T细胞急性淋巴细胞白血病

促凋亡的BAX蛋白通过作用于线粒体来诱导细胞死亡。

细胞遗传学的位置：19q13.33
基因组坐标（GRCh38）：19：48,954,824-48,961,797

▼ 克隆和表达
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Oltvai等（1993）鉴定BAX为BCL2的蛋白质伴侣（151430）。

▼ 基因功能
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许多成年组织的发育和维持是通过几种动态调节的过程实现的，这些过程包括细胞增殖，分化和程序性细胞死亡。Oltvai等（1993）注意到在后一过程中，细胞被称为凋亡的高度特征化的自杀程序清除。线虫秀丽隐杆线虫中存在最明确的细胞死亡遗传途径。两个常染色体隐性死亡效应基因ced-3和ced-4是蠕虫发育过程中注定要死亡的所有131个细胞的死亡所必需的。一种常染色体显性死亡抑制基因ced-9，可以以其功能获得形式保存这些细胞。这意味着效应基因和阻遏基因在每个哺乳动物细胞死亡途径中也都存在。BCL2是一种已被鉴定的哺乳动物基因。它起着程序性细胞死亡的阻遏作用。

Oltvai等（1993年）表明BCL2在体内与21kD程序伙伴BAX结合。BAX与BCL2表现出广泛的氨基酸同源性，并在体内与BCL2形成同源二聚体和异源二聚体。当BAX占主导地位时，程序性细胞死亡会加速，并且BCL2的死亡阻遏物活性会被抵消。他们的发现向Oltvai等人建议（1993年）的模型，其中BCL2与BAX的比例决定了凋亡刺激后的存活或死亡。

BAX基因启动子区域包含4个与共有p53结合位点同源的基序。在使用p53缺陷型肿瘤细胞系的共转染测定中，Miyashita和Reed（1995）发现，野生型而非突变型p53表达质粒能激活利用BAX基因启动子驱动氯霉素乙酰转移酶转录的报告基因质粒。将突变引入共有p53结合位点序列中消除了报道基因质粒的p53响应性。两者合计，结果表明BAX是p53的主要反应基因（191170），并参与p53调控的凋亡诱导途径。

Apte等（1995）分离了BAX cDNA克隆，其中没有外显子3编码的mRNA。外显子3的跳过预示了主要BAX蛋白（BAX-α）的间断形式的存在，称为BAX-δ。与2种先前描述的变体形式不同，BAX-δ保留了功能关键的C端膜锚定区以及BCL2同源性1和2（BH1和BH2）域。

Cartron等（2002年）检查了55例多形性胶质母细胞瘤患者中BAX的表达（参见137800），这是最常见和侵略性的脑瘤形式。作者确定了一种新型的BAX，称为BAX-psi，存在于24％的患者中。BAX-psi是BAX的N末端截短形式，其是BAX基因外显子1部分缺失的结果。BAX-psi和野生型BAX-α由不同的mRNA编码，两者均存在于正常组织中。胶质瘤表达BAX-α或BAX-psi蛋白，这是相应mRNA独家转录的明显结果。BAX-psi蛋白优先定位于线粒体，是比BAX-α更强大的凋亡诱导剂。BAX-psi肿瘤在瑞士裸鼠中显示出较慢的增殖，而这一特征可以通过BCL2的共表达来避免（151430）转基因，BAX的功能性拮抗剂。BAX-psi的表达与患者更长的生存时间相关（18个月，而BAX-α患者为10​​个月）。作者假设BAX的psi变体与肿瘤进展有关。

在细胞凋亡信号转导到细胞过程中，细胞线粒体膜的通透性发生变化，这导致凋亡蛋白细胞色素c转移到细胞质中，进而激活了导致死亡的蛋白水解蛋白半胱天冬酶（参见147678）。BCL2蛋白家族的成员可能是抗凋亡的或促凋亡的，它通过控制凋亡过程中的线粒体膜通透性来调节细胞死亡。清水等（1999）建立了脂质体，该脂质体带有线粒体孔蛋白通道VDAC（604492），以显示重组凋亡蛋白Bax和Bak（600516））加速了VDAC的开放，而抗凋亡蛋白BCLXL（600039）通过直接与VDAC结合来封闭VDAC。Bax和Bak允许细胞色素c从脂质体中穿过VDAC，但是BCLXL阻止了其通过。与此一致的是，突变酵母中缺乏VDAC1的线粒体未表现出Bax / Bak诱导的膜电位损失和细胞色素c释放，两者均被BCLXL抑制。清水等（1999年）得出结论，BCL2蛋白家族与VDAC结合是为了调节细胞凋亡过程中的线粒体膜电位和细胞色素c的释放。

