胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，5； PFIC5

进行性家族性肝内胆汁淤积-5（PFIC5） 是一种常染色体隐性遗传性严重肝脏疾病，其特征是新生儿期出现小叶内胆汁淤积。 该疾病进展迅速，如果不进行肝移植，会导致肝功能衰竭和死亡。 其他特征包括肝酶异常、γ-谷氨酰转移酶（GGT） 活性低至正常、甲胎蛋白增加以及维生素 K 依赖性凝血病（Gomez-Ospina 等人，2016 年总结）。

有关 PFIC 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 PFIC1（211600）。

▼ 临床特征

戈麦斯-奥斯皮纳等人（2016） 报道了来自 2 个不相关家庭的 4 名儿童在婴儿早期出现严重胆汁淤积。 3 名患者在出生后数周内出现新生儿胆汁淤积、黄疸和生长迟缓，1 名患者在出生时出现腹水、胸腔积液和脑室内出血。 实验室研究显示结合胆红素血症、转氨酶升高、GGT 低至正常、凝血酶原时间和 INR 延长。 2 名患者凝血因子 V 和 VII 降低，3 名患者甲胎蛋白升高，1 名患者血清胆汁酸升高。3 名患者在生命的头 2 年内出现肝功能衰竭，凝血功能障碍、低血糖和高氨血症恶化。 1个家庭2例患者接受肝移植。 在第二个家庭中，一名患者在等待移植时死亡，另一名患者在 5 周岁时死于主动脉血栓并发症。 肝活检显示小叶内胆汁淤积、弥漫性巨细胞转化、气球样肝细胞和导管反应。 后期出现明显的微结节性肝硬化和纤维化。 免疫组织化学分析显示，所有患者的胆小管中均未检测到 NR1H4 的靶基因 BSEP（ABCB11；603201）； 第一家庭的 1 名患者的该基因测序结果正常。

▼ 遗传

Gomez-Ospina 等人报告的 PFIC5 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Gomez-Ospina 等人在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有 PFIC5 的婴儿中（2016） 鉴定了 NR1H4 基因中的纯合或复合杂合功能丧失突变（603826.0001-603826.0003）。 通过全外显子组测序和 SNP 阵列分析发现的突变与家族中的疾病分开。 其中一个突变（R176X; 603826.0001）之前已在一名患有婴儿期胆汁淤积和 GGT 升高的中国婴儿中以杂合状态被发现（Chen 等人，2012），但 Gomez-Ospina 等人报道的第一个家庭中的杂合父母（2016） 肝脏生化正常，母亲在 3 次妊娠期间都没有出现胆汁淤积症状，这表明 R176X 杂合性不足以引起婴儿胆汁淤积。 戈麦斯-奥斯皮纳等人（2016）建议 Chen 等人报告的患者（2012）可能在另一个基因中发生了有害突变。 在戈麦斯-奥斯皮纳等人报告的第二个家庭中（2016），1 名患者（患者 4）还携带 SLC10A2 基因（601295） 中的杂合 W66X 变异和 ABCB11 基因（603201） 中的纯合常见变异（V444A）。 该患者的同胞（患者 3）不携带 SLC10A2 变异，且为 ABCB11 V444A 变异杂合子。 SLC10A2 和 ABCB11 基因均参与胆汁转运； 尚未对这些变体进行功能研究，Gomez-Ospina 等人（2016） 的结论是这些变异对表型没有贡献。 总体而言，研究结果表明 NR1H4 在胆汁酸稳态和保护肝脏免受胆汁酸诱导的肝毒性方面发挥着关键作用。