哈金森-吉尔福德早衰综合症; HGPS

早衰症

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早衰综合症，儿童期发病，包括

▼ 描述

哈钦森-吉尔福德早衰综合症是一种罕见疾病，其特征是身材矮小、体重过轻、过早脱发、脂肪营养不良、硬皮病、关节活动能力下降、骨质溶解以及面部特征与老年人相似。心血管损害会导致过早死亡。认知发展是正常的。通常在出生后一年内发病（Hennekam 评论，2006 年）。Hutchinson-Gilford 早衰症这一名称似乎是由 DeBusk（1972）首先使用的。

LMNA 基因杂合突变和与 HGPS 类似表型的患者子集已显示出在儿童晚期或青少年早期发病，并且比经典 HGPS 中观察到的生存期更长（Chen 等人，2003 年；Hegele，2003 年）。

其他不太严重但表型重叠的疾病包括下颌骨发育不良（MADA; 248370），一种由 LMNA 基因纯合或复合杂合突变引起的常染色体疾病，由 LMNA 基因杂合突变引起的扩张型心肌病伴高促性腺激素性性腺功能减退症（212112），以及维尔纳综合征（277700），一种常染色体隐性早衰综合征由 RECQL2 基因纯合或复合杂合突变引起（604611）。

▼ 临床特征

Hastings Gilford（1904）在一篇文章中将这种疾病命名为早衰症，在该文章中他还将术语 ateleosis 指定为垂体生长激素缺乏症（262400）。他没有提供早衰症的照片，并表示“迄今为止只记录了两个明显标记的例子。” 18 岁时死于心绞痛。Jonathan Hutchinson（1886）之前曾写过有关这种疾病的文章（McKusick, 1952）。Hutchinson 的报告附有一张患者 15.5 岁时的照片，显示了这种疾病的刻板表型。哈钦森强调了头发的缺乏，但其他特征也很明显：不成比例的大头、“挤压”的面部特征、脂肪营养不良、膝盖和肘部不完全伸展（表明关节僵硬）以及通常的老年外观。

Paterson（1922）记录了 2 名可能受影响的兄弟的病例，他们的父母是表兄弟姐妹。照片尚未发表，诊断结果也不完全确定。完整的报告如下：“一个男孩，8岁。” 这种情况从出生起就存在……家里有4个孩子；女孩不受影响，两个男孩都受到影响。应注意皮肤和面部的衰老状况。血管显示动脉硬化（几乎完全没有皮下脂肪。）”

荻原等人（1986）描述了一位患有早衰症的日本患者，他活到 45 ，死于心肌梗塞。从临床上看，除了存活时间异常长之外，他看起来很典型。根据文献综述，死亡年龄为7岁至27.5，中位年龄为13.4岁。戴克等人（1987）报道了一名患有这种疾病的 14 岁女孩接受了冠状动脉搭桥手术和经皮腔内血管成形术。

Parkash 等人报告称两兄弟患有早衰症（1990）可能患有下颌骨发育不良（MADA; 248370）。法通德等人（1990）描述了一个家庭，其中 6 名同胞中有 3 人患有早衰症。在研究之前去世的第七个兄弟姐妹可能受到了影响。

法国报告了三例新生儿 HGPS 病例（De Martinville 等，1980；Labeille 等，1987）。所有 3 名患者均过早死亡，其中 2 名患者在出生第一天死亡，另一名患者在 20 个月大时死亡。然而，与经典的 HGPS 不同，这 3 种方法均未出现冠状动脉闭塞的临床症状。