由于BAX蛋白调节涉及BCL2和p53的细胞途径中的细胞凋亡，因此有2个与人神经胶质瘤发生有关的分子（1996）评估了BAX充当神经胶质瘤抑癌基因的可能性。体细胞杂交板，荧光原位杂交和粘粒作图将BAX基因定位到在神经胶质瘤中经常缺失的神经胶质瘤候选区域的端粒末端的19q13.3。然而，常规和脉冲场凝胶电泳/ Southern印迹研究未能揭示神经胶质瘤中BAX基因的大规模缺失或重排。此外，对6个BAX外显子和侧翼内含子序列的SSCP分析未揭示20个神经胶质瘤中的突变，而等位基因丢失了其他19q拷贝。因此，BAX可能不是19q神经胶质瘤抑癌基因。

为了评估BAX在人结肠直肠癌细胞（HCT116细胞）的药物诱导凋亡中的作用，Zhang等人（2000）生成了缺乏功能性BAX基因的细胞。这样的细胞对化学治疗剂5-氟尿嘧啶的凋亡作用有部分抗性，但是凋亡没有被消除。相反，没有BAX完全消除了对化学预防剂舒林酸和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）的凋亡反应。NSAIDs抑制抗凋亡蛋白BCLXL的表达，导致BAX与BCLXL的比例发生改变，并随后由线粒体介导的细胞死亡。张等（2000年）结论是，他们的结果确立了BAX在人类上皮癌的凋亡过程中的明确作用，并且可能对癌症化学预防策略有影响。

对缺乏Bax的小鼠的研究表明，凋亡前的BAX分子可以起到抑癌作用。因此，Meijerink等人（1998）研究了人类造血系统的恶性肿瘤，发现大约21％的细胞系具有BAX突变，这可能是最常见的急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065）亚型。T细胞和B细胞系均包含BAX体细胞突变。大约一半是脱氧鸟苷（G8）通道内的核苷酸插入或缺失，导致近端移码和免疫可检测BAX蛋白丢失。其他BAX突变体在BH1或BH3结构域内具有单个氨基酸取代，表现出蛋白质二聚化模式的改变，并失去了促进死亡的活性。

促凋亡的BAX蛋白通过作用于线粒体来诱导细胞死亡。BAX与通透性转变孔复合物（PTPC）结合，后者是复合蛋白质通道，参与线粒体膜通透性的调节。Marzo等（1998年）发现，从PTPC中免疫去除Bax或从Bax缺陷小鼠中纯化PTPC产生的PTPC不能对膜白蛋白（一种腺嘌呤核苷酸转运蛋白的促凋亡配体）进行透膜（ANT；103220）。Bax和ANT在酵母2杂交系统中共免疫沉淀并相互作用。Bax的异位表达在野生型中诱导细胞死亡，而在ANT缺陷型酵母中则不。重组Bax和纯化的ANT，但都不单独使用，可以在人造膜中有效形成白术苷反应通道。因此，促凋亡分子Bax和组成型线粒体蛋白ANT在PTPC中协同作用，以增加线粒体膜通透性并触发细胞死亡。

BID（601997）的半胱天冬酶激活形式，tBID触发多域保守的促凋亡家族成员BAK或BAX的同聚，导致线粒体中细胞色素c的释放。Wei等（2001）发现缺乏BAK和BAX的细胞，但缺乏仅缺少这些成分之一的细胞，对tBID诱导的细胞色素c的释放和凋亡具有完全的抵抗力。此外，双倍缺乏的细胞对通过线粒体功能破坏起作用的多种凋亡刺激具有抵抗力：星形孢菌素，紫外线，生长因子剥夺，依托泊苷和内质网应激刺激thapsigargin和衣霉素。因此，魏等（2001年） 得出的结论是，“多域”促凋亡成员BAK或BAX的激活似乎是细胞响应各种刺激而死亡所需的线粒体功能障碍的重要途径。

