趋化因子、CC 基序、受体 2； CCR2

• CMKBR2
• CKR2
• 单核细胞趋化蛋白 1 受体
• MCP1 受体

此条目中代表的其他实体：

• CCR2A，包括；CKR2A，包括
• CCR2B，包括；CKR2B，包括

HGNC 批准的基因符号：CCR2

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:46,354,110-46,360,939（来自 NCBI）

▼ 描述

单核细胞趋化蛋白-1（MCP1 或 CCL2；158105）由内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞响应多种介质而产生。它可能参与类风湿性关节炎、肺泡炎和肿瘤浸润的炎症过程，也可能是动脉粥样硬化中单核细胞侵入动脉壁的重要组成部分。CCR2 编码 MCP1 受体（Charo 等，1994）。

▼ 克隆和表达

Charo 等人（1994） 使用 MIP-1-α/RANTES 受体（CCR1; 601159） 和 IL-8 受体（146928, 146929） 第二和第三跨膜结构域中保守区域的引物，通过简并 PCR 分离了 2 个 cDNA。然后他们使用 PCR 产物筛选人类单核细胞白血病细胞库。这 2 个 cDNA 编码推定的趋化因子受体（称为 A 和 B），除了 C 末端外，它们是相同的，因此似乎是可变剪接的结果。来自 A 同种型的 347 个氨基酸的预测蛋白，命名为 MCP1RA（后来由 Combadiere 等人，1995 年命名为 CC CKR2A），与 MIP-1-α/RANTES 受体有 51% 的同一性。与该受体家族的其他成员一样，MCP1RA 是一种 7 次跨膜 G 蛋白偶联受体。

通过检查 CCR2 基因的基因组结构，Wong 等人（1997）证实CCR2A和CCR2B亚型是选择性剪接的结果。两种异构体都有一个共同的 5 素末端，由外显子 1 和外显子 2 的 5 素半部分组成，但其羧基尾部和 3 素非翻译区有所不同。在转染细胞中，CCR2B 在细胞表面和细胞质中表达，而 CCR2A 几乎只在细胞质中表达。

▼ 基因功能

Combadiere 等人（1995） 证明 CC CKR2A 的主要激动剂是 MCP1，而 MCP1 和 MCP3（158106） 都是 CC CKR2B 同种型的配体（Combadiere 等，1995）。

黄等人（1997） 在信号传导研究中发现 CCR2A 和 CCR2B 介导激动剂依赖性钙动员和腺苷酸环化酶抑制。

Sanders 等人通过在 Jurkat 细胞中表达 CCR2A 或 CCR2B（2000） 确定 MCP1 以高亲和力与两种亚型结合，但与 CCR2A 表达细胞相比，MCP1 在 CCR2B 表达细胞中诱导的趋化性要少 5 倍。两种情况下的趋化反应均对百日咳毒素敏感，表明 Gi-α（139310） 参与了这种反应。MCP1 在表达 CCR2B 的细胞中诱导钙流，但在表达 CCR2A 的细胞中不诱导钙流，这表明钙流可能不是 MCP1 诱导的趋化性所必需的。

Terashima 等人使用酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析以及荧光显微镜（2005） 表明人 FROUNT（NUP85; 170285） 与激活的 CCR2 的近膜 C 端结构域结合，并在趋化过程中促进细胞前部簇的形成。FROUNT 的过表达放大了趋化因子引发的 PI3K（参见 601232）-RAC（602048）-板状足突起级联和随后的趋化性，而通过使用截短突变体或反义策略阻断 FROUNT 则减弱了 CCR2 信号传导。在小鼠腹膜炎模型中抑制 Frount 可抑制巨噬细胞浸润。

通过系统发育分析，Toda 等人（2009）发现CCR5（601373）的C端区域与CCR2具有高度同源性。酵母 2 杂交和免疫共沉淀分析表明，FROUNT 的 CCR2 结合结构域与 CCR2 和 CCR5 的 C 末端结合，但不与 CCR1、CCR3（601268） 或 CXCR4（162643） 的 C 末端结合。户田等人（2009） 得出结论，FROUNT 是 CCR2 和 CCR5 的共同调节因子。