德保拉·罗德里格斯等人（2002）报道了一个看似典型的 8 岁女孩早衰症涉及骨骼和关节的细节。

Hennekam（2006）根据他自己的 10 个病例和文献中的 132 个病例的数据，对 HGPS 表型进行了详尽的回顾。

梅里德斯等人（2008）全面研究了 15 名 1 至 17 岁的儿童，他们代表了世界上已知的哈钦森-吉尔福德早衰综合症患者的近一半。先前描述的功能已记录。以前未被认识的发现包括凝血酶原时间延长、血小板计数和血清磷水平升高、低频传导性听力损失和功能性口腔缺陷。生长障碍与营养不足、胰岛素反应迟钝或生长激素缺乏无关。一些患者接受生长激素治疗后，身高增长了 10%，体重增长了 50%。心血管研究显示，血管功能随着年龄的增长而减弱，包括血压升高、血管顺应性降低、踝肱指数降低和外膜增厚。踝臂指数用于测量 11 名儿童腿部和手臂之间的血压差异。2 名患者的指数异常，表明腿部动脉疾病。

儿童期发病的 HGPS

陈等人（2003）发现，129 名先证者中有 26 名（20%）在国际登记处进行常染色体隐性早衰病沃纳综合征分子诊断（277700），但 RECQL2 基因（604611）没有突变。对这些个体的 LMNA 基因进行测序发现，4 人（15%）存在杂合突变：A57P（150330.0030）、R133L（2 人）（150330.0027）和 L140R（150330.0031），所有这些都改变了核纤层蛋白 A/C 内相对保守的残基。L140R 突变患者的成纤维细胞中形态改变和核纤层蛋白定位错误的细胞核比例显着增加。这些人的表型比 RECQL2 相关维尔纳综合征的人更严重。尽管陈等人（2003）将这些患者指定为“非典型维尔纳综合征”，Hegele（2003）认为患者更有可能患有迟发性 Hutchinson-Gilford 早衰综合症。Hegele（2003）回顾了 Chen 等报道的 4 例 LMNA 突变患者的临床特征（2003），并指出“非典型维尔纳综合征”的命名似乎有些不安全。他指出，LMNA 突变患者的发病年龄相对较年轻，与晚发型 HGPS 和早发型 Werner 综合征一样一致。这些患者还表现出非早衰样核纤层蛋白病的特征，包括胰岛素抵抗（FPLD2；151660）、扩张型心肌病（115200）和指骨骨硬化（MADA；248370）。

麦克弗森等人（2009）注意到 Chen 等人研究的患者之间的表型相似性（2003）患有 A57P LMNA 突变和 2 名不相关的患者，其 LMNA 基因 L59R（150330.0052）中的相邻突变具有杂合性。这 3 名患者的共同特征包括卵巢早衰、扩张型心肌病、脂肪营养不良以及进行性面部和骨骼变化，包括小颌畸形和斜肩，但不存在肢端骨质溶解症。尽管这些患者的外观有些早衰，但没有人出现严重的生长障碍、脱发或快速进展的动脉粥样硬化，McPherson 等人（2009）表明该表型代表了一种独特的核纤层病（扩张型心肌病和高促性腺激素性性腺功能减退症，212112）。

久山等人（2011）报道了一个非近亲结婚家庭，其中 2 名同胞及其母亲患有具有早衰特征的成人冠状动脉疾病。这些患者成年后身材矮小，外观呈早衰样，包括皮下脂肪减少、脱发、牙齿脱落、骨密度低和鹰嘴鼻。2 名患者的心脏特征包括高脂血症和高胆固醇血症，导致严重动脉粥样硬化，需要进行搭桥手术。两名患者还患上了糖尿病。没有患者患有白内障。一名来自无关家庭的48岁女性也有类似的表型，身材矮小，早衰样貌，皮肤紧绷萎缩，患有高脂血症并伴有冠状动脉疾病。她在搭桥手术后死于手术并发症。

凯恩等人（2013）报道了一个家庭，其中 5 人患有早衰综合症，具有明显的皮肤和心血管表现。先证者和她的妹妹被详细描述。两人出生时都很正常，但在童年时期就失去了眉毛和睫毛。在二十多岁的时候，两人都表现出早衰样的外观，并出现与二尖瓣钙化和狭窄相关的劳力性呼吸困难，需要进行瓣膜置换术；先证者还患有主动脉瓣狭窄。先证者发生冠状动脉闭塞，并于 44 岁时死于急性心肌梗塞；她的姐姐在 34 岁时死于颅内出血。这两名妇女还患有多种原发性恶性肿瘤，包括基底细胞癌和鳞状细胞癌、乳头状肾癌和类癌瘤。家族史揭示了父亲、叔叔、祖父患有过早衰老和严重心脏病，导致 29 至 44 岁之间死亡。凯恩等人（2013）将这种疾病命名为 LMNA 相关心皮肤早衰综合征（LCPS）。

