细胞周期依赖性激酶抑制剂 1B； CDKN1B

p27（KIP1）
KIP1

HGNC 批准的基因符号：CDKN1B

细胞遗传学定位：12p13.1 基因组坐标（GRCh38）：12:12,717,367-12,722,368（来自 NCBI）

▼ 描述

CDKN1B 或 p27（KIP1）是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，可在分化信号或细胞损伤时将细胞周期阻断在 G0/G1 期。CDKN1B 还调节细胞运动和细胞凋亡（Cuesta 等人总结，2009）。

▼ 克隆和表达

Polyak 等人使用从 MV1Lu 水貂细胞系扩增的 cDNA 探针筛选肾脏 cDNA 文库（1994）克隆了人类 CDKN1B，他们将其称为 KIP1。推导的 198 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 22.3 kD。它有一个 60 个氨基酸的 N 端结构域，与 CIP1/WAF1（CDKN1A; 116899）的相应区域有 44% 的同一性。它还具有 C 端二分核定位信号和共有 CDC2（CDK1; 116940）磷酸化位点。KIP1 与水貂和小鼠 Kip1 具有约 90% 的氨基酸一致性，其中 N 端结构域的一致性最高。Northern 印迹分析检测到所有检查的人体组织中 2.5 kb 转录物的可变表达。

斯特格迈尔等人（1995）研究了急性淋巴细胞白血病中 12p13-p12 区域的杂合性丢失（LOH）；在此类患者中，该染色体区域经常出现缺失。在 15% 的信息丰富的患者中，存在 TEL 位点（600618） LOH 的证据，而这在细胞遗传学分析中并不明显。对 LOH 患者的详细检查表明，严重缺失的区域包括第二个候选肿瘤抑制基因，他们将其称为 KIP1，它编码以前称为 p27 的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（Toyoshima 和 Hunter，1994 年；Polyak 等人，1994 年）。Stegmaier 等人根据 TEL 阳性 YAC 的 STS 含量（1995）报道KIP1和TEL非常接近。

▼ 基因功能

波利亚克等人（1994）表明，重组小鼠 Kip1 抑制人细胞周期蛋白 A（参见 CCNA1；604036）-CDK2（116953）、细胞周期蛋白 E（CCNE1；123837）-CDK2 和细胞周期蛋白 B1（CCNB1；123836）-CDK2 复合物对组蛋白 H1（参见 142709）的磷酸化。添加 Kip1 还抑制细胞周期蛋白 E-CDK2、细胞周期蛋白 A-CDK2 和细胞周期蛋白 D2（CCND2；123833）-CDK4（123829）对 RB（614041）的磷酸化。分离的 Kip1 N 末端结构域在这些测定中具有相似的抑制活性。Kip1 与预激活的细胞周期蛋白 E-CDK2 复合物结合，并阻止 A549 人肺癌细胞中 CDK2 的磷酸化和激活。MV1Lu细胞中S期Kip1活性最低，Kip1过表达抑制S期进入。Kip1 mRNA 含量在细胞周期中保持不变，表明 Kip1 活性在转录后水平受到控制。波利亚克等人。

CDK 激活需要与细胞周期蛋白结合并被 CAK（CCNH; 601953）磷酸化，并导致细胞增殖。当CDK抑制剂（例如CDKN1B）与细胞周期蛋白-CDK复合物结合时，细胞增殖受到抑制。谢夫等人（1997）表明 CCNE1-CDK2 在 ATP 生理水平的表达导致 CDKN1B 在 thr187 磷酸化，导致 CDKN1B 从细胞中消除，细胞周期从 G1 进展到 S 期。在低 ATP 水平下，CDKN1B 的抑制功能增强，从而阻止细胞增殖。

生长因子剥夺后人内皮细胞的凋亡与细胞周期蛋白 A（参见 604036）相关 CDK2 活性的快速且显着的上调有关。莱夫考等人（1998）表明，在凋亡细胞中，CDK 抑制剂 CDKN1A 和 CDKN1B 的羧基末端被特异性切割截短。参与该裂解的酶是 CASP3（600636）和/或 CASP3 样半胱天冬酶。裂解后，CDKN1A 失去其核定位序列并退出细胞核。CDKN1A 和 CDKN1B 的裂解导致它们与核细胞周期蛋白-CDK2 复合物的关联大幅减少，从而显着诱导 CDK2 活性。显性失活的 CDK2 以及抗半胱天冬酶裂解的突变 CDKN1A 部分抑制了细胞凋亡。这些数据表明 CDK2 激活，

