严重的胰岛素抵抗

源自骨骼肌的蛋白磷酸酶-1（PP1）的糖原相关形式是由37 kD催化亚基（176875）和124 kD靶向和调节亚基组成的异二聚体，被Hansen等人称为PP1G（1995）。PP1G结合到肌糖原具有高亲和性，从而提高对PP1如糖原合酶糖原结合的底物的去磷酸化（例如，138570）和糖原磷酸化酶激酶（例如，311870）。响应胰岛素，PP1G亚基的ser46处的磷酸化会增加PP1活性，而响应肾上腺素，ser65处的ser65磷酸化会导致催化亚基与G亚基解离，并抑制糖原合成。由于这些功能，PP1G被假定与非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM; 125853）和肥胖有关。

细胞遗传学位置：7q31.1
基因座标（GRCh38）：7：113,876,776-113,919,093

▼ 克隆和表达
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Tang等（1991）报道了从兔骨骼肌分离糖原相关蛋白磷酸酶糖原结合亚基的cDNA克隆。预测的蛋白质编码一个1,109-氨基酸（124-kD）多肽。Southern印迹表明该物种中有一个基因座。cDNA在大肠杆菌中的表达产生了预期大小的产物。兔蛋白与酵母GAC1基因产物有着显着的同源性，而后者与糖原合酶的活化和糖原的积累有关。兔蛋白的羧基末端含有一个疏水域，表明该蛋白可能与膜相关。Northern印迹检测到骨骼，隔膜和心肌的主要转录本为7.5 kb。Chen等（1994）克隆了人类同源物，命名为PP1G。从骨骼肌cDNA文库中分离出人类基因，发现该基因编码与兔蛋白具有73％同一性的126 kD蛋白。

▼ 测绘
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国际辐射杂交制图联盟将PPP1R3A基因定位到7号染色体（RH73148）。

▼ 分子遗传学
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野人等（2002）描述了严重胰岛素抵抗的双基因遗传的一个实例（II型糖尿病；125853）。在一个被称为“欧洲血统谱系”的家庭中，他们发现5个成员具有严重的胰岛素抵抗和2个非连锁基因PPARG（601487.0011）和PPP1R3A（600917.0003）的移码/过早终止突变的杂合性）。PPARG在脂肪细胞中高表达，而PPP1R3A（蛋白磷酸酶1的肌肉特异性调节亚基）分别主要参与碳水化合物和脂质代谢的调节。主要参与碳水化合物或脂质代谢的突变分子可以结合产生极端胰岛素抵抗的表型，从而提供了可能是常见的人类代谢疾病（例如II型糖尿病）基础的基因之间的相互作用模型。在Savage等人报道的Europid家族中（2002年），祖父是PPARG突变的杂合子，祖母是PPP1R3A突变的杂合子。他们的三个孩子和两个孙子均以杂合状态携带了这两个突变，而所有五个（但只有这五个）均具有黑棘皮病（一种极端的胰岛素抵抗的皮肤病学标志）表现出严重的胰岛素抵抗，并且空腹血浆胰岛素水平明显升高。

▼ 等位基因变异体（3个示例）：
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.0001胰岛素抵抗，对
PPP1R3，ASP905TYR
汉森等（1995年）确定了常见的asp905-to-tyr（D905Y）多态性，该多态性与胰岛素抵抗相关（请参阅125853），并可以解释一般白种人人群中胰岛素刺激的肌肉糖原合成的巨大差异。此外，作者提出PP1G的D905Y变体与肥胖症相互作用产生胰岛素的葡萄糖后分泌过多。但是，PP1G变体作为非胰岛素依赖型糖尿病风险的指标并不重要，而且很明显其他基因必须在这种疾病中起重要作用。

.0002血糖变化
PPP1R3、5-BP INS / DEL，3档UTR
Hegele等（1998）研究了在PPP1R3基因的3-prime UTR内富含mRNA的富含AU（AT）的元件中常见的5-bp插入/缺失多态性。在加拿大的Oji-Cree中，缺失（D）等位基因的频率为0.30。作者发现，这种三基UTR变异与患有II型糖尿病（125853）或糖耐量降低（IGT）的成年王子王子的2小时餐后葡萄糖变异显着相关。具体来说，D / D纯合子的患有糖尿病或IGT的Oji-Cree餐后2小时血糖明显低于其他基因型受试者。作者得出的结论是，这种可能影响mRNA稳定性的常见PPP1R3 3-prime UTR变异与II型糖尿病Oji-Cree受试者的血糖变化有关。

为了检查富含（AU）AT的元件（ARE）中5 bp插入缺失多态性与多囊卵巢综合征（PCOS; 184700）妇女的激素和临床特征之间的关系，Alcoser等人（2004）研究了186名PCOS妇女的多态性基因型，这些妇女经过标准的75 g口服葡萄糖耐量试验并测定了血清雄激素和性激素结合球蛋白（SHBG; 182205）级别。在最大的非糖尿病受试者队列（112名白人女性）中，缺失等位基因（ARE-2）的存在与胰岛素抵抗和高雄激素血症相关。在口服葡萄糖耐量试验期间，ARE-2等位基因对BMI或血糖浓度没有明显影响。插入等位基因为纯合子（ARE-1 / 1）的受试者的曲线下平均胰岛素面积明显低于杂合或纯合缺失组的平均胰岛素面积。此外，与ARE-2 / 2受试者相比，ARE-1 / 1受试者的血清脱氢表雄酮硫酸盐浓度显着降低，并且游离睾丸激素水平有降低的趋势。

多尼等（2003年）分析了1,950名II型糖尿病患者中罕见的缺失等位基因（ARE-2）的频率，发现ARE-2纯合子的男性在诊断时比ARE-1纯合子的男性年轻（p = 0.008）。ARE-2变体的携带者显示出早期男性诊断的显着优势（p = 0.003），而仅携带普通ARE-1变体的携带者在性别方面的诊断年龄没有差异。多尼等（2003年）得出的结论是，PPP1R3A的ARE-2等位基因与男性在早期诊断的II型糖尿病中的优势有关。

.0003严重的胰岛素抵抗
二型糖尿病，糖尿病
PPP1R3A，2-BP DEL，1985AG
在具有严重胰岛素抵抗和II型糖尿病的双基因遗传的“ Europid家族”中（125853），Savage等人发现了杂合的PPP1R3突变（2002年）是在1984C之后2 bp处缺失AG，导致662号密码子移码，并在668号密码子处提前终止。祖母，她的3个孩子和2个具有严重胰岛素抵抗的孙子都有这种突变。在5位胰岛素抵抗严重的个体中，此突变与PPARG位点的杂合性结合在一起（601487.0011）。