巴泰勒米等人（2015）报道了一名晚发性 HGPS 患者。他首次出现时年龄为 30 ，当时他表现出早衰样的外观，面部畸形、脂肪萎缩、皮肤薄、脱发和指甲脆弱。他患有高甘油三酯血症、远端指骨骨质溶解、弥漫性严重动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄，需要进行心脏手术。他于 35 岁时死于手术并发症。一名无关的患者在 12 岁时出现身材矮小和早衰症状，包括皮肤萎缩、脱发、肌萎缩、脂肪萎缩和远端指骨骨溶解。他在 17 岁时患上主动脉瓣狭窄和肥厚性心肌病，最终死亡。

▼ 生化特征

Goldstein 和 Moerman（1978）证明，在早衰症患者的培养皮肤成纤维细胞中，不耐热酶和其他改变的蛋白质的比例有所增加。在患有早衰症的女孩中，新鲜获得的细胞（即红细胞）显示出与 G6PD 和 6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶类似的热不稳定性。父母双方都表现出中间值，与隐性遗传一致。Brown 等人发现了正常的 HLA 抗原（1980）。

曹等人（2011）报道了雷帕霉素对 HGPS 成纤维细胞的细胞表型的影响。雷帕霉素治疗消除了核起泡，延迟了细胞衰老的发生，并增强了 HGPS 细胞中早老素的降解。雷帕霉素还减少了不溶性早老素聚集体的形成，并通过正常成纤维细胞中的自噬机制诱导清除。曹等人（2011）得出的结论是，他们的研究结果表明了雷帕霉素对长寿有益的另一种机制，并支持了雷帕霉素治疗可以为患有 HGPS 的儿童提供临床益处的假设。

拉里厄等人（2014）发现了一种被他们称为“remodelin”的小分子，可以改善人类 LMNA（150330）耗尽的细胞和 HGPS 衍生的患者细胞的核结构、染色质组织和适应性，并减少这些细胞中 DNA 损伤的标记。Larrieu 等人结合化学、细胞和遗传方法（2014）确定 NAT10（609221）是重塑蛋白的靶标，重塑蛋白通过微管重组介导核纤层蛋白病细胞的核形状救援。拉里厄等人（2014）得出的结论是，这些发现提供了关于 NAT10 如何影响核结构的见解，并提出了治疗核纤层蛋白病和衰老的替代策略。

▼ 遗传

大多数 HGPS 患者的 LMNA 基因具有从头杂合的显性突变。据推测，患有这种疾病的患者无法存活足够长的时间来繁殖（Eriksson 等人，2003 年；Cao 和 Hegele，2003 年）。

DeBusk（1972）坚持认为，在迄今为止报告的 19 起寻求近亲结婚的案件中，只有 3 起是父母有亲属关系。他认为早衰症可能占主导地位，而受影响的同胞的罕见病例是生发嵌合的结果。

DeBusk（1972）和 Jones 等人（1975）报告了父亲年龄效应，支持常染色体显性遗传。在 20 个已知父母年龄的案例中，父亲和母亲的平均年龄分别为 35.6 岁和 28.8 ，中位年龄分别为 31 岁和 28 岁。在 7 个美国案例中，父亲的平均年龄为 37.1 岁。基于父亲年龄效应、父母近亲结婚频率低以及 14 个正常同胞的早衰同卵双胞胎的报告，Brown（1979）倾向于常染色体显性遗传，大多数病例是由新的、新的突变引起的。