静止（G0）细胞中存在的高水平 p27（KIP1）已被证明在有丝分裂原诱导后会下降（Sherr 和 Roberts，1995）。布劳恩-杜勒斯等人（1999）探讨了 p27（KIP1）和其他细胞周期蛋白在介导血管紧张素 II（见 106150）诱导的血管平滑肌细胞肥大或增生中的作用。血管紧张素 II（100 nM）处理静止的血管平滑肌细胞会导致细胞周期调节蛋白细胞周期蛋白 D1（168461）、CDK2、增殖细胞核抗原（176740）和 CDK1 上调。然而，p27（KIP1）的水平仍然很高，并且随着细胞肥大，G1 期 CDK2 的激活受到抑制。血管紧张素 II 刺激 p27（KIP1）反义寡脱氧核苷酸（ODN）转染细胞中 [（3）H] 胸苷掺入和 S 期细胞百分比增加，但在对照 ODN 转染细胞中则不然。作者得出的结论是，血管紧张素 II 刺激 p27（KIP1）水平较高的静止细胞会导致细胞肥大，但当 p27（KIP1）水平较低时（如存在其他生长因子），则会促进增生。

梅德玛等人（2000）证明 p27（KIP1）是 AFX 样叉头蛋白的主要靶标。他们证明，AFX 整合来自 PI3K/PKB（参见 AKT1；164730）信号传导和 RAS（参见 190020）/RAL（参见 179551）信号传导的信号来调节 p27（KIP1）的转录。他们证明，与 p27 +/+ 细胞相比，p27 -/- 细胞受 AFX 活性的抑制明显较少。

迪克斯等人（2002）表明细胞因子撤退和 Fkhrl1（FOXO3A; 602681）激活均通过死亡受体孤立途径诱导哺乳动物细胞系凋亡。这涉及 p27（KIP1）和促凋亡 Bim（BCL2L11; 603827）的转录上调、线粒体完整性丧失、细胞色素 c 释放和半胱天冬酶激活。PKB 通过抑制 Fkhrl1 来保护细胞免受细胞因子撤除诱导的细胞凋亡，从而维持线粒体完整性。

Peters 和 Ostrander（2001）对 Di Cristofano 等人的工作进行了评论（2001），展示了 Cdkn1b 和 Pten（601728）之间的合作如何有助于抑制前列腺肿瘤。他们给出了 16 个前列腺癌易感基因座和候选基因的细胞遗传学位置的有用表格。

磷酸化导致 CDKN1B 泛素化和降解。卡拉诺等人（1999）确定 SKP2（601436）主要在 S 期而非 G1 期特异性识别磷酸化的 CDKN1B，并且是 CDKN1B 泛素化所需的泛素蛋白连接酶。

申等人（2002）证明了 AKT 介导的 p27（KIP1）调节的新机制。阻断肿瘤细胞中的 HER2/NEU（164870）可抑制 AKT 激酶活性并上调 p27（KIP1）的核水平。重组 AKT 和从体外磷酸化野生型 p27 的肿瘤细胞中沉淀的 AKT。P27 在其核定位基序中包含 AKT 共有序列 RXRXXT（157）D。活性（肉豆蔻酰化）AKT 在体内磷酸化野生型 p27，但无法磷酸化 T157A-p27 突变体。野生型 p27 定位于细胞质和细胞核，而突变型 p27 只定位于细胞核，并且对 AKT 的核排斥具有抵抗力。原发性人类乳腺癌中磷酸化 AKT 的表达与肿瘤细胞质中 p27 的表达具有统计相关性。申等人。

梁等人（2002）证明 AKT 磷酸化 p27，损害 p27 的核输入，并对抗细胞因子介导的 G1 期停滞。在用组成型活性 AKT 转染的细胞中，野生型 p27 错误定位到细胞质，但突变型 p27 位于细胞核。在 AKT 激活的细胞中，野生型 p27 未能引起 G1 期停滞，而突变型 p27 的抗增殖作用并未受损。41%（128 例中的 52 例）原发性人类乳腺癌中发现细胞质 p27 与 AKT 激活相关，并且与患者不良预后相关。梁等人（2002）得出的结论是，他们的数据显示了一种新机制，即 AKT 损害 p27 功能，而该功能与人类乳腺癌的侵袭性表型相关。

维格列托等人（2002）孤立证明 AKT 通过阻止 p27（KIP1）介导的生长停滞来调节乳腺癌细胞的细胞增殖。他们还表明，157 位的苏氨酸是 AKT 磷酸化位点，会导致 p27（KIP1）保留在细胞质中，从而阻止 p27（KIP1）诱导的 G1 期停滞。

