含 SAM 结构域和 HD 结构域的蛋白质 1； SAMHD1

树突状细胞衍生的 IFNG 诱导蛋白；DCIP

HGNC 批准的基因符号：SAMHD1

细胞遗传学位置：20q11.23 基因组坐标（GRCh38）：20:36,889,772-36,951,707（来自 NCBI）

▼ 描述

SAMHD1 是一种 3 引物核酸外切酶和脱氧核苷酸（dNTP）三磷酸水解酶。它通过水解 dNTP 并将其浓度降低至低于逆转录病毒逆转录所需的水平，充当人类免疫缺陷病毒（HIV）-1（参见 609423）限制因子（Behrendt 等，2013）。

▼ 克隆与表达

树突状细胞（DC）是最有效的抗原呈递细胞（APC），能够在体内诱导初级 T 细胞反应。随着成熟，DC 从抗原摄取和加工功能转变为抗原呈递表型。Li等人通过筛选源自DC cDNA文库的EST数据库，寻找与小鼠γ-干扰素（IFNG；147570）诱导的基因Mg11同源的序列，随后进行RACE（2000）获得了编码 SAMHD1 的 cDNA，他们将其命名为 DCIP。推导的 626 个氨基酸的蛋白质与小鼠 Mg11 72% 相同，包含多个磷酸化和 N-肉豆蔻酰化位点、一个 N-糖基化位点和一个酰胺化位点。它没有信号肽或跨膜区，表明 DCIP 是一种细胞内蛋白。RT-PCR 分析在大多数测试的细胞系中检测到广泛但可变的表达。

拉胡阿萨等人（2012）指出 SAMHD1 由 N 端无菌 α 基序结构域和中央 HD 结构域组成，分别具有假定的核苷酸酶和磷酸二酯酶活性。他们指出，树突状细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞和 HIV-1 允许的 CD4（186940）阳性 T 细胞分别具有高、中和低 SAMHD1 表达。

▼ Mapping

Gross（2012）根据 SAMHD1 序列（GenBank AB013847）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 SAMHD1 基因对应到染色体 20q11.23。

▼免疫反应受损的 Myd88（602170）缺失小鼠的基因功能，Rice 等人（2009）表明用免疫刺激性 DNA 转染巨噬细胞会导致 Samhd1 表达上调。来自 Myd88/Ifnar1（107450）双敲除小鼠的巨噬细胞表明这种表达是干扰素依赖性的。这些发现与 1 型干扰素可以诱导 SAMHD1 表达的假设一致，并表明 SAMHD1 也可能充当免疫刺激性 DNA 反应的负调节因子。

拉盖特等人（2011）确定 SAMHD1 是使人类树突状细胞和骨髓细胞在很大程度上难以抵抗 HIV-1 感染的限制因子。SAMHD1 是一种参与 Aicardi-Goutieres 综合征（参见 612952）的蛋白质，这是一种遗传性脑病，其症状类似于先天性病毒感染，已被提议充当干扰素反应的负调节因子。拉盖特等人（2011）表明灵长类慢病毒辅助蛋白 Vpx 诱导 SAMHD1 的蛋白酶体降解。在不允许的细胞系中沉默 SAMHD1 可减轻 HIV-1 的限制，并与受感染细胞中病毒 DNA 的显着积累相关。同时，敏感细胞中 SAMHD1 的过度表达可抑制 HIV-1 感染。SAMHD1 的假定磷酸水解酶活性可能是限制 HIV-1 所必需的。在 SAMHD1 阴性细胞中，Vpx 介导的限制解除被消除。最后，SAMHD1 的沉默显着增加了单核细胞来源的树突状细胞对感染的敏感性。拉盖特等人（2011）得出结论，SAMHD1 是一种在骨髓谱系细胞中表达的抗逆转录病毒蛋白，可抑制病毒生命周期的早期步骤。

赫雷卡等人（2011）孤立证明巨噬细胞中 HIV-1 感染的抑制涉及细胞 SAMHD1 蛋白。Vpx 通过将 SAMHD1 加载到 CRL4（DCAF1） E3 泛素连接酶上（参见 617259）来缓解巨噬细胞中慢病毒感染的抑制，从而导致高效的蛋白酶体依赖性蛋白质降解。SAMHD1 突变会导致 Aicardi-Goutieres 综合征，这种疾病会产生模仿先天性病毒感染效应的表型。在 Aicardi-Goutieres 综合征中未能处理内源性核酸碎片会导致通过胞质核酸传感器不适当地触发先天免疫反应。赫雷卡等人。