Wuyts 等人在患有哈钦森-吉尔福德早衰症的患者中（2005）鉴定了 LMNA 基因中的杂合突变（G608G; 150330.0022）。在父母的淋巴细胞 DNA 中，在父亲中观察到正常野生型等位基因，但在母亲 DNA 中检测到与突变等位基因相对应的低信号。一项分离研究证实，患者的突变是从母亲遗传的，母亲表现出种系和体细胞嵌合体，但没有 HGPS 的临床表现。

报告表明常染色体隐性遗传

来自埃及的关于受影响的姐妹、表兄弟姐妹的孩子的报告提出了隐性遗传（Gabr et al., 1960）。埃雷辛斯基等人（1961）用照片描述了两兄弟的典型早衰症。Rava（1967）发现，在 2 个姐妹的 9 个后代中，有 6 个受到影响。

Maciel（1988）报道了一个近亲繁殖的巴西家庭，该家庭中的 2 名堂兄弟姐妹一旦被移走，就会出现推测的哈钦森-吉尔福德早衰综合症。虽然常染色体隐性遗传是明确无误的，但这种疾病并不一定是 HGPS。

Khalifa（1989）描述了一个利比亚近亲家庭，其中 2 个兄弟姐妹中的 2 名男性和 1 名女性作为堂兄弟姐妹患有看似典型的哈钦森-吉尔福德早衰症。先证者的主要表现是反复的不愈合骨折。

维斯特拉滕等人（2006）报道了一名具有 HGPS 特征的 2 岁荷兰男孩，他是 LMNA 基因 2 个突变的复合杂合子。1岁后，他表现出发育迟缓、生长不良、脱发。临床特征包括前额突出、静脉突出、鼻梁狭窄、嘴巴小、脂肪营养不良和牙齿拥挤。他的远端指骨也明显缩短，伴有骨质溶解和簇状生长，以及锁骨远端的骨吸收。其中一些特征更符合下颌骨发育不良。来自患者的成纤维细胞显示出不规则形状的细胞核，带有气泡、蜂窝状图形、大且边界不清的突起以及核内/跨核小管样结构。正如典型 HGPS 中通常观察到的那样，没有前核纤蛋白 A 的积累。临床未受影响的姐妹对于其中 1 个突变是杂合的，并且每个临床未受影响的父母对于其中 1 个突变是杂合的。来自父母的成纤维细胞中较小比例显示先证者中存在的核异常。

▼ 细胞遗传学

Brown 等人（1990）描述了患有早衰症的同卵双胞胎，他们在 8 岁时出现心力衰竭，并在 1 个月内死亡。细胞遗传学分析显示，70% 的细胞中 1 号染色体长臂存在反向插入。布朗等人（1990）提出早衰症基因可能位于 1 号染色体上。提出了可能具有生物活性的生长激素的证据，并建议用生长激素治疗早衰症。

Delgado Luengo 等人对一名 9 岁患者进行了研究，该患者具有哈钦森-吉尔福德早衰症的经典临床表现（2002）发现染色体 1q23 存在间质性缺失。由于结缔组织糖基化的扰动已在患有这种疾病的患者中得到证实，因此他们认为该缺陷可能存在于 B4GALT3 基因（604014）中，该基因对应到 1q23。

Lewis（2003）提出，导致早衰的缺陷可能存在于富含脯氨酸/精氨酸的末端富含亮氨酸的重复蛋白基因（PRELP; 601914），该基因对应到染色体 1q32，是一种富含亮氨酸的小蛋白聚糖，可将 I 型胶原蛋白结合到基底膜上，将 II 型胶原蛋白结合到软骨上。

▼ 人口遗传学

Hennekam（2006）指出，1915 年至 1967 年间，HGPS 的发病率为美国每 800 万新生儿中 1 例，1900 至 2005 年间，荷兰每 400 万新生儿中就有 1 例。患者来自各大洲和所有种族背景。

