。SV 与该家族中的 adRP 表型完全分离，并且在大约 7,500 个对照的外显子组中没有发现重叠的 SV。在 12 个英国家系中，adRP 对应到 RP17 基因座并表现出创始人单倍型，WGS 揭示了 17 号染色体上的重复倒位（chr17:57,456,098-57,468,960delins57,275,839_57,559,114inv；GRCh37），作者将其命名为“UK-SV2”。UK-SV2 在所有可获得 DNA 的家族中与疾病完全分离，在 58,000 个英国对照的 WGS 数据中未发现。Bardien 等人之前报道过 2 个南非家庭的全基因组测序（WGS），其 RP 与 RP17 基因座相关（1995）（SA1 家族）和 Bardien 等人（1997）（家族 SA2），揭示了两个家族中存在相同的 SV（SA-SV3），并且当 SA-SV3 在另外两个南非血统家族（SA3 和 SA4） 中被鉴定时，创始人效应得到证实。在一个患有 adRP 的加拿大家族中，在 17q22 处发现了不同的倒位/重复事件（CA-SV4）。对遗传原因不明的受 adRP 影响的家族的 WGS 和 WES 数据进行进一步分析，发现在 4 个荷兰或英国起源的无关家族中存在 4 个额外的独特复杂 SV（NL-SV5、UK-SV6、UK-SV7 和 UK-SV8）。所有 RP17 SV 共享一个 11.5 kb 的共同重复或三重区域（chr17：57,499,214-57,510,765；GRCh37），具有破坏从 YPEL2 基因（609723） 延伸到长非编码 RNA LINC01476 的基因组区域的独特断点。对断点连接序列的分析证明了重复元件的存在，这表明 SV 的潜在机制包括微同源介导的修复和非同源末端连接事件的组合。SVs 随疾病分离，并且完全渗透到所有可获得 DNA 的家族中；在 gnomAD 或基因组变异数据库中没有发现任何一个。使用患者成纤维细胞进行的功能分析表明拓扑关联域（TAD） 结构发生改变，从而在 GDPD1（616317） 和 YPEL2 相关视网膜增强子之间产生异位接触。作者得出结论，TAD 结构的改变导致 GDPD1 的视网膜表达增加，

▼ 基因型/表型相关性

de Bruijn 等人在来自 12 个英国家庭的受影响成员中，患有与 UK-SV2 重复倒位相关的常染色体显性 RP（2020） 指出，中心凹保留和黄斑囊样水肿是常见的发现。他们还观察到，在一个患有三重 SV（UK-SV6） 的英国家庭中，可获得临床信息的 2 名受影响个体表现出更早的发病年龄和更严重的表型。

▼ 历史

在 Bardien 等人（1995） 和 Bardien 等人（1997） 报道的 2 个南非家庭中患有 RP17 的受影响成员中，Rebello 等人（Rebello 等人） 报道了 RP17（2004） 鉴定出 CA4 基因中的 R14W 突变（114760.0001）；然而，根据 de Bruijn 等人的报告（2020） 以及在瑞典北部健康对照中发现的该变体的群体频率为 4%（Golovleva 等人，2010；de Bruijn 等人，2020），该变体已被重新分类为意义不明的变体。