多环芳烃（PAH）是通过化石燃料燃烧释放到环境中的有毒化学物质。接受PAH处理的小鼠发生卵母细胞破坏和卵巢衰竭，吸烟导致女性更年期提前。在许多细胞中，PAHs激活芳香烃受体（AHR; 600253），这是Per-Arnt-Sim转录因子家族的成员。AHR也被二恶英激活，二恶英是研究最深入的环境污染物之一。Matikainen等（2001年）证明小鼠暴露于PAHs会诱导卵母细胞中Bax的表达，然后导致细胞凋亡。Ahr或Bax灭活可防止PAHs引起的卵巢损害。显微注射Bax启动子-报告子构建体的卵母细胞在PAH处理后表现出Ahr依赖性转录激活，但对二恶英却没有，这与二恶英对卵母细胞无细胞毒性的发现一致。PAHs与二恶英作用的这种差异是通过Bax启动子中每个Ahr反应元件侧翼的单个碱基对传达的。人体PAH暴露后，移植到免疫缺陷小鼠的卵巢活检组织中的卵母细胞也积累了Bax并发生凋亡。因此，Matikainen等（2001年） 结论认为，AHR驱动的BAX转录是一种新型且在进化上保守的细胞死亡信号转导途径，负责环境毒物引起的卵巢衰竭。

为了研究黄体中凋亡与BCL2 / BAX系统之间的关系，Sugino等人（2000年）在月经周期和怀孕早期，研究了黄体中凋亡的频率以及BCL2和BAX的表达。免疫组织化学显示，BCL2在黄体中期和早孕期在黄体细胞中表达，但在黄体退化体中不表达。相反，在退化的黄体中观察到了BAX免疫染色，而在黄体中期或怀孕初期未观察到BAX免疫染色。在黄体期，黄体中的BCL2 mRNA水平在黄体中期最高，而在黄体退化期最低。在妊娠早期的黄体中，BCL2 mRNA水平显着高于黄体中期。相反，BAX mRNA水平在退化的黄体中最高，而在早孕的黄体中则低得多。118850），CG显着增加了BCL2的mRNA和蛋白水平，并显着降低了BAX的mRNA和蛋白水平。杉野等（2000年）得出结论，BCL2和BAX可能通过控制细胞凋亡率在黄体寿命中发挥重要作用。CG可能通过增加BCL2表达并在怀孕发生时降低BAX表达来延长黄体寿命。

Li等（2001）发现角膜基质中BAX及其mRNA的水平升高，而在Fuchs营养不良（见136800）的内皮中却没有。暴露于喜树碱（一种已知在体外诱导细胞凋亡的DNA合成抑制剂）后，来自患者的角膜细胞产生的BAX水平升高和BCL2水平低下，这与正常角膜细胞的反应明显不同。作者得出的结论是，他们的研究结果表明在Fuchs营养不良中，细胞凋亡的调控与疾病相关。他们提出过度的细胞凋亡可能是Fuchs营养不良发病机理的重要机制。

Vaskivuo等（2001年）调查了人类胎儿（13至40周龄）和成年卵巢细胞凋亡的程度和定位。他们还研究了凋亡调节蛋白BCL2和BAX的表达。仅在最年轻的胎儿卵巢（第13至14周）中观察到BCL2的表达，而在整个胎儿时期，BAX均存在于卵巢中。在成年卵巢中，在次级和肛门卵泡的颗粒细胞中检测到凋亡，并且从初级卵泡开始表达BCL2和BAX。在整个胎儿和成年期的卵巢卵泡中都发现了凋亡。在胎儿发育过程中，细胞凋亡主要定位于原代卵母细胞，在第14周和第28周之间最高，此后朝足月期减少。