▼ 分子遗传学

埃里克森等人（2003）报道了核纤层蛋白 A（150330）的从头点突变导致 Hutchinson-Gilford 早衰综合症。通过观察 2 例单亲 1q 等二倍体病例和 1 例 6-Mb 父本间质缺失病例，HGPS 基因最初定位于染色体 1q。HGPS 的 20 个经典案例中的 18 个具有相同的从头单碱基替换，即 C 到 T 的转变，导致外显子 11 内的密码子 608 处发生沉默的甘氨酸到甘氨酸的变化（G608G；150330.0022）。另外一例在同一密码子（150330.0023）内发现了不同的替换。这两种突变均被证明会导致核纤层蛋白 A 基因外显子 11 内隐秘剪接位点的激活，从而产生删除 C 末端附近 50 个氨基酸的蛋白质产物。该前核纤层蛋白 A 仍保留 CAAX 框，但缺乏内切蛋白水解切割位点。使用针对核纤层蛋白 A 的抗体对 HGPS 成纤维细胞进行免疫荧光显示，许多细胞显示出明显的核膜异常。

Cao 和 Hegele（2003）研究了 7 个 HGPS 先证者的细胞系。其中五个在 LMNA 外显子 11 内携带常见突变，他们将其命名为 2036C-T（150330.0022）。他们在 7 名患者中的 1 名中发现了 G608S 突变（150330.0023）。Cao 和 Hegele（2003）证实了 Eriksson 等人的发现（2003）使用相同的细胞系。在 1 名具有 HGPS 表型的患者中，获得 DNA 时年龄为 28 ，Cao 和 Hegele（2003）鉴定了 LMNA 基因中 2 个错义突变（150330.0025 和 150330.0026）的复合杂合性；该患者后来被确定（Brown，2004）患有下颌骨发育不良。

德桑德雷-乔瓦诺利等人（2003）在 2 名 HGPS 患者中鉴定出外显子 11 隐性剪接位点激活突变（1824C-T+1819-1968del; 150330.0022）。使用针对核纤层蛋白 A/C、核纤层蛋白 A 和核纤层蛋白 B1 的特异性抗体对 1 名患者的淋巴细胞进行免疫细胞化学分析，结果显示大多数细胞的核大小和形状显着改变，包膜中断并伴有染色质挤出。在 10% 至 20% 的 HGPS 淋巴细胞中检测到核纤层蛋白 A。大多数细胞中仅存在核纤层蛋白C，核浆中发现核纤层蛋白B1，表明其由于核纤层蛋白A的丢失而与核膜解离。Western blot分析显示核纤层蛋白A水平为正常值的25%，并且未检测到截短形式。

Plasilova 等人发现，来自印度北部的一个近亲家庭的 4 名受影响成员（2004）具有由 LMNA 基因（150330.0033）纯合错义突变产生的 MADA（248370）和 HGPS 的特征。普拉西洛娃等人（2004）认为常染色体隐性遗传 HGPS 和 MADA 可能代表一种具有不同严重程度的单一疾病。

▼ 基因型/表型相关性

Moulson 等人（2007）报道了 2 名不相关的患者患有与 LMNA 基因异常突变相关的极其严重的 HGPS（分别为 150330.0036 和 150330.0040）。这两种突变都导致了常见 1824C-T 突变（150330.0022）中观察到的隐秘外显子 11 供体剪接位点的使用增加。因此，突变型早老素 mRNA 和蛋白质与野生型的比率高于典型 HGPS 患者。研究结果表明，早老素表达水平与疾病的严重程度相关。

Hisama 等人在患有成年冠心病和早衰特征的家庭受影响成员中（2011）鉴定了影响 LMNA 基因中外显子 11 的杂合剪接位点突变（c.1968G-A；150330.0055）。患有类似疾病的无关患者携带不同的剪接位点突变，该突变也影响外显子 11（c.1968+5G-A；150330.0056）。两种情况下的患者细胞均显示出早老素水平低于典型 HGPS 细胞中观察到的水平。该报告阐述了早衰素产生量与 LMNA 相关早衰综合征相关临床特征谱的发病年龄之间不断变化的基因型/表型关系。Barthelemy 等人在 2 名患有迟发性 HGPS 和心脏病的无关患者中。