戈德斯通等人（2011）表明人 SAMHD1 是一种有效的 dGTP 刺激的三磷酸水解酶，可将脱氧核苷三磷酸转化为组成成分脱氧核苷和无机三磷酸。基于这些发现和对 SAMHD1 催化核心晶体结构的分析，Goldstone 等人（2011）提出，在树突状细胞中高表达的SAMHD1通过水解大多数细胞dNTP来限制HIV-1复制，从而抑制逆转录和病毒cDNA合成。

Lahouassa 等人通过测量人骨髓细胞的细胞内 dNTP 池（2012）发现 SAMHD1 将 dNTP 浓度降低至无法支持逆转录的量，从而建立不允许慢病毒感染的蜂窝状态。Vpx 诱导 SAMHD1 降解，产生大量细胞内 dNTP 池并恢复感染许可性。拉胡阿萨等人（2012）提出，核苷酸池耗尽可能是保护细胞免受通过 DNA 中间体复制的感染因子侵害的通用机制。

科克尔等人（2018）证明 SAMHD1 通过刺激 MRE11（600814）的核酸外切酶活性，促进人类细胞系中停滞复制叉处新生 DNA 的降解。此函数激活 ATR（601215）-CHK1（603078）检查点并允许分叉重新启动复制。在 SAMHD1 耗尽的细胞中，单链 DNA 片段从停滞的叉中释放出来并积聚在细胞质中，在细胞质中它们激活 cGAS（613973）-STING（612374）途径以诱导促炎 I 型干扰素（例如 IFNA1、147660）的表达。科克尔等人（2018）得出的结论是，SAMHD1 在复制应激反应中发挥着重要作用，它通过限制停滞的复制叉中单链 DNA 的释放来预防慢性炎症。

▼ 生化特征

晶体结构

戈德斯通等人（2011）解析了 SAMHD1 催化核心的晶体结构，揭示了该蛋白质是二聚体，并表明了 dGTP 刺激针对 dNTP 的催化活性的分子基础。

▼ 分子遗传学

Aicardi-Goutieres 综合征 5

Rice 等人通过对 Aicardi-Goutieres 综合征（AGS5; 612952）多个家族进行全基因组连锁分析和候选基因测序（2009）鉴定了SAMHD1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如606754.0001-606754.0007）。其中几个家庭是近亲关系。所有突变都涉及高度保守的残基，与疾病分离，并且所有测试的未受影响的父母都是突变的杂合子。

冻疮狼疮 2

Ravenscroft 等人在一对患有冻疮性狼疮（CHBL2; 614415）的母子中（2011）鉴定了 SAMHD1 基因中的杂合突变（I201N; 606754.0011）。研究结果表明 SAMHD1 参与先天免疫和炎症。

▼ 进化

拉盖特等人（2012）重申，虽然大流行性 HIV-1 无法对抗 SAMHD1 限制，但非大流行性 HIV-2 和某些猿猴免疫缺陷病毒（SIV）毒株编码辅助蛋白 Vpx，通过促进蛋白酶体机制的降解，有效克服 SAMHD1 对病毒复制的阻碍。Laguette 等人的进化分析（2012）表明 SAMHD1 在灵长类动物进化过程中经历了强烈的正选择事件。正选择下 SAMHD1 残基的鉴定允许将 SAMHD1 的 Vpx 相互作用结构域对应到 C 端区域。猿、猴和狐猴的 SAMHD1 蛋白均具有抗 HIV-1 活性，而 Vpx 以物种特异性方式降解和拮抗 SAMHD1。拉盖特等人。