LeBlanc等（2002）证明了BAX对于死亡受体介导的癌细胞凋亡是必不可少的。缺乏BAX的人结肠癌细胞对死亡受体配体具有抗性，而表达BAX的姊妹克隆则敏感。BAX对于包括半胱天冬酶-8（601763）激活的顶端死亡受体信号转导事件是必不可少的，但对于线粒体变化和下游半胱天冬酶激活至关重要。用TRAIL（603598）在DNA错配修复缺陷的结肠癌细胞中进行治疗，该TRAIL 是针对BAX移码突变包括新位点缺失的难治性亚克隆而在体外或体内选择的。化学治疗剂上调TRAIL受体DR5（603612）和BAX同系物BAK（600516）在BAX-/-细胞中，并在体外和体内恢复了TRAIL敏感性。因此，LeBlanc等（2002年）得出的结论是，错配修复缺陷型肿瘤中的BAX突变可导致对以死亡受体为靶点的治疗产生抗药性，但预先暴露于化学疗法可以挽救肿瘤的敏感性。

郭等（2003年）发现Bax与人源蛋白（HN; 561010）共同免疫沉淀，该肽具有对抗阿尔茨海默病（104300）相关的损伤的神经保护活性，并且人源蛋白从Bax致死性中拯救了大鼠海马神经元。Humanin阻止Bax从胞质溶胶转移到线粒体并抑制细胞色素c的释放。郭等（2003）指出从核编码的肽和线粒体编码的肽预测的人类蛋白肽都能够结合Bax并防止细胞凋亡。作者认为，HN基因从线粒体产生并转移到核基因组，为其他细胞器提供了保护机制。

Chipuk等（2004）发现内源性野生型或反式激活缺陷型p53（191170）的胞质定位对于细胞凋亡是必要和充分的。在没有其他蛋白的情况下，p53直接激活了促凋亡的BCL2蛋白BAX，以使线粒体通透并参与凋亡程序。p53还释放了被BCL-XL隔离的促凋亡多结构域蛋白和仅BH3蛋白（参见600039）。通过p53对BAX的转录非依赖性激活发生的动力学和浓度与被激活的BID产生的动力学和浓度相似（601997）。Chipuk等（2004年）有人提出，p53在细胞质中积聚时，其功能类似于促凋亡BCL2蛋白的仅BH3子集，以激活BAX并触发凋亡。

簇蛋白（CLU；185430）在人的前列腺癌和乳腺癌以及鳞状细胞癌中过表达，并且对CLU的抑制使这些细胞对化学治疗药物介导的细胞凋亡敏感。张等（2005）发现细胞内CLU通过干扰线粒体中的BAX活化来抑制细胞凋亡。CLU与化学治疗药物构象改变的BAX特异性相互作用，并且该相互作用抑制BAX介导的细胞凋亡。张等（2005）得出结论，人类癌症中CLU水平升高可能通过干扰BAX促凋亡活性而促进致癌转化和肿瘤进展。

Perier等（2005）提出的证据表明，线粒体复合物I缺乏症（252010）不自主杀死细胞，而是敏感的神经元Bax蛋白的线粒体通过氧化损伤作用。在孤立的脑细胞线粒体中，对复杂I活性的抑制导致活性氧水平升高，并促进Bax依赖性细胞色素c释放。Perier等（2005）提出了一个模型，其中复杂的I缺陷降低了Bax激活线粒体依赖性细胞凋亡的阈值，从而使受损的神经元更易于变性。

Hetz等（2006）使用双敲除小鼠研究了在缺乏促凋亡的BCL2家族成员Bax和Bak（600516）的情况下小鼠中未折叠的蛋白质反应信号事件。双敲除小鼠对衣霉素诱导的肝内质网（ER）应激反应异常，具有广泛的组织损伤和IRE1底物X框结合蛋白-1（Xbp1; 194355）及其靶基因的表达降低。内质网应激双敲除细胞显示不足的IRE1-α（604033）信号。BAX和BAK与IRE1-α的胞质结构域形成了蛋白复合物，这对于IRE1-α激活至关重要。因此，赫兹等（2006年）得出的结论是，BAX和BAK在ER膜上起作用，以激活IRE1-α信号，并在核心凋亡途径的成员与未折叠的蛋白反应之间提供物理联系。