Kane 等人发现，在患有长期 HGPS 的家庭受影响成员中，表现为皮肤和心脏过早老化（2013）鉴定了 LMNA 基因中的杂合错义突变（D300G; 150330.0057）。来自先证者的皮肤成纤维细胞表现出异常形态，包括气泡、分叶和环状或甜甜圈状细胞核。尽管患者细胞中核纤层蛋白 A 和 C 的加工正常，但用法尼基转移酶抑制剂治疗可改善核形态。对照成纤维细胞中突变的过度表达导致显性失活方式的核形态异常。

巴泰勒米等人（2015）分析了非典型早衰综合征患者细胞中的 LMNA 外显子 11 转录本，这些患者与影响 LMNA 基因外显子 11 剪接的杂合突变相关（150330.0055 和 150330.0056）。所有细胞均携带正常全长前核纤层蛋白 A 转录物、对应于前核纤层蛋白 A（del50）（早老蛋白）的条带，以及由于跳过所有外显子 11 而产生的与前核纤层蛋白 A（del90）相关的附加转录物。 Barthelemy 等人（2015）将 prelamin A（del90）转录物称为“dermopathin”，因为 Navarro 等人首次在限制性皮肤病患者（275210）中观察到它（2004）（参见 150330.0036）。Dermopathin 排除了外显子 11 的 270 个核苷酸，预计会导致保留 prelamin A 开放解读码组（Gly567_Gln656del）的内部缺失。

巴尔等人（2017）报道了一名 11.5 岁女孩（患者 DB386），她在 10 个月大时被诊断出患有 HGPS，此时她表现出典型的早期特征；然而，她并没有出现经典 HGPS 特有的完全脱发，表现出不太明显的下颌后缩，并且关节挛缩程度比预期的要轻。随着年龄的增长，她也表现出比预期更好的生长，5.9岁时，她的血压正常，没有胰岛素血症或胰岛素抵抗，也没有心电图异常。对血液来源的白细胞和培养的皮肤成纤维细胞的 LMNA 外显子 11 DNA 进行测序，结果显示有 2 种不同的突变，其中血液来源的 DNA 显示出 c.1968+2T-A 变异，所有 3 个成纤维细胞 DNA 分离株均显示出 c.1968+2T-C 变异。嵌合体测试显示大约 50% 的 LMNA 序列正常，其中 4.7% c。1968+2T-C 和 41.3% c.1968+2T-A。巴尔等人（2017）还评估了另外 2 名 HGPS 患者，每名患者都有一种突变杂合：一名女孩（患者 DB423）患有 c.1968+2T-A 突变，她有严重的 HGPS 表型，并在 3.5 岁时死亡；一名患有 c.1968+2T-C 突变的男孩（患者 DB392），11.5 岁时仍存活，没有下颌后缩、中度脱发和中度脂肪营养不良。基于这些基因型/表型比较，Bar 等人（2017）提出了一种新的部分表型拯救机制，其中患者 DB386 具有初始种系突变 c.1968+2T-A，随后在早期发育过程中发生拯救事件，其中同一核苷酸的体细胞 AC 颠换提供了选择性优势。每个杂合子都有一种突变：一名患有 c.1968+2T-A 突变的女孩（患者 DB423），她有严重的 HGPS 表型，并在 3.5 岁时死亡；一名患有 c.1968+2T-C 突变的男孩（患者 DB392），11.5 岁时仍存活，没有下颌后缩、中度脱发和中度脂肪营养不良。基于这些基因型/表型比较，Bar 等人（2017）提出了一种新的部分表型拯救机制，其中患者 DB386 具有初始种系突变 c.1968+2T-A，随后在早期发育过程中发生拯救事件，其中同一核苷酸的体细胞 AC 颠换提供了选择性优势。每个杂合子都有一种突变：一名患有 c.1968+2T-A 突变的女孩（患者 DB423），她有严重的 HGPS 表型，并在 3.5 岁时死亡；一名患有 c.1968+2T-C 突变的男孩（患者 DB392），11.5 岁时仍存活，没有下颌后缩、中度脱发和中度脂肪营养不良。基于这些基因型/表型比较，Bar 等人（2017）提出了一种新的部分表型拯救机制，其中患者 DB386 具有初始种系突变 c.1968+2T-A，随后在早期发育过程中发生拯救事件，其中同一核苷酸的体细胞 AC 颠换提供了选择性优势。11.5 岁时还活着，没有下颌后缩、中度脱发和中度脂肪营养不良。基于这些基因型/表型比较，Bar 等人（2017）提出了一种新的部分表型拯救机制，其中患者 DB386 具有初始种系突变 c.1968+2T-A，随后在早期发育过程中发生拯救事件，其中同一核苷酸的体细胞 AC 颠换提供了选择性优势。11.5 岁时还活着，没有下颌后缩、中度脱发和中度脂肪营养不良。基于这些基因型/表型比较，Bar 等人（2017）提出了一种新的部分表型拯救机制，其中患者 DB386 具有初始种系突变 c.1968+2T-A，随后在早期发育过程中发生拯救事件，其中同一核苷酸的体细胞 AC 颠换提供了选择性优势。