林等人（2012）指出，8 个灵长类慢病毒谱系中只有 2 个编码 Vpx，而其旁系同源物 Vpr 在所有现存灵长类慢病毒中都是保守的。通过功能分析，他们发现多种 Vpx 蛋白都具有降解 SAMHD1 的能力，但这种能力通常是宿主特异性的。此外，一些来自缺乏 Vpx 的病毒的 Vpr 蛋白也可以有效降解 SAMHD1。进化分析表明，降解 SAMHD1 的能力源于 Vpr 的新功能化，该新功能化先于灵长类慢病毒中获得 Vpx。林等人（2012）得出结论，Vpr 在病毒进化过程中获得了一次降解 SAMHD1 的新功能，从而启动了与 SAMHD1 的进化“军备竞赛”。然而，他们指出，许多慢病毒谱系，包括 HIV-1 的前体，从未获得这种功能。

▼ 动物模型

通过生成缺乏 Samhd1 的小鼠，Behrendt 等人（2013）表明小鼠 Samhd1 降低了细胞 dNTP 浓度并限制了淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞中的逆转录病毒逆转录。Samhd1 的缺失会触发各种细胞类型中 I 型 IFN 诱导基因的 Ifnb（IFNB1; 147640）依赖性转录上调。贝伦特等人（2013）提出 Samhd1 缺陷小鼠模型与 AGS 和 SLE 发病机制中涉及的致病性 I 型 IFN 反应相关的重要特征。

Rehwinkel 等人孤立地（2013）培育了 Samhd1 -/- 小鼠，发现尽管它们在脾脏、巨噬细胞和成纤维细胞中显示出 I 型 IFN 特征，但它们并未患上自身免疫性疾病。缺乏 Samhd1 的细胞的 dNTP 水平升高，但这种缺陷并不会导致假型 HIV-1 载体的感染增加，这可能是由于 Samhd1 -/- 细胞中 dNTP 浓度较高。具有对 dNTP 亲和力降低的逆转录酶的突变 HIV-1 载体在培养细胞和小鼠中对 Samhd1 依赖性限制敏感。雷温克尔等人（2013）得出结论，SAMHD1可以在体内限制慢病毒，并且核苷酸饥饿是一种进化上保守的抗病毒机制。他们认为，HIV-1 可能是通过在低 dNTP 浓度下具有活性的聚合酶进化来规避 SAMHD1 限制的。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1、GLY209SER
在患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的匈牙利家庭受影响成员中，Rice 等人（2009）鉴定了 SAMHD1 基因外显子 5 中的纯合 625G-A 转换，导致高度保守残基处的 gly209 至 Ser（G209S）取代。父母是第三代堂兄弟姐妹。其中一名患者于 5 岁时死亡。

.0002 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，ARG145TER
在 2 个来自马耳他的不相关家庭中，患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的受影响成员中，Rice 等人（2009）鉴定了 SAMHD1 基因外显子 4 中的纯合 433C-T 转变，导致高度保守残基处的 arg145-to-ter（R145X）取代。

Dale 等人在 2 名具有不同 AGS5 表现的同胞中（2010）鉴定了 SAMHD1 基因中 2 个突变的复合杂合性：R145X 突变和外显子 4 中的 490C-T 转变，导致 arg164 到 ter（R164X; 606754.0008）取代。父亲是马耳他血统，据报道父亲和祖父都有轻度皮肤受累，但没有进行基因研究。

.0003 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，IVS14AS，GC，-1
在巴基斯坦患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的患者中，Rice 等人（2009）鉴定了 SAMHD1 基因（1609-1G-C）内含子 14 中的纯合 G 到 C 颠换，导致剪接位点突变和外显子 15 的跳跃以及其他异常转录本。父母是堂兄弟姐妹。

.0004 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，GLN149TER
在患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的印度近亲家庭受影响成员中，Rice 等人（2009）鉴定了 SAMHD1 基因外显子 4 中的纯合 445C-T 转变，导致 gln149 到 ter（Q149X）的取代。携带 Q149X 取代的患者细胞显示突变 SAMHD1 蛋白定位于细胞核，证实衍生的 mRNA 不会受到无义介导的衰变，并表明该蛋白的前 149 个氨基酸足以进行核定位。然而，与野生型相比，表达减弱，并且内部核结构的正确定位不太清楚。

.0005 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，GLN548TER
在一名患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的法国患者中，Rice 等人（2009）鉴定了 SAMHD1 基因外显子 15 中的纯合 1642C-T 转变，导致 gln548 到 ter（Q548X）的取代。