戈普费尔特等人（2003）分析了 p27 转录物片段对细胞周期调节翻译的贡献。p27 5-prime UTR 中的一个元件使报告基因翻译对细胞周期敏感，并在 G1 期停滞的细胞中实现最大翻译。这个 114 bp 的元件包含一个富含 G/C 的发夹结构域，预计会形成多个稳定的茎环，并且还与一个小的上游开放解读码组（ORF）重叠。这两种结构都有助于细胞周期调节的翻译。上游ORF可以在体外翻译，其序列和位置在小鼠和鸡中进化上是保守的。上游 ORF 编码肽的精确序列或长度对于 p27 翻译并不重要，这表明核糖体募集到其起始密码子，而不是翻译产物本身，

Kamura 等人使用 NIH-3T3 小鼠成纤维细胞和小鼠胚胎成纤维细胞（2004）发现 Skp2 是参与 S 期和 G2 期核 p27（KIP1）泛素化的主要泛素连接酶，并且由 Kpc1（RNF123; 614472）和 Kpc2（UBAC1; 608129）组成的复合物在 G1 期泛素化细胞质 p27（KIP1）。p27（KIP1）的细胞质降解需要 Crm1（XPO1; 602559）进行 p27（KIP1）核输出。

成骨细胞增殖和分化之间的反比关系已得到充分证明。托马斯等人（2004）发现 Runx2（600211）（哺乳动物细胞中成骨细胞分化的主要调节因子）在 7 个哺乳动物骨肉瘤细胞系中的 6 个中被破坏。人骨肉瘤的免疫组织化学分析表明，随着肿瘤失去成骨分化，p27（KIP1）的表达也消失。托马斯等人（2004）发现 Runx2 的异位表达通过 p27（KIP1）诱导的 S 期细胞周期蛋白复合物的抑制诱导生长停滞，随后 RB1（614041）去磷酸化和 G1 细胞周期停滞。他们得出的结论是，RUNX2 通过 RB1 和 p27（KIP1）依赖性机制在成骨细胞中建立终末分化状态，而这些机制在骨肉瘤中被破坏。

怀特等人（2006）表明，从出生后小鼠耳蜗中纯化的有丝分裂后支持细胞在培养物中保留了分裂和转分化为新毛细胞的能力。此外，他们证明，支持细胞增殖能力的年龄依赖性变化部分是由于下调 p27（Kip1）能力的变化。怀特等人（2006）得出结论，产后哺乳动物支持细胞是治疗操作的潜在目标。

格里姆勒等人（2007）发现人 p27 的 CDK 抑制结构域中的保守酪氨酸（Y88）可以被 Src 家族激酶 LYN（165120）和癌基因产物 BCR-ABL（参见 189980）磷酸化。Y88 的磷酸化不会阻止 p27 与细胞周期蛋白 A/CDK2 的结合，但会导致磷酸化的 Y88 和 p27 的抑制结构域从 CDK2 活性位点弹出，恢复部分 CDK 活性。这使得 Y88 磷酸化的 p27 能够被 CDK2 在 thr187 上有效磷酸化，从而促进其 SCF-SKP2 依赖性降解。

楚等人（2007）表明致癌激酶 SRC（190090）在 Y74 和 Y88 处磷酸化人 p27。SRC 抑制剂增加细胞 p27 稳定性，而 SRC 过表达加速 p27 蛋白水解。SRC 磷酸化的 p27 在体外对细胞周期蛋白 E/CDK2 的抑制效果很差，并且 SRC 转染减少了 p27/细胞周期蛋白 E/CDK2 复合物。SRC 激活的人乳腺癌细胞系表现出 p27 减少，并且在 482 个原发性人乳腺癌中，SRC 激活与核 p27 减少之间存在相关性。在他莫昔芬耐药的乳腺癌细胞系中，SRC 抑制增加了 p27 水平并恢复了他莫昔芬敏感性。楚等人（2007）得出结论，SRC 介导的 p27 磷酸化降低了其对细胞周期蛋白 E/CDK2 的抑制作用，促进随后的 p27 蛋白水解。

Hauck 等人通过对成人心脏 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析（2008）表明 p27 与酪蛋白激酶 2（CK2）-α-prime（CSNK2A2; 115442）的 C 末端区域相互作用。原代大鼠心室心肌细胞的免疫细胞化学分析揭示了 p27 与 CK2-α-prime 的共定位。血管紧张素 II 是心肌细胞肥大的有效诱导剂，通过 p27 在 ser83 和 thr187（在人类和啮齿动物中保守）上的 CK2-α-prime 依赖性磷酸化，诱导原代大鼠心肌细胞中 p27 的蛋白酶体降解。相反，未磷酸化的 p27 有效抑制 CK2-α-prime。豪克等人（2008）得出结论，CK2-α-prime 下调 p27 对于激动剂和应激诱导的心脏肥大的发展是必要的。