塔克等人（2007） 分析了 apoE（107741） -/- 小鼠中的小鼠单核细胞亚群，并追踪它们在动脉粥样硬化病变中积累时的分化和趋化因子受体的使用。ApoE -/- 小鼠表现出单核细胞计数增加，这导致喂食高脂肪饮食的小鼠中 Ccr2 阳性单核细胞的频率增加。Ccr2 阳性单核细胞有效积累到动脉粥样硬化斑块中，而 Ccr2 阴性单核细胞很少进入斑块，但更容易发育成表达树突状细胞标记物 Cd11c 的斑块细胞（ITGAX; 151510）。Ccr2 阴性单核细胞使用 Ccr5 而不是 Cx3cr1（601470） 进入斑块，而 Ccr2 阳性细胞需要 Cx3cr1 才能进入斑块。塔克等人。

Sato 等人使用流式细胞术和 ELISA（2007） 发现 CCR2 阳性而非 CCR2 阴性的 CD4（186940） 阳性 T 细胞产生 IL17（603149）。在 CCR2 阳性群体中，CCR5 阳性细胞产生 IFNG（147570），CCR5 阴性细胞产生 IL17。佐藤等人（2007） 得出结论，人类 Th17 细胞是 CCR2 阳性/CCR5 阴性。

钱等人（2011） 通过证明 Gr1 阳性炎症单核细胞优先被招募到肺转移瘤而不是小鼠的原发性乳腺肿瘤，定义了转移相关巨噬细胞的起源。这一过程也发生在人类乳腺癌细胞肺转移中的人类炎症单核细胞中。这些表达 CCR2（趋化因子 CCL2（158105） 的受体）的炎症单核细胞的募集，以及随后转移相关巨噬细胞的募集及其与转移肿瘤细胞的相互作用，都依赖于肿瘤和基质合成的 CCL2。抑制 CCL2-CCR2 信号传导可阻止炎症单核细胞的募集，抑制体内转移，并延长荷瘤小鼠的生存期。肿瘤细胞来源的 CCL2 的消耗也抑制了转移性播种。炎性单核细胞在需要单核细胞衍生的血管内皮生长因子（VEGF；192240）的过程中促进肿瘤细胞外渗。CCL2 表达和巨噬细胞浸润与人类乳腺癌的不良预后和转移性疾病相关。钱等人（2011） 表明他们的数据提供了这两种临床关联之间的机制联系。

▼ 生化特征

晶体结构

郑等人（2016） 解析了 CCR2 与正构（BMS-681） 和变构（CCR2-RA-[R]） 拮抗剂的三元复合物的结构。BMS-681 通过以前所未有的结合模式占据受体的正位口袋来抑制趋化因子结合。郑等人（2016） 观察到 CCR2-RA-[R] 结合在一个新颖的、高度可成药的口袋中，这是当时在 AG 类蛋白偶联受体中观察到的最细胞内的变构位点；该位点在空间上与同源受体中的 G 蛋白结合位点重叠。CCR2-RA-[R] 通过阻断激活相关的构象变化和 G 蛋白结合界面的形成，以非竞争性方式抑制 CCR2。

▼ 基因结构

Wong 等人（1997） 确定 CCR2 基因包含 3 个外显子，横跨约 7 kb 的基因组序列。

▼

FISH 作图，Daugherty 和 Springer（1997） 确定 CMKBR1（601159）、CMKBR2 和 CMKBR3（601268） 基因聚集在 3p21 的 285 kb 范围内。