BCL2家族的两个成员，BAX和BAK（600516），在促进细胞凋亡的过程中尽早改变了细胞内位置，从而集中在线粒体分裂位点的聚焦簇中。Karbowski等（2006年）报道，在健康细胞中，线粒体正常融合成细长小管需要BAX或BAK。BAX似乎通过激活大GTPase MFN2的装配并改变其线粒体分布和膜迁移率来诱导线粒体融合，这些特性与MFN2的不同GTP结合状态有关。Karbowski等（2006年） 结论认为BAX和BAK调节健康细胞中的线粒体动力学，BCL2家族成员也可能通过细胞器形态发生机制调节细胞凋亡。

BCL2家族对凋亡的调控中的一个主要问题是其仅BH3成员是否通过直接结合必需的细胞死亡介体BAX和BAK来启动凋亡，或者它们是否可以通过与存活前的BCL2样亲戚接触而间接起作用。与直接激活模型相反，Willis等人（2007年）表明，即使在没有BIM或BID且PUMA减少的细胞中，BAX和BAK也可以介导凋亡，而与公认的仅BH3激活剂（BIM，603827； BID，601997； PUMA，605854）没有明显的关联。威利斯等（2007年）得出结论，仅BH3蛋白至少主要通过与多个守卫BAX和BAK的存活亲戚接触来诱导凋亡。

1A型先天性肌营养不良症（MDC1A; 607855）是由编码层粘连蛋白α-2（LAMA2; 156225）的基因突变引起的。Bax介导的肌肉细胞死亡是导致MDC1A的Lama2无效小鼠模型中出现的严重神经肌肉病理的重要原因。Vishnudas和Miller（2009）分析了正常和LAMA2缺陷的肌肉和细胞（包括MDC1A患者的成肌细胞）中Bax调节的分子机制。在小鼠肌原细胞中，Bax与多功能蛋白Ku70（XRCC6 ; 152690）。此外，从Ku70设计的可渗透细胞的五肽（称为Bax抑制肽（BIP））可抑制星形孢菌素诱导的Bax易位和小鼠肌原细胞的细胞死亡。可以抑制与Bax结合并可以指示细胞死亡易感性的Ku70乙酰化在Lama2无效小鼠肌肉中比正常小鼠肌肉中含量更高。当在聚L-赖氨酸上生长时，在缺乏LAMA2的人成肌细胞的培养物中形成的肌管产生高水平的活化的半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636），但在含LAMA2的底物上或用BIPs处理时却不。人LAMA2缺陷型肌管中的细胞质Ku70与正常肌管相比，数量减少，乙酰化程度更高。Vishnudas和Miller（2009） 结论认为，对细胞死亡的敏感性增加似乎是人类LAMA2缺陷型肌管的固有特性，而Ku70是Bax介导的发病机制的调节剂。

▼ 生化特征
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通过将BAX从胞质溶胶插入线粒体膜来刺激细胞凋亡。铃木等（2000年）确定了BAX的溶液结构，包括C端的推定跨膜结构域，以了解其亚细胞位置的调控。BAX由9个α螺旋组成，而α-1至-8的螺旋组装与BCLXL相似。C末端的α-9螺旋占据了疏水口袋，被提议用来介导BCL2家族相对成员的异二聚体形成和生物活性。作者得出的结论是，BAX结构表明，螺旋α-9的方向可同时控制其线粒体靶向和二聚体形成。

Gavathiotis等（2008）通过核磁共振（NMR）分析证明BIM稳定的BCL2（SAHB）域的α-螺旋在相互作用位点结合BAX，该相互作用位点不同于特征在于抗凋亡蛋白的经典结合槽。人BIM-SAHB-BAX相互作用的特异性通过破坏功能活动的点诱变得以突出显示，这证实了BAX激活是在这个新的结构位置开始的。BAX结合位点由第21位的赖氨酸（K21），第28和32位的谷氨酰胺（Q28，Q32），第134位的精氨酸（R134）和第131位的谷氨酸（E131）定义。

▼ 测绘
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通过分析人/仓鼠体细胞杂交DNA并通过同位素原位杂交，Apte等人（1995）确定BAX基因位于19q13.3-q13.4。通过荧光原位杂交，松田等（1996）表明，Bax基因位于小鼠7号染色体和大鼠1q31.2号染色体上，这两个物种之间存在保守的连锁同源性。还使用种间回交小鼠通过分子连锁分析对基因进行了定位。