▼ 发病机制

Goldman 等人通过光学和电子显微镜观察携带 1824C-T 突变的 HGPS 患者的成纤维细胞（2004）发现核形状发生显着变化，包括核膜分叶、核纤层增厚、周围异染色质丧失和核孔聚集。这些结构缺陷随着 HGPS 细胞在培养物中老化而恶化，其严重程度与突变蛋白的明显积累相关，Goldman 等人（2004）指定为 LA δ-50。高盛等人（2004）得出结论，LA δ-50 的表达对核结构和功能具有年龄依赖性、累积性和最终破坏性的影响，是导致 HGPS 患者过早衰老的原因。

Glynn 和 Glover（2005）研究了法尼基化抑制对表达正常和 1824C-T 突变核纤层蛋白 A 的细胞中核表型的影响。正常成纤维细胞中 GFP-progerin 融合蛋白的表达导致核异常发生率很高（如 HGPS 成纤维细胞中所见），并导致与 GFP-核纤层蛋白 A 的定位模式相比 GFP-progerin 的异常核定位。包含突变的 GFP-核纤层蛋白 A 融合蛋白的表达阻止最后的裂解步骤，导致蛋白质保持法呢基化，显示出与 HGPS 细胞和表达 GFP-progerin 的细胞相同的定位模式和核异常。暴露于法尼基转移酶抑制剂（FTI） PD169541 后，表达 GFP-progerin 的细胞和 HGPS 细胞的核形态显着改善。

Dahl 等人使用各种机械测量，包括光漂白测定、低渗和高渗条件下的生物物理分析以及微量移液器抽吸（2006）证明，与野生型细胞相比，HGPS 细胞中的层在机械应力后重排的能力降低。为了响应细胞的动态变化，突变型 LMNA 与核纤层的结合比野生型 LMNA 更紧密。偏光显微镜研究表明，HGPS 核中的核纤层具有双折射性，形成定向有序的微域，变形能力降低。达尔等人（2006）表明 HGPS 细胞机械特性的改变可能导致机械敏感基因的错误表达。

Hennekam（2006）指出，HGPS 样疾病、B 型脂肪营养不良下颌骨发育不良（MADB; 608612）和限制性皮肤病（275210）都是由 ZMPSTE24 基因（606480）突变引起的，导致核纤层蛋白 A 翻译后加工异常。作者提出，非典型早衰症患者可能存在 ZMPSTE24 突变。

王等人（2006）发现，与正常细胞相比，培养的 HGPS 成纤维细胞表现出早期加速生长，随后在后期传代中增殖迅速下降。HGPS成纤维细胞从早期传代开始细胞体收缩，细胞膜粗糙，并且随着细胞聚集而表现出细胞间生长抑制的丧失。与正常成纤维细胞相比，HPGS 细胞核还显示出多种形态异常。Wang 等人使用微阵列、RT-PCR 和蛋白质印迹分析（2006）发现，与正常对照细胞系相比，HGPS 患者的成纤维细胞系中 ANK3 基因（600465）的表达显着增加（约 100 倍）。