MicroRNA（miRNA）是短非编码 RNA，可与目标 mRNA 的 3-prime UTR 中的互补序列结合并抑制其表达。凯德等人（2007）表明，DND1（609385）（一种进化上保守的 RNA 结合蛋白）的表达，通过阻止 miRNA 与其靶标 mRNA 的结合，抵消了人类细胞和斑马鱼原始生殖细胞中几种 miRNA 的抑制作用。凯德等人（2007）详细介绍了 DND1 对人类细胞中 miR221（MIRN221; 300568）下调 p27 mRNA 的影响。DND1的引入消除了miR221和p27 mRNA的3-prime UTR之间的相互作用，并抵消了miR221对p27表达的下调。DND1 结合 p27 mRNA 3-prime UTR 中靠近 miR221 结合位点的富含尿苷的区域，并阻止 miR221 结合。

奎斯塔等人（2009）发现 p27 在 HeLa 细胞和 HL60 人类早幼粒细胞白血病细胞中的翻译是帽依赖性的。通过拟议的内部核糖体进入位点进行的翻译似乎是人为的，这是由于 5-prime UTR 中存在隐秘启动子所致。奎斯塔等人（2009）表明佛波酯处理后 p27 的急剧增加并不是由于 mRNA 水平增加，而是由于 MIR181A 的下调（见 612742）和 MIR181A 依赖性翻译抑制的缓解。p27 mRNA 的 3-prime UTR 包含 2 个可能的 MIR181A 结合位点，其中 1 个与 MIR221 结合位点重叠。两个 MIR181A 结合位点都可以单独或协同抑制 p27 翻译。

林等人（2010）表明，尽管 Skp2 失活本身不会诱导细胞衰老，但异常的原癌信号以及肿瘤抑制基因的失活确实会在缺乏 Skp2 的小鼠和细胞中引发有效的肿瘤抑制衰老反应。值得注意的是，Skp2 失活和致癌应激驱动的衰老既不会引起 p19（Arf）（参见 600160）-p53（191170）途径的激活，也不会引起 DNA 损伤，而是依赖于 Aft4（604064）、p27 和 p21（116899）。林等人（2010）进一步证明，即使在 p19（Arf）-p53 反应受损的致癌条件下，遗传性 Skp2 失活也会引起细胞衰老，而在临床前研究中，Skp2-SCF 复合物抑制剂可以触发 p53/Pten（601728）缺陷细胞的细胞衰老和肿瘤消退。林等人。

HER2-HER3（ERBB3; 190151）二聚体通过激活激酶级联诱导细胞生长，其中包括 p27 磷酸化，导致 p27 泛素化和蛋白酶体降解。曲妥珠单抗可阻断 HER2-HER3 相互作用，用于治疗 HER2 过度表达的乳腺癌，尽管其中一些癌症会产生曲妥珠单抗耐药性。Lee-Hoeflich 等人使用小干扰 RNA（siRNA）来鉴定与曲妥珠单抗耐药相关的基因（2011）发现了在曲妥珠单抗耐药性癌症中上调的几种激酶和磷酸酶，包括 PPM1H（616016）。通过 siRNA 或短发夹 RNA 敲低 PPM1H 可诱导曲妥珠单抗耐药并增加细胞增殖。李-赫弗利希等人（2011）发现 PPM1H 通过使 thr187 去磷酸化来保护 p27 免遭降解，

▼ 测绘

巴恩斯等人（1995）使用人染色体 12p 粘粒池直接 cDNA 选择分离出 117 个 cDNA。其中，3 个与先前确定的 cDNA 序列相匹配，包括称为 KIP1 的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。STS 是为所有粘粒开发的。通过体细胞杂交和荧光原位杂交（FISH）的 PCR 分析对 STS 进行区域分配，结果表明该位点对应到 12p13。马丁等人（1995）通过荧光原位杂交将这个基因（他们称之为 CDKN4）定位到 12p12.3。通过对 CEPH 文库的基因组 YAC 克隆进行 PCR 筛选，他们分离出了 7 个含有 KIP1 基因的克隆。在其中 4 个 YAC 中，他们发现了一个常见的 STS，D12S358，并且 4 个 YAC 中的 1 个还包含一个额外的 STS，D12S320，在 Genethon 遗传图谱上，它与 D12S358 相距 4 cM。根据来自体细胞杂交体的 inter-Alu PCR 产物的杂交数据，大多数含有 KIP1 基因的 YAC 被分配到 12 号染色体。