.0006 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，HIS123PRO
在 2 名患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5 的法国同胞中（AGS5；612952），Rice 等人（2009）鉴定了 SAMHD1 基因外显子 4 中 368A-C 转换的复合杂合性，导致 his123-to-pro（H123P）取代，以及外显子 7 中的 760A-G 转换，导致 met254-val（M254V; 606754.0007）取代。

.0007 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，MET254VAL
用于讨论 SAMHD1 基因中的 met254-to-val（M254V）突变，该突变在 2 名患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的同胞中以复合杂合状态发现，Rice 等人（2009），参见 606754.0006。

.0008 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，ARG164TER
用于讨论 SAMHD1 基因中的 arg164-to-ter（R164X）突变，该突变在 2 名具有不同表现形式的 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的同胞中以复合杂合状态发现，Dale 等人（2010），参见 606754.0002。

.0009 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1，9.1-KB DEL
Leshinsky-Silver 等人发现，一名男孩出生于无血缘关系的德系犹太人，患有严重的 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952），包括线粒体 DNA 缺失（2011）鉴定出涉及 SAMHD1 基因的纯合 9.1-kb 缺失。该缺失从启动子上游开始，涵盖外显子 1，并在内含子 1 处结束。该缺失还包括 RBL1（116957）的 3-prime 末端，这可能导致了严重的表型。父母均具有 9.1 kb 缺失的杂合子，这在 100 名德系犹太人对照中未发现。患者在 3 周大时出现生长迟缓、生长不良和发育迟缓的症状。他患有中枢性肌张力减退，伴有腱反射活跃和舞蹈手足徐动症状。脑部 MRI 显示广泛的白质破坏、髓鞘形成延迟、胼胝体发育不全、严重的皮质萎缩、导水管体和脑桥的破坏性病变、额叶和基底节的病理性病变。血液样本显示血清乳酸增加、贫血和血小板增多。他患有严重的智力低下、发育不良、严重易怒，并在 15 个月大时去世。研究显示妊娠 28 至 34 周期间基底神经节出现脑室周围白质病变和高回声灶，随后两次妊娠均被终止。对患者骨骼肌和肝脏组织的 Southern blot 分析显示，存在多个线粒体 DNA 缺失，而在血液和成纤维细胞中未发现这种缺失，在胎儿尸检组织中也有类似的发现。莱辛斯基-西尔弗等人（2011）表明突变体 SAMHD1 会诱导细胞内在的抗病毒反应、细胞凋亡、

.0010 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
SAMHD1、ARG143CYS
在患有 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5；612952）的加拿大家庭中，Rice 等人（2009）鉴定了 SAMHD1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 4 中的 427C-T 转换，导致 arg143-to-cys（R143C）取代，以及外显子 5 中的 602T-A 转换，导致 ile201-to-asn（I201N; 606754.0011）取代。两种突变都发生在高度保守的残基处。

.0011 AICARDI-GOUTIERES 综合征 5
冻疮性狼疮 2，包括（1 个家族）
SAMHD1、ILE201ASN
Aicardi-Goutieres 综合征 5

Rice 等人讨论了 SAMHD1 基因中的 ile201-to-asn（I201N）突变，该突变在来自 Aicardi-Goutieres 综合征 5（AGS5; 612952）家族的受影响个体中以复合杂合状态被发现（2009），参见 606754.0010。

冻疮狼疮 2

Ravenscroft 等人在一对患有家族性冻疮狼疮 2（CHBL2; 614415）的母子中（2011）鉴定了 SAMHD1 基因外显子 5 中的杂合 602T-A 颠换，导致高度保守残基处的 I201N 取代。在 450 个对照等位基因中未发现该突变。在儿童早期，两名患者的手脚以及其他不同部位都出现了复发性病变，尤其是在冬季。两人都对阳光敏感，后来手指上出现了血管瘤病变，而且这种病变持续存在。母亲冻疮皮肤活检显示严重的淋巴细胞性血管炎，伴有真皮乳头水肿、界面皮炎和角质形成细胞坏死，与狼疮一致。研究结果表明先天免疫和炎症存在缺陷。

克劳等人（2015）表示他们已经在 1 个患有冻疮狼疮的家庭中发现了 I201N 突变，但没有提供更多信息。目前还不清楚这是否是 Ravenscroft 等人报道的同一个家族（2011）。