▼ 分子遗传学

将 CC 趋化因子 RANTES（187011）、MIP1-α（182283） 和 MIP1-β（182284） 鉴定为 CD8 细胞产生的抑制因子，对抗某些 HIV-1 毒株的感染（参见 609423），这有助于鉴定 2 种趋化因子受体 CXCR4（或融合蛋白；162643）和 CCR5，作为 CD 的细胞表面辅助受体4 HIV-1 感染。其他受体 CCR2 和 CCR3（601268） 也被认为是某些细胞类型上的 HIV-1 辅助受体（Choe 等人，1996；Doranz 等人，1996）。CCR5 和 CXCR4 的发现促使人们寻找介导疾病进展的其他趋化因子受体基因的多态性。史密斯等人（1997） 在 CCR2 的第一个跨膜区域中鉴定出 val64-to-ile 多态性（64I; 601267.0001），在白种人和非裔美国人中等位基因频率为 10% 至 15%。对两组艾滋病患者的研究表明，CCR2-64I 等位基因对 HIV-1 感染的发生率没有影响，但携带 64I 等位基因的 HIV-1 感染者比携带更常见等位基因的纯合子的人晚 2 至 4 年发展为艾滋病。CCR2 基因对应到 CCR5 约 17.5 kb 内的 3p21.3（Samson 等人（1996，1996））。史密斯等人（1997） 分析了 2 位点基因型，发现 CCR5 位点（601373.0001） 处的 32-bp 缺失和 CCR2 位点处的 64I 等位基因彼此之间存在很强的、也许是完全的连锁不平衡。这意味着 CCR5-del32 总是出现在具有等位基因 CCR2-64V 的染色体上，而 CCR2-64I 出现在 CCR5 基因座处具有野生型（未删除）等位基因的染色体上。因此，他们可以估计 CCR2 和 CCR5 多态性的孤立影响。据估计，38% 至 45% 的艾滋病患者从接触 HIV-1 到出现艾滋病症状不到 3 年的时间迅速进展，可归因于这些位点之一或另一个的野生型状态，而 28% 至 29% 的长期幸存者（避免艾滋病 16 年或更长时间）的存活率可由 CCR2 或 CCR5 的突变基因型解释。

▼ 动物模型

趋化因子是促炎细胞因子，在白细胞趋化和激活中发挥作用。如上所述，除了它们在病毒性疾病中的功能之外，趋化因子还与动脉粥样硬化的发病机制有关。CC趋化因子MCP1的表达在人类动脉粥样硬化斑块、高胆固醇饮食的灵长类动物的动脉中以及暴露于最低修饰脂质的血管内皮细胞和平滑肌细胞中上调。为了确定 MCP1 是否与动脉粥样硬化的发展存在因果关系，Boring 等人（1998） 培育出缺乏 CCR2（MCP1 受体）的小鼠，并将它们与 apoE 缺失的小鼠杂交，后者会出现严重的动脉粥样硬化。他们发现，CCR2 的选择性缺失显着减少了 apoE -/- 小鼠的病变形成，但对血浆脂质或脂蛋白浓度没有影响。这些数据揭示了 MCP1 在早期动脉粥样硬化病变发展中的作用，并表明最低限度氧化的脂质对这种趋化因子的上调是高脂血症和脂肪纹形成之间的重要联系。

彼得斯等人（2000） 观察到，用 Th1 诱导剂免疫后，Ccr2 -/- 小鼠在抗原特异性刺激后产生的 γ-干扰素（IFNG；147570） 明显少于野生型小鼠。相比之下，Ccr2 -/- 小鼠中 IL5（147850）、IL10（124092） 和 IL13（147683） 的产生并未受损。流式细胞术分析表明，Ccr2 -/- 小鼠中较少的抗原呈递细胞迁移至免疫部位或引流淋巴结。彼得斯等人（2000） 得出结论，CCR2 对于能够诱导 T 细胞产生 IFNG 的抗原呈递细胞的正确转移是必需的。

彼得斯等人（2001） 提出了来自基因敲除小鼠的证据，表明 CCR2 激活介导的细胞反应对于结核分枝杆菌感染的初始免疫反应和控制至关重要。Ccr2 -/- 小鼠在感染后很早就死亡，并且其肺部细菌数量是野生型小鼠的 100 倍。纯合缺失小鼠表现出巨噬细胞招募至肺部的早期缺陷以及后期树突状细胞和T细胞招募至肺部的缺陷。

斯坦等人（2003） 将阳离子化低密度脂蛋白（LDL） 注射到 Ccr2 缺失小鼠的腿部肌肉中，以确定巨噬细胞在动脉粥样硬化胆固醇清除中的作用。他们发现，Ccr2缺失小鼠由于胆固醇酯（CE）水解减少而降低了胆固醇清除率，而这是胆固醇流出之前必须进行的。免疫细胞化学分析表明，这些缺陷与巨噬细胞招募到注射部位的延迟相关。Ccr2 缺失小鼠的巯基乙酸引发的腹膜渗出细胞中 CE 水解和巨噬细胞数量也显着减少。斯坦等人（2003） 得出结论，在动脉粥样硬化消退过程中，需要招募巨噬细胞来清除 LDL 胆固醇。