作者：FISH，Saito 等人（1999）将小鼠 Kip 基因定位到染色体 7D3。

▼ 分子遗传学

多发性内分泌肿瘤，IV 型

Pellegata 等人在一位患有原发性甲状旁腺功能亢进症和垂体腺瘤病史的 48 岁白人女性中，符合 IV 型多发性内分泌肿瘤（MEN4; 610755）（2006）鉴定了 CDKN1B 基因中的杂合无义突变（600778.0001）。在她患有肾血管平滑肌脂肪瘤的姐姐、她最小的妹妹以及姐姐十几岁的女儿中也发现了这种突变，女儿没有报告任何症状，但没有接受彻底检查。在先证者或其姐姐中未发现 MEN1 基因（613733）突变。

Georgitsi 等人在一名患有 MEN4 的荷兰女性中进行了研究（2007）鉴定了 CDKN1B 基因中的杂合截短突变（600778.0002）。患者宫颈癌的肿瘤组织显示野生型等位基因杂合性缺失，p27 蛋白免疫染色呈阴性。该患者是从 37 名患者组成的更大队列中确定的，其中大多数是荷兰人，这些患者在临床上被怀疑患有 MEN，但 MEN1 基因突变呈阴性。作者还研究了 19 名家族性肢端肥大症/垂体腺瘤患者和 50 名芬兰散发性肢端肥大症患者，他们接受了 CDKN1B 基因的直接测序；这位荷兰妇女是唯一被发现携带 CDKN1B 突变的患者。

Molatore 等人在患有 MEN4 的女性中（2010）鉴定出 CDKN1B 基因中的杂合错义突变（P69L; 600778.0003）。该突变由于更快的降解而导致突变蛋白水平降低，与野生型相比，其细胞质定位略高，并且失去了结合 CDK2 的能力。与野生型相比，P69L 突变蛋白在体外抑制神经内分泌肿瘤细胞生长的效果较差。研究结果表明 p27 在神经内分泌细胞中具有肿瘤抑制作用。该患者是 27 名具有 MEN 样表型且被发现携带 CDKN1B 突变的个体中的 1 名（3.7%）。

Malanga 等人在一名患有 MEN4 的 69 岁西班牙女性中（2012）发现了 CDKN1B 基因的杂合突变（600778.0004）。在 HeLa 细胞中使用荧光素酶报告基因进行的体外功能表达研究表明，该突变导致转录和可能的翻译显着减少（30-60%）。与对照组相比，患者外周血细胞的 CDKN1B mRNA 水平显着降低 3 倍，这与单倍体不足相一致。该患者是 15 名具有 MEN 样特征的西班牙人之一，他们接受了 CDKN1B 基因的直接测序，并且是唯一被发现携带突变的患者。

小肠神经内分泌肿瘤

Francis 等人利用小肠神经内分泌肿瘤（SI-NET）的外显子组和基因组序列分析（2013）鉴定了编码 p27 的 CDKN1B 中反复发生的体细胞突变和缺失。弗朗西斯等人（2013）在 180 个 SI-NET 中的 14 个中观察到 CDKN1B 的移码突变，并在 50 个 SI-NET 中的 7 个中检测到包含 CDKN1B 的半合子缺失，提名 p27 作为肿瘤抑制因子，并暗示 SI-NET 病因中的细胞周期失调。

其他疾病协会

张等人（2004）分析了 188 个遗传性前列腺癌家族的 CDKN1B 基因（参见 176807），发现 SNP -79C/T（rs34330）与前列腺癌之间存在显着关联。-79C 等位基因从父母过度遗传给受影响的后代，这种关联主要在诊断时年龄小于 65 岁的后代中观察到。张等人（2004）表明该基因的种系变异在前列腺癌易感性中发挥作用。

格雷等人（2013）发现一名患有自闭症的过度生长和严重神经发育迟缓的男孩体内 CDKN1B 基因表达双等位基因缺失。他还患有左侧斜视、睾丸下降不良和挑战性行为。阵列 CGH 在染色体 12p13 上发现了约 108 kb 的杂合缺失，该缺失包含 CDKN1B、APOLD1（612456）的 5 素末端和 DDX47（615428）的 5 素非翻译区。患者未受影响的母亲也携带此缺失。两个人的 CDKN1B mRNA 表达均下降，但只有男孩的蛋白质水平下降。桑格测序显示，先证者的 CDKN1B 基因启动子中也存在从头杂合的 -73G-A 转变，这被证明会导致蛋白质表达显着降低。格雷等人（2013）假设先证者的神经表型符合隐性遗传模型，并且是由于 CDKN1B 的表达降低到确保正常神经发育所需的阈值以下所致。研究结果也与具有巨人症和多个器官增生的小鼠基因敲除模型一致（Fero et al., 1996）。