▼ 分子遗传学
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微卫星突变体表型（MMP）的癌症在简单的重复序列中显示出夸大的基因组不稳定性。人BAX基因在第三个编码外显子中包含8个连续的脱氧鸟苷，横跨38至41个密码子。为了确定该序列是否为MMP（+）肿瘤细胞中的突变靶标，Rampino等人（1997）通过PCR扩增了来自各种MMP（+）肿瘤细胞系的包含（G）8道的区域。该分析揭示了带位移，暗示了1 bp的插入（600040.0001）和缺失（600040.0002）中的某些肿瘤细胞。这些突变是体细胞的。在多种原发性结直肠癌以及结直肠癌细胞系中发现了BAX中的纯合（或半合）移码插入或缺失突变。据认为，产生的移码会干扰野生型BAX基因的抑制作用。Rampino等（1997）注意到与抑制途径相比，MMP类型的结肠肿瘤通常不包含p53突变。一旦表现出MMP（例如，在错配修复基因中发生突变突变后），与p53中的其他移码或错义突变相比，BAX（G）8热点处的突变更可能发生。在具有移码BAX突变的肿瘤细胞中，野生型p53对BAX的转录激活将是无关紧要的。在MMP癌症中，每个MMP（+）肿瘤细胞的每次复制过程中成千上万的DNA错配的产生可能触发p53介导的对DNA损伤的凋亡反应。但是反应将是徒劳的，因为导致凋亡的链在下游连接处断裂。因此，Rampino等（1997） 推测BAX突变消除了结直肠肿瘤发生过程中p53突变的选择性压力。

▼ 动物模型
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Knudson等（1995）发现Bax基因敲除小鼠是可行的，但在细胞死亡中显示出谱系特异性畸变。胸腺细胞和B细胞表现出增生，而Bax缺失的卵巢中含有异常的闭锁卵泡和过多的颗粒细胞。相反，由于缺乏典型的减数分裂生殖细胞积累的曲细精管紊乱，但缺乏成熟的单倍体精子，Bax缺乏的雄性不育。多核巨细胞和发育异常的细胞伴随着大量细胞死亡。Knudson等（1995年）得出结论，Bax的丧失会导致增生或发育不全，具体取决于细胞环境。

Deckwerth等（1996年）报道说，来自Bax-/-小鼠的交感神经元的存活孤立于神经生长因子（NGF; 162030），并且新生儿运动神经元通过轴突切开术得以脱离其靶标。不依赖营养因子的神经元显示出减少的神经突向外生长并具有萎缩性体细胞。但是，他们对营养因子的添加做出了反应，增强了神经突生长和躯体肥大。Bax缺陷小鼠发育交感神经和运动神经元死亡减少。Deckwerth等（1996）得出结论，剥夺神经营养因子后神经元死亡需要BAX，改变BCL2家族成员的后果可能取决于它们相互作用的环境。

促凋亡的BAX蛋白通过作用于线粒体来诱导细胞死亡。BAX与通透性转变孔复合物（PTPC）结合，后者是复合蛋白质通道，参与线粒体膜通透性的调节。Marzo等（1998年）发现，从PTPC中免疫去除Bax或从Bax缺陷小鼠中纯化PTPC产生的PTPC不能对膜白蛋白（一种腺嘌呤核苷酸转运蛋白的促凋亡配体）进行透膜（ANT；103220）。Bax和ANT在酵母2杂交系统中共免疫沉淀并相互作用。Bax的异位表达在野生型中诱导细胞死亡，而在ANT缺陷型酵母中则不。重组Bax和纯化的ANT，但都不单独使用，可以在人造膜中有效形成白术苷反应通道。因此，促凋亡分子Bax和组成型线粒体蛋白ANT在PTPC中协同作用，以增加线粒体膜通透性并触发细胞死亡。