瓦雷拉等人（2008）发现，用他汀类药物和氨基二磷酸盐联合处理 HGPS 细胞可改善核形态并减少 prelamin A 的积累。治疗机制涉及抑制法尼基焦磷酸合成和防止 prelamin A 的交叉异戊二烯化。

刘等人（2011）报道了从 HGPS 患者的成纤维细胞中产生诱导多能干细胞（iPSC）。HGPS iPSC 不存在早老素，更重要的是，缺乏通常与过早衰老相关的核膜和表观遗传改变。HGPS iPSC 分化后，早老蛋白及其与衰老相关的表型结果得到恢复。具体来说，HGPS iPSC 定向分化为血管平滑肌细胞导致出现与血管老化相关的过早衰老表型。此外，他们的研究还发现 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基（PRKDC；600899）是早老素的下游靶标。核 PRKDC 全酶的缺失与过早和生理衰老相关。由于早老素也会在生理衰老过程中积累，Liu 等人（2011）认为他们的结果提供了一个基于 iPSC 的体外模型来研究人类过早和生理性血管衰老的发病机制。

在正常细胞中，染色质的异染色质、基因贫乏、不活跃区域倾向于聚集在核外围附近，而开放、活跃、基因密集区域聚集在核内部。麦科德等人（2013）发现 HGPS 皮肤成纤维细胞在后来的传代中失去了这种区室化。在区室化丧失之前，基因贫乏区域中 H3K27 三甲基化丧失，基因丰富区域中 H3K27 三甲基化增加，以及电镜可见染色质从核纤层脱离。

▼ 动物模型

在早衰症中，法尼基前拉明A的积累破坏了细胞核的结构支架，导致细胞核畸形。法呢基转移酶抑制剂（FTIs）可以逆转这种细胞异常（例如，Mallampalli 等，2005）。冯等人（2006）在 Zmpste24 缺陷小鼠（一种早衰症小鼠模型）中测试了 FTI（ABT-100）的功效。经过 FTI 治疗的小鼠在 20 周龄时体重、握力、骨骼完整性和存活率均有所改善。冯等人（2006）得出结论，FTIs 可能对患有早衰症的人类产生有益的影响。

杨等人（2006）培育了具有靶向 HGPS 突变（Lmna HG/+）的小鼠，并观察到与人类 HGPS 患者相似的表型，包括生长迟缓、脂肪组织量减少、小颌畸形、骨质疏松症和骨溶骨性病变，这些病变导致突变小鼠自发性肋骨骨折。FTI 治疗增加了脂肪组织量，改善了体重曲线，减少了肋骨骨折的数量，并改善了骨矿化和骨皮质厚度。

瓦尔加等人（2006）创建了一个含有常见人类 G608G LMNA 突变（150330.0022）的早衰小鼠模型。突变小鼠表现出显着的动脉变化，包括内侧层血管平滑肌细胞逐渐丧失、弹性纤维断裂以及蛋白聚糖和胶原沉积，其模式与患有 HGPS 的儿童非常相似。在老年突变小鼠中观察到动脉钙化、外膜增厚和血管平滑肌细胞严重损失。年长的突变小鼠也表现出血压调节受损。

Sagelius 等人在具有人类 LMNA 突变的条件转基因小鼠中（2008）在出生后第 4 周观察到该综合征的外部特征，包括毛发稀疏和皮肤结痂。表型发育后，转基因表达被关闭，并且在转基因抑制的 4 周内表型迅速改善。13周后，病理检查显示突变小鼠的皮肤与野生型小鼠的皮肤几乎没有区别，牙齿也有改善。萨吉利乌斯等人（2008）的结论是，在这些组织中，早衰突变的表达不会造成不可逆的损伤，并且疾病表型的逆转是可能的。

▼ 历史

Ayres 和 Mihan（1974）认为维生素 E 代谢缺陷可能是早衰症的根源，并推荐维生素 E 疗法，因为它具有抗氧化作用。