▼ 动物模型

费罗等人（1996）发现小鼠 p27（Kip1）基因的靶向破坏导致动物体型出现基因剂量依赖性增加，而没有其他总体形态异常。所有组织均增大并含有更多细胞，但内分泌异常并不明显。胸腺增生与 T 淋巴细胞增殖增加相关，并且 T 细胞在体外表现出增强的 IL2（147680）反应性。因此，p27 缺陷可能导致细胞自主缺陷，从而导致响应有丝分裂原的增殖增强。在脾脏中，p27 的缺失选择性地增强了造血祖细胞的增殖。p27 缺失（如 Rb 基因缺失）独特地导致垂体中间部肿瘤生长，这一发现表明 p27 和 Rb 在同一调控途径中发挥作用。p27 的缺失也会导致排卵缺陷和女性不育。第二卵泡成熟为表达高水平 p27 的黄体的过程明显受损。

辛迪等人（1999）生成了 Ink4d（600927）和 Kip1 基因有针对性删除的小鼠。他们发现这些小鼠中终末分化的有丝分裂后神经元重新进入细胞周期、分裂并经历凋亡。辛迪等人（1999）指出，当 Ink4d 或 Kip1 单独被删除时，有丝分裂后状态得以维持，表明这些基因在成熟神经元中发挥着冗余作用。

三桥等人（2001）描述了一种小鼠模型，其中p27（Kip1）转基因表达在空间上局限于中枢神经系统神经上皮，并在时间上用多西环素控制。施用多西环素后 6 小时内即可检测到转基因特异性转录物，并且在 12 小时内达到最大非致死表达。转基因表达18至26小时后，新皮质神经上皮细胞周期的G1期估计从9小时增加至13小时，这是正常小鼠增殖群体中可达到的最大G1期长度。因此，

CDK2 对苏氨酸 187 上的 p27（Kip1）进行磷酸化被认为启动了 p27 蛋白水解的主要途径。为了在体内严格测试该途径的重要性，Malek 等人（2001）用在第 187 位编码丙氨酸而非苏氨酸的基因替换了鼠 p27 基因。 Malek 等人（2001）证明表达 p27 并发生 T187A 变化的细胞无法在细胞周期的 S 期和 G2 期下调 p27，但这对体外和体内细胞增殖的影响令人惊讶地温和。马利克等人（2001）证明了控制 p27 的第二种蛋白水解途径，该途径由有丝分裂原激活并仅在 G1 期间降解 p27。

内田等人（2005）培育了在大鼠胰岛素基因启动子控制下表达人 CDKN1B 的小鼠，并观察到胰腺 β 细胞中 p27 表达的增加由于抑制 β 细胞增殖而诱发严重糖尿病。在缺乏胰岛素受体底物 2（Irs2 -/-；见 600797）或长型瘦素受体（Lepr -/-；见 601007）的小鼠中，他们发现 p27 在 β 细胞核中逐渐积累。Cdkn1b 的缺失通过增加胰岛质量和维持代偿性高胰岛素血症改善了这些 II 型糖尿病小鼠模型（125853）的高血糖，作者将其主要归因于刺激胰腺 β 细胞增殖。内田等人。

Wolfraim 和 Letterio（2005）发现 p27（Kip1）缺陷小鼠中 Cd4（186940）阳性和 Cd8（参见 186910）阳性 T 细胞数量增加。然而，Cd8 阳性 T 细胞数量增加较多，导致 Cd4:Cd8 比率降低，部分原因是在限制 Cd28（186760）介导的共刺激的条件下，初始 Cd8 阳性 T 细胞的增殖增强，但初始 Cd4 阳性 T 细胞的增殖增强。

Nmyc（164840）促进小鼠颗粒神经元祖细胞（GNP）的快速细胞分裂，其在胚胎小脑发育过程中的条件性丧失会导致严重的 GNP 缺乏、扰乱叶状形成并导致小脑质量减少。由于 Nmyc 的缺失会触发小脑原基中 Kip1 和 Ink4c（CDKN2C; 603369）的过早表达，Zindy 等人（2006）破坏 Nmyc 缺失小脑中的 Kip1 和 Ink4c，发现这部分挽救了 GNP 细胞增殖和小脑叶状结构。他们得出的结论是，NMYC 的表达以及随之而来的 INK4C 和 KIP1 下调有助于小脑的正常发育。