雌性哺乳动物在出生时就拥有有限数量的卵母细胞，每个卵母​​细胞被原始卵泡中的单层体细胞（颗粒细胞）包围。大多数卵泡的命运是闭锁性变性，该过程最终导致女性在寿命的大约第五个十年中卵母细胞储备几乎耗尽，导致更年期。凋亡在滤泡性闭锁中起着基本作用，一些研究表明，在颗粒细胞和卵母细胞中表达的BAX可能是卵巢细胞死亡的关键。Perez等（1999年）表明纯合的年轻成年雌性小鼠的Bax基因（Bax-/-）破坏后，其卵巢储备中的原始卵泡比野生型姐妹多3倍，并且这种卵泡的丰度在晚期已保持，因此20至22个月大的雌性Bax-/-小鼠在所有发育阶段均拥有数百个卵泡，并表现出卵巢类固醇驱动的子宫肥大。这些观察结果与老年野生型雌性小鼠的卵巢和子宫萎缩形成对比。与成年雄性一起饲养时，成年雌性Bax-/-小鼠未能怀孕。然而，在与外源促性腺激素超排卵后，可以从老年Bax-/-雌性卵巢中回收中期II卵母细胞，并在其卵巢中形成黄体。一些卵母细胞可以胜任体外受精和早期胚胎发生。因此，卵巢的寿命可以通过选择性地破坏Bax功能来延长，但是正常的生殖性能的其他方面在年老的Bax-/-雌性小鼠中仍然是有缺陷的。

Atm（607585）无效的小鼠的中枢神经系统（CNS）在遗传毒性应激诱导的细胞凋亡中显示出明显的缺陷，表明ATM的功能是消除具有过度基因组损伤的神经元。崇等（2000年）报道说，电离辐射（IR）后，正在发育的中枢神经系统中，大部分依赖于Atm的细胞凋亡都需要死亡效应因子Bax。尽管在Bax-/-和Atm-/-小鼠中CNS的许多相同区域均具有放射抗性，但对于Bax和Atm均无效的小鼠显示出IR诱导的CNS细胞凋亡的进一步减少。因此，尽管中枢神经系统中主要的IR诱导的凋亡途径需要Atm和Bax，但存在p53依赖的侧支途径，该途径同时具有Atm和Bax无关的分支。此外，中枢神经系统中Atm和Bax依赖性凋亡也需要半胱天冬酶-3（600636）激活。这些数据暗示Bax和半胱天冬酶-3在神经退行性途径中作为死亡效应物。

提示凋亡的Bcl2家族成员在调节细胞凋亡中起着核心作用，但是缺乏Bax的小鼠表现出有限的表型异常。Lindsten等（2000年）发现Bak-/-小鼠发育正常，生殖健康，没有出现任何与年龄有关的疾病。但是，当将缺乏Bak的小鼠与缺乏Bax的小鼠交配以创建缺少这两种基因的小鼠时，大多数Bax //-Bak-/-动物会在围产期死亡，存活到成年的比例不到10％。Bax-/-Bak-/-小鼠表现出多种发育缺陷，包括指间网的持久性，阴道无孔，以及中枢神经系统和造血系统内过多细胞的积累。因此，作者得出结论，Bax和Bak在哺乳动物发育和组织动态平衡过程中对细胞凋亡的调节中具有重叠的作用。

由于正常的T细胞发育需要IL7（146660），因此Khaled等人（2002年）通过产生缺乏Bax和Il7r的小鼠来评估BAX在体内的作用（146661）。Bax缺乏保护细胞免于死亡，这是由于直至4周龄都没有Il7信号传导。到12周龄时，缺乏Bax和Il7r的小鼠表现出的胸腺细胞性丧失与仅使用Il7r缺乏的小鼠所观察到的相似。Khaled等（2002）确定Bad（603167）和Bim（BCL2L11; 603827）也是被Il7抑制的死亡途径的一部分。Khaled等（2002年） 结论认为，在年轻小鼠中，Bax是Il7缺乏诱导的死亡途径中的必需蛋白。

Scorrano等（2003）发现缺乏Bax和Bak的小鼠胚胎成纤维细胞（600516）的内质网（ER）中钙的静息浓度降低，导致钙从ER释放后线粒体对钙的吸收减少。SERCA（肌浆内质网钙腺苷三磷酸酶；见108740）纠正了双敲除细胞中的ER钙浓度和线粒体钙摄取，响应于从细胞内存储中释放钙的物质（如花生四烯酸，C2-神经酰胺和氧化应激），恢复了凋亡性死亡。相反，将Bax靶向线粒体则选择性地将细胞凋亡恢复为“仅BH3”信号。第三组刺激（包括许多内在信号）既需要释放ER的钙，又需要线粒体Bax或Bak的存在才能完全恢复细胞凋亡。Scorrano等（2003年）得出的结论是，BAX和BAK在内质网和线粒体中均作为选择性凋亡信号的重要通道。

