HD 手指蛋白 21A； PHF21A

BRAF35/HDAC复合体，80-KD亚基；BHC80
KIAA1696

HGNC 批准的基因符号：PHF21A

细胞遗传学位置：11p11.2 基因组坐标（GRCh38）：11:45,929,318-46,121,453（来自 NCBI）

▼ 描述

PHF21A 基因编码 BHC80，BHC80 是 BRAF35（605535）/组蛋白脱乙酰酶（HDAC；参见 601241）复合物（BHC）的一个组成部分，通过称为阻遏元件 1（RE1）或神经限制性沉默子（NRS）的顺式调节元件介导神经元特异性基因的抑制（Hakimi 等，2002）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000）克隆了 BHC80，他们将其命名为 KIAA1696。推导的 635 个氨基酸的蛋白质含有 PHD 型锌指。RT-PCR ELISA 检测到所检查的所有组织和特定脑区域中的中间表达。

哈基米等人（2002）将 BHC80 鉴定为从 HeLa 细胞核提取物中纯化的 BHC 的成分。他们对胰蛋白酶肽进行了测序，并确定 634 个氨基酸的 BHC80 蛋白含有一个 N 端亮氨酸拉链、一个与 MI2 蛋白最相似的 PHD 锌指结构域（参见 602120）和一个 C 端亮氨酸拉链。RT-PCR检测到组织特异性表达，其中脑中水平最高。

▼ 测绘

PHF21A 基因对应到染色体 11p11.2 上邻近基因疾病 Potocki-Shaffer 综合征（PSS; 601224）的关键区间，并且位于与智力发育受损和颅面异常相关的精细区间内（Kim 等人，2012）。

▼ 细胞遗传学

Kim 等人（2012）鉴定出 3 名患者的平衡易位破坏了染色体 11p11.2 上的 PHF21A 基因。3名患者均出现智力发育障碍，其中1名患者无法言语。颅面异常包括小头畸形、短头畸形、窄鼻和下垂的嘴。还存在肌张力减退和近视。3 名患者均未出现外生骨疣或顶骨孔，这是由 PSS 关键区域内除 PHF21A 以外的基因突变引起的。

▼ 基因功能

Hakimi 等人（2002）确定，与 BRAF35 相比，转染的 BHC80 在人胚胎肾细胞中的过度表达完全消除了 RE1 依赖性转录抑制。

金等人（2012）表明，向斑马鱼胚胎注射针对 phf21a 基因的吗啉代会导致颅面异常和神经元凋亡。PHF21A 与赖氨酸特异性脱甲基酶 1（LSD1; 609132）一起，是 BRAF-HDAC 复合物的组成部分，可抑制靶基因转录。Kim 等人在来自 2 名易位受试者的淋巴母细胞系中，其中 PHF21A 被各自的断点直接破坏（2012）观察到神经元基因 SCN3A（182391）的去抑制和 SCN3A 启动子上 LSD1 占据的减少，支持 PHF21A 单倍体不足对转录调控的直接功能后果。

▼ 分子遗传学

在 3 名患有智力发育障碍、行为异常和颅面畸形，伴或不伴癫痫发作的儿童中（IDDBCS; 618725），Hamanaka 等人（2019）鉴定了 PHF21A1 基因（608325.0001-608325.0003）中的杂合从头截短变体。

金等人（2019）在 7 名 IDDBCS 患者中鉴定出 7 个杂合编码突变（例如 608325.0002、608325.0004），其中 6 个显示为从头突变。7 个突变中有 6 个是无义或移码，但 1 个是高度保守位置的错义变体（G429S；608325.0004）。其中 6 名患者的 C 端固有无序区域（IDR）被截短，表明该结构域可能在 PHF21A1 功能中发挥重要作用。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，伴有行为异常和颅面畸形伴癫痫
PHF21A，1-BP DUP，1220C
一名 3 岁日本男孩（患者 1）患有智力发育障碍，伴有行为异常、颅面畸形主义和癫痫发作（IDDBCS；618725），Hamanaka 等人（2019）鉴定了 PHF21A 基因外显子 12 中单个核苷酸的杂合从头重复（c.1220dupC, NM_001101802.1），导致移码和提前终止（Glu408ArgfsTer3）。在公共人类基因组变异数据库中未发现该变异。

.0002 智力发育障碍，伴有行为异常和颅面畸形，伴或不伴癫痫发作
PHF21A、ARG580TER
Hamanaka 等人在一名患有智力发育障碍、行为异常和颅面畸形的 5 岁日本男孩（患者 2）中（IDDBCS；618725）（2019）在 PHF21A 基因的外显子 17 中鉴定出一个杂合的从头 c.1738C-T 转变（c.1738C-T，NM_001101802.1），预计会导致 arg580 到 ter（R580X）的取代，从而截断 C 端卷曲螺旋结构域。由于该变体位于倒数第二个外显子，作者指出突变蛋白可能会逃避无义介导的 mRNA 衰减。在公共人类基因组变异数据库中未发现该变异。滨中等人（2019）指出，尚未确定此人是否存在癫痫发作。

Kim 等人在 2 名患有 IDDBCS 的男孩（患者 4 和 6）中，前者有癫痫发作，后者没有癫痫发作（2019）在 PHF21A 中发现了杂合 R580X 突变，并表明该突变在两种情况下都是从头发生的。

.0003 智力发育障碍，伴有行为异常和颅面畸形，不伴有癫痫发作
PHF21A，2-BP INS，657AA
一名 9.5 岁挪威男孩（患者 3），患有智力发育障碍，伴有行为异常和颅面畸形，不伴有癫痫发作（IDDBCS; 618725），滨中等人（2019）在 PHF21A 基因的外显子 8 中发现了 2 个碱基对（c.657_658insAA, NM_001101802.1）的杂合从头插入，导致移码和提前终止（Pro220AsnfsTer48）。在公共人类基因组变异数据库中未发现该变异。

.0004 智力发育障碍，伴有行为异常和颅面畸形，伴有癫痫发作
PHF21A、GLY429SER
Kim 等人在一名患有智力发育障碍、行为异常、颅面畸形和癫痫发作的 3 岁男性（患者 2）中（IDDBCS; 618725）（2019）在 PHF21A 基因外显子 13 的最后一个核苷酸处鉴定出杂合的 c.1285G-to-A 转变（c.1285G-A, NM_001101802.1），导致密码子 429（G429S）处甘氨酸替换为丝氨酸。这个位置的甘氨酸在爪蟾中是完全进化保守的。金等人（2019）模拟了 PHF21A 的 AT 钩区域中这种变体的作用，该区域结合富含 AT 的 DNA，发现丝氨酸侧链中相对于甘氨酸的羟基的存在会产生排斥电荷，因为它靠近 DNA 的带负电荷的磷酸盐主链。