沙罗夫等人（2006）表明，抑制小鼠角质形成细胞中的 BMP（参见 BMP1, 112264）信号传导会改变毛囊的发育。激光捕获的毛基质细胞的微阵列和实时 PCR 分析显示，转基因小鼠中 p27（Kip1）的表达大幅下降，而选定的细胞周期蛋白的表达增加。p27（Kip1）敲除小鼠显示出与毛球细胞增殖增加相关的生长期毛囊的类似增加。另外，人角质形成细胞中 BMP 信号的激活可诱导生长停滞并刺激 p27（Kip1）表达。沙罗夫等人（2006）得出结论，p27（Kip1）介导 BMP 信号对毛囊大小的影响。

弗里茨等人（2002）描述了大鼠的多发性内分泌肿瘤样常染色体隐性遗传病。表现出突变表型的动物在生命的第一年内出现多种神经内分泌恶性肿瘤，包括双侧肾上腺嗜铬细胞瘤、多发性肾上腺外嗜铬细胞瘤、双侧甲状腺髓样细胞瘤、双侧甲状旁腺增生和垂体腺瘤。在肿瘤性疾病出现之前，先出现双侧青少年白内障。尽管受影响组织的谱系与人类形式的 MEN 相似，但在 RET（164761）或 MEN1（613733）基因中未检测到种系突变。F1 和 F2 杂交的分离研究得出受影响动物的频率与常染色体隐性遗传模式一致。

Pellegata 等人在患有 MEN 样综合征（Menx）的大鼠中，MEN1（131100）和 MEN2A（171400）的表型重叠（2006）进行了连锁分析，并鉴定了大鼠 4 号染色体上 4 Mb 片段中的一个基因座，其中包括 Cdkn1b 基因。测序揭示了 Cdkn1b 基因中的纯合移码突变，导致 p27（Kip1）蛋白急剧减少。

贝松等人（2007）生成了表达突变 p27 蛋白（称为 p27（CK-））的敲入小鼠，该蛋白无法与细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶相互作用。与Cdkn1b基因的完全缺失仅导致垂体自发性肿瘤不同，p27（CK-）主要导致多个器官的增生性病变和肿瘤。肺和视网膜自发性肿瘤的高发病率与干/祖细胞群的扩增有关。

卡拉斯等人（2010）报道在全基因组 RNA 干扰筛选中发现了 287 个人类宿主细胞基因，包括 CDKN1B，影响甲型流感病毒的复制。Karlas 等人使用孤立测定法（2010）证实有 168 个命中（59%）抑制地方性 H1N1（119 个命中）或大流行性猪源甲型流感病毒株（121 个命中），重叠率为 60%。CDKN1B 抑制两种病毒株。此外，感染 H1N1 病毒的 p27-null 小鼠肺部积累的病毒滴度显着降低，这为该基因的重要性提供了体内证据。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 多发性内分泌肿瘤，IV 型
CDKN1B、TRP76TER
Pellegata 等人对一名患有原发性甲状旁腺功能亢进症和垂体腺瘤病史（MEN4; 610755）的 48 岁白人女性进行了研究（2006）鉴定了 CDKN1B 基因中的杂合 692G-A 转变，导致 trp76 到 ter（W76X）的取代。在她患有肾血管平滑肌脂肪瘤的姐姐、她最小的妹妹以及姐姐十几岁的女儿中也发现了这种突变，女儿没有报告任何症状，但没有接受彻底检查。在 380 名不相关的健康对照者中未发现该突变。肾血管平滑肌脂肪瘤的分子和免疫组织化学分析表明，它保留了 CDKN1B 野生型等位基因，并显示出 RNA 表达，但没有显示 p27 蛋白染色。

莫拉托雷等人（2010）证明突变型 W76X 蛋白仅定位于细胞质而不定位于细胞核。该突变蛋白无法在体外抑制神经内分泌肿瘤细胞的生长，并失去其促凋亡能力。Pellegata 等人报道，截短的蛋白质在患者的正常肾组织中表达（2006），表明它是稳定的。

.0002 多发性内分泌肿瘤，IV 型
CDKN1B，19-BP DUP，NT59
在一名患有 IV 型多发性内分泌肿瘤（MEN4；610755）的荷兰妇女中，Georgitsi 等人（2007）在 CDKN1B 基因（c.59_77dup19）的外显子 1 中发现了杂合的 19-bp 重复，导致移码和提前终止。该患者在四十多岁时患上了小细胞神经内分泌宫颈癌、一种分泌促肾上腺皮质激素的垂体腺瘤和甲状旁腺功能亢进症。她还被诊断出患有多发性硬化症。宫颈癌的肿瘤组织显示野生型等位基因杂合性缺失，p27 蛋白免疫染色呈阴性。