Garcia-Barros等（2003）研究了这样一个假设，即肿瘤对辐射的反应不仅取决于肿瘤细胞的类型，而且取决于微血管的敏感性。MCA / 129纤维肉瘤和B16F1黑色素瘤在抗凋亡的“酸性鞘磷脂酶”（asmase）缺陷或Bax缺陷的小鼠中生长，其基线微血管内皮细胞凋亡显着减少，并且比野生型微脉管系统的肿瘤生长快200至400％。因此，Garcia-Barros等（2003）得出结论，内皮细胞凋亡是调节血管生成依赖性肿瘤生长的体内平衡因子。此外，这些肿瘤在辐射后表现出减少的内皮细胞凋亡，并且与野生型小鼠中的肿瘤不同，它们对高达20 Gy的单剂量辐射具有抵抗力。Garcia-Barros等（2003年）结论是，微血管损伤在临床相关剂量范围内调节肿瘤细胞对放射的反应。

竹内等（2005）产生了有条件地缺乏Bx和Bak的B细胞，但不是T细胞的小鼠，并将它们与Bim-/-小鼠进行了比较。B细胞中Bak和Bax的缺失导致未成熟和成熟的卵泡B细胞积聚，并导致细胞凋亡消失，而Bim缺乏仅导致成熟的脾脏B细胞积聚，并部分导致细胞凋亡。来自Bax和Bak缺陷小鼠的B细胞在响应B细胞受体交联和脂多糖的细胞周期中也存在缺陷。成年小鼠中诱导的Bax和Bak缺乏导致严重的自身免疫性肾小球肾炎的发展。竹内等（2005年）得出结论，BAX和BAK对细胞凋亡和B细胞稳态的维持至关重要。

任等人（2010）提供的体内证据证明了蛋白质BID（601997），BIM（603827）和PUMA（605854）在激活BAX和BAK 方面起着重要作用。Bid，Bim和Puma三重敲除小鼠显示出与Bax和Bak缺乏相关的相同发育缺陷，包括持续的叉指网和无孔的阴道。Bid，Bim和Puma的基因缺失阻止了Bax和Bak的均聚，从而阻止了细胞色素c（123970）介导的半胱天冬酶s激活，以响应神经元和T淋巴细胞中的多种死亡信号，尽管存在其他仅BH3分子。因此，任等（2010年） 结论认为，许多形式的细胞凋亡需要BID，BIM或PUMA家族的成员直接激活线粒体的BAX和BAK。

▼ 等位基因变异体（4个示例）：
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.0001大肠直肠癌，躯体
BAX，1-BP INS，G，密码子38-41
Rampino等（1997年）发现，他们检查的人类MMP（+）大肠癌中有50％（41个中的21个）（参见114500）在第三个编码外显子的BAX基因内的8个脱氧鸟苷区域中具有移码突变，跨越密码子。 38至41.这些突变在MMP（-）肿瘤中不存在，而在其他基因的G8道中则明显较少。BAX等位基因和一些MMP（+）结肠肿瘤细胞系以及原发性肿瘤中都存在移码突变。这些结果暗示了Rampino等（1997）灭活的BAX突变被选为大肠MMP（+）肿瘤的过程中，野生型BAX基因在大肠癌发生的p53孤立途径中起抑制作用。

.0002大肠直肠癌
BAX，1-BP DEL，G，密码子38-41
参见600040.0001和Rampino等（1997）。

.0003白血病，T细胞急性淋巴母细胞性，体细胞性
BAX，GLY67ARG
Meijerink等人在T细胞急性淋巴细胞白血病（参见613065）细胞系中（1998年）发现了BAX基因的体细胞gly67到arg（G67R）错义突变。

.0004白血病，T细胞急性淋巴母细胞性，躯体性
BAX，7-BP DEL，114-121G
Meijerink等人在来自T细胞急性淋巴细胞白血病患者的几种细胞系中（见613065）（1998）发现了从一个简单的8个这样的残基的体细胞缺失了7个鸟嘌呤残基，这些残基包含BAX基因的38到41位密码子。