褪黑素受体1A； MTNR1A

HGNC 批准的基因符号：MTNR1A

细胞遗传学位置：4q35.2 基因组坐标（GRCh38）：4:186,532,768-186,555,566（来自 NCBI）

▼ 描述

褪黑激素是松果体的主要激素，通过药理学特异性的 G 蛋白偶联受体发挥作用。褪黑激素可以改变哺乳动物昼夜节律的时间，并调节季节性繁殖哺乳动物因白天长度变化而发生的生殖改变。褪黑激素的昼夜节律效应似乎是由下丘脑视交叉上核（生物钟的所在地）中的褪黑激素受体介导的。褪黑激素的生殖作用可能是由垂体结节部的受体介导的。MTNR1A 是一种高亲和力褪黑激素受体，可能介导哺乳动物褪黑激素的这 2 个主要生物学功能（Slaugenhaupt 等，1995）。

▼ 克隆和表达

Reppert 等人（1994）克隆人类 MTNR1A。推导的 350 个氨基酸的蛋白质具有 G 蛋白偶联受体的特征，包括 7 个跨膜结构域。斯劳根豪普特等人（1995）指出，由于独特的结构特征，MTNR1A 定义了 G 蛋白偶联受体家族中的一个新群体。

▼ 基因功能

Reppert 等人（1994）表明，人 MTNR1A 在 COS-7 细胞中的表达导致放射性标记的褪黑激素的高亲和力结合，其药理学特征与内源性高亲和力受体相似。对稳定表达绵羊 Mtnr1a 的小鼠成纤维细胞的功能研究表明，哺乳动物褪黑激素受体通过百日咳毒素敏感机制与腺苷酸环化酶（参见 103072）的抑制相偶联。

睡眠中断、夜间不安、日落和其他昼夜节律紊乱在阿尔茨海默病（AD; 104300）患者中很常见。由于褪黑激素是松果体昼夜节律的主要内分泌信息，Liu 等人（1999）研究了 85 名 AD 患者和 82 名年龄匹配的对照者脑脊液（CSF）中的褪黑激素水平。在老年对照受试者（80 岁以上）中，脑脊液褪黑激素水平是 41 至 80 岁对照受试者的一半。AD 患者的脑脊液褪黑激素水平仅为对照组的五分之一。作者没有发现对照受试者或 AD 患者的脑脊液褪黑激素水平存在昼夜节律。

冯·加尔等人（2002）证明，啮齿动物垂体细胞中时钟基因 period-1（602260）的循环表达取决于腺苷 A2B 受体（600446）的异源致敏，这是通过褪黑激素 mt1 受体的夜间激活而发生的。消除神经激素褪黑激素的影响同时会抑制Period-1的表达并引起垂体催乳素释放的增加。冯·加尔等人（2002）得出的结论是，他们的观察揭示了一种机制，通过该机制，两个汇聚信号在时间维度内相互作用，以建立高幅度、精确和稳健的基因表达循环。

纳尔逊等人（2001）在褪黑激素 1a 受体胞质结构域 II 的残基 asp124 上创建了点突变，并在神经激素细胞系中表达突变受体。酸性 N124D 和 E 取代受体具有高亲和力褪黑激素结合和类似于中性 N124N 野生型受体的亚细胞定位。褪黑素通过 N124D 和 E 突变抑制 cAMP 的功效显着降低。N124 处的突变体分为 2 组：第一组以高亲和力结合褪黑激素并正常转移，但与腺苷酸环化酶和钙通道的抑制性偶联降低。第二组缺乏褪黑激素结合并表现出严重的转移缺陷。总之，asp124 控制褪黑激素受体功能，褪黑激素结合的变化、cAMP 水平的控制、和离子通道活性的调节。Asp124 还具有控制细胞内受体分布的独特结构效应。

莱沃伊等人（2006）指出褪黑激素受体 MTNR1A 和 MTNR1B（600804）与 GPR50（300207）具有高度的序列同源性。他们表明，GPR50 在体外和完整细胞中与褪黑激素受体异二聚化。GPR50 与 MTNR1B 的结合不会改变 MTNR1B 的功能，但 GPR50 与 MTNR1A 的结合消除了高亲和力激动剂结合以及 G 蛋白与 MTNR1A 的偶联。GPR50大C端尾部的缺失抑制了GPR50对MTNR1A的抑制作用，而不影响异二聚化。

韦弗等人（1991）回顾了哺乳动物大脑中褪黑激素受体的定位。

Reppert 和 Weaver（1995）回顾了褪黑激素的激素特性和褪黑激素受体的特征。

Brzezinski（1997）对褪黑激素的功能及其临床意义进行了全面的回顾。

▼ 基因结构

Slaugenhaupt 等人（1995）指出MTNR1A基因的编码区由2个外显子组成。

▼ 生化特征

晶体结构

斯托赫等人（2019）提出了 MT1 与 4 种激动剂复合物的高分辨率室温 X 射线自由电子激光（XFEL）结构：失眠药物雷美替胺、2 种褪黑激素类似物和混合褪黑素-血清素抗抑郁药阿戈美拉汀。尽管MT1和5-羟色胺（血清素）受体（HTR1A；109760）具有相似的内源性配体，并且阿戈美拉汀作用于这两种受体，但受体在其配体口袋的结构和组成方面存在显着差异；在 MT1 中，通向配体口袋的通道被细胞外环 2 与溶剂紧密密封，在跨膜螺旋 IV 和 V 之间仅留下一条狭窄的通道，将其连接到脂质双层。结合位点极其紧凑，

约翰逊等人（2019）报道了人 MT2 受体（MTNR1B; 600804）与激动剂 2-苯基褪黑激素和雷美替胺复合物的 XFEL 结构，分辨率分别为 2.8 埃和 3.3 埃，以及与 2-苯基梅尔复合物中获得的 2 种功能相关突变体的结构：H208（5.46）A 和 N86（2.50）D阿托宁。MT2 的结构与已发表的 MT1 结构的比较（Stauch 等人，2019）表明，尽管正位配体结合位点残基保守，但存在显着的构象变化以及氚化褪黑素解离动力学的差异，这为了解褪黑素受体亚型之间的选择性提供了见解。在 MT1 和 MT2 中均观察到膜埋横向配体进入通道，但此外，MT2 结构揭示了受体细胞外部分向溶剂的狭窄开口。约翰逊等人（2019）提供的功能和动力学数据支持膜内配体进入在两种受体中的显着作用，并表明 MT2 中可能还存在细胞外进入路径。

▼ 测绘

为了定位 MTNR1A 基因，Slaugenhaupt 等人（1995）开发了一种内含子 PCR 测定法，该测定法仅从 43 个人类/啮齿动物体细胞杂交体中扩增人类基因，其中包含确定的人类染色体重叠子集。这样，基因就被定位到4号染色体上；通过对一组含有人类 4 号染色体各种缺失片段的体细胞杂交体进行 PCR，将其进一步定位于 4q35.1。通过种间回交分析，将小鼠同源物 Mtnr1a 定位到小鼠 8 号染色体的近端部分（1995）认为 MTNR1A 位点可能与基于遗传的昼夜节律和神经内分泌紊乱有关。