阿巴迪等人（2003） 在炎症和神经性疼痛模型中评估了 Ccr2 缺陷小鼠的疼痛行为。他们发现，Ccr2缺陷小鼠不会出现与神经结扎相关的机械性异常性疼痛，足底内福尔马林引起的第二阶段退缩反应显着减少，并且弗氏佐剂炎症产生的机械性异常性疼痛适度减弱。他们提出CCR2可能是治疗神经性疼痛的有用靶点。

安巴蒂等人（2003）发现缺乏Mcp1或其受体Ccr2的小鼠出现年龄相关性黄斑变性（ARMD；参见例如153800）的主要特征，包括视网膜色素上皮（RPE）中的脂褐素积累和其下方的玻璃膜疣、光感受器萎缩和脉络膜新生血管形成。此外，基因敲除小鼠的 RPE 中存在与年龄相关的补体成分和 IgG 积累，这可能反映了巨噬细胞募集功能障碍。

为了阐明 CCR2 和 CCR5 在胶原诱导的关节炎和胶原抗体诱导的关节炎中的相对贡献，Quinones 等人（2004） 对易患关节炎的小鼠品系中的 2 种受体进行基因灭活。与预期相反，他们发现Ccr2缺失小鼠对胶原诱导的和胶原抗体诱导的关节炎的易感性显着增强，而Ccr5缺失小鼠的关节炎表型与野生型小鼠相似。醌等（2004） 得出结论，CCR2 在类风湿性关节炎中发挥保护作用，并且可能存在负责单核细胞/巨噬细胞在发炎关节中积聚的替代受体。

埃尔库里等人（2007） 培育了一只具有阿尔茨海默病（AD; 104300） 相关 APP 突变（104760） 的 Ccr2 缺陷转基因小鼠。与对照 APP 小鼠相比，Ccr2 +/- 和 Ccr2 -/- APP 小鼠在 8 周龄时死亡率增加。与对照 APP 小鼠的大脑相比，Ccr2 -/- APP 小鼠的大脑 β-淀粉样蛋白水平显着增加，小胶质细胞水平显着降低。Ccr2 -/- 单核吞噬细胞表现出正常的活性和增殖，但响应β-淀粉样蛋白沉积而导致的迁移受损。研究结果表明，Ccr2 依赖性小胶质细胞积累通过介导 β-淀粉样蛋白清除在阿尔茨海默病中发挥保护作用。

宾德等人（2009） 发现 Ccr2 敲除小鼠由于破骨细胞的数量、大小和功能减少而具有高骨密度。在正常小鼠中，破骨细胞祖细胞中 Ccr2 的激活导致 NF-kappa-B（参见 164011）和 Erk1（MAPK3; 601795）/Erk2（MAPK1; 176948） 信号传导，从而导致 Rank（TNFRSF11A; 603499） 表面表达增加，并增加对 Rank 配体（TNFSF11; 60264） 的敏感性2）诱导破骨细胞生成。在野生型卵巢切除小鼠（一种绝经后骨质疏松症模型）中，Ccr2 在前破骨细胞上表达上调，从而增加了 Rank 的表面表达和破骨细胞生成潜力，而 Ccr2 敲除小鼠对卵巢切除引起的骨质流失具有抵抗力。

林等人（2011） 发现 Ccr2 -/- 小鼠对西尼罗河病毒（WNV） 脑炎的易感性显着增加（参见 610379），这与大脑中单核细胞亚群的选择性减少有关。相比之下，野生型小鼠（而非 Ccr2 -/- 小鼠）在外周血中经历了选择性单核细胞增多。将 Ccr2 +/+ 和 Ccr2 -/- 单核细胞的混合物静脉注射到感染 WNV 的 Ccr2 -/- 小鼠中，导致中枢神经系统中等量的两种类型的单核细胞积聚。林等人（2011） 得出结论，CCR2 在 WNV 感染期间介导高度选择性的外周血单核细胞增多，这对于大脑中单核细胞的积累至关重要。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 人类免疫缺陷病毒 1 型，对
CCR2 具有抵抗力，VAL64ILE
Smith 等人（1997） 证明 CCR2 的 val64-to-ile 多态性的罕见 64I 等位基因赋予对 HIV-1 感染的相对抵抗力（609423）。

穆米迪等人（1998） 发现 CCR2-64I 等位基因与非洲裔美国人的疾病进展延迟有关，但与白种人无关。