.0003 多发性内分泌肿瘤，IV 型
CDKN1B，PRO69LEU
Molatore 等人在一位患有 IV 型多发性内分泌肿瘤（MEN4; 610755）的 79 岁白人女性中（2010）鉴定了 CDKN1B 基因中的杂合 c.678C-T 转变，导致 pro69 到 leu（P69L）的取代。该突变是通过直接测序发现的，在 dbSNP 数据库或 370 个对照个体中不存在。体外细胞表达研究表明，与野生型相比，该突变由于更快的降解以及稍高的细胞质定位而导致突变蛋白水平降低。分子模型表明该突变影响了 CDK2（116953）结合位点，免疫印迹分析证实该突变蛋白无法结合 CDK2。与野生型相比，P69L 突变蛋白在体外抑制神经内分泌肿瘤细胞生长的效果较差。该患者患有支气管类癌、无功能垂体微腺瘤、甲状旁腺腺瘤和甲状腺乳头状癌。支气管类癌和甲状旁腺腺瘤组织均显示 p27 蛋白表达减少甚至缺失，但仅在类癌样本中观察到野生型 CDKN1B 等位基因杂合性的丧失。

.0004 多发性内分泌肿瘤，IV 型
CDKN1B，4-BP DEL，-32GAGA
在一名患有 IV 型多发性内分泌肿瘤（MEN4；610755）的 69 岁西班牙妇女中，Malanga 等人（2012）在 CDKN1B 基因（c.-32_-29delGAGA）的 5-prime 非翻译区中发现了一个杂合的 4-bp 缺失。在 HeLa 细胞中使用荧光素酶报告基因进行的体外功能表达研究表明，该突变导致转录和可能的翻译显着减少（30-60%）。与对照组相比，患者外周血细胞的 CDKN1B mRNA 水平显着降低 3 倍，这与单倍体不足相一致。患者患有胃类癌和甲状旁腺功能亢进症；无内分泌肿瘤家族史。

.0005 多发性内分泌肿瘤，IV 型
CDKN1B，4-BP DEL，-456CCTT
Occhi 等人在一名患有 IV 型多发性内分泌肿瘤（MEN4; 610755）的 62 岁女性中（2013）在 CDKN1B 基因 5-prime 非翻译区的高度保守区域中鉴定出杂合 4-bp 缺失（c.-456_-453delCCTT）。在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 600 条对照染色体中未发现该突变。该删除改变了上游开放解读码组（ORF）终止密码子，从而将上游 ORF 编码的肽从 29 个氨基酸延长至 158 个氨基酸，并将顺反子内空间从 429 bp 缩短至 38 bp，可能对主 ATG 的翻译重新启动产生负面影响。预计这种变化会阻止 40S 核糖体亚基在翻译过程中正常发挥作用。患者细胞显示出正常水平的突变 mRNA，但 p27 蛋白的表达降低，细胞质染色较弱。患者的胰腺肿瘤细胞胞质 p27 染色较弱；野生型等位基因没有杂合性损失。体外功能性细胞表达测定表明，4-bp 缺失会影响翻译重新启动，从而损害报告基因的翻译。这些发现阐明了一种新机制，通过该机制可以通过上游 ORF 的变化来调节 p27 水平。该患者患有肢端肥大症和分化良好的无功能胰腺内分泌肿瘤。这些发现阐明了一种新机制，通过该机制可以通过上游 ORF 的变化来调节 p27 水平。该患者患有肢端肥大症和分化良好的无功能胰腺内分泌肿瘤。这些发现阐明了一种新机制，通过该机制可以通过上游 ORF 的变化来调节 p27 水平。该患者患有肢端肥大症和分化良好的无功能胰腺内分泌肿瘤。

.0006 多发性内分泌肿瘤，IV 型
CDKN1B，2-BP DEL，371CT
在一名患有 IV 型多发性内分泌肿瘤（MEN4；610755）的 53 岁意大利女性中，Tonelli 等人（2014）在 CDKN1B 基因的外显子 1 中发现杂合 2-bp 缺失（c.371_372delCT），导致密码子 145 处发生移码和提前终止。该患者因甲状旁腺腺瘤和胃肠道神经内分泌肿瘤而患有甲状旁腺功能亢进症；她还有桥本甲状腺炎导致的甲状腺功能减退病史。对患者增生性甲状旁腺组织的分析显示核 p27 染色减少，但野生型 CDKN1B 等位基因的杂合性没有丧失。该患者无症状的35岁儿子也携带该突变。