戈登·霍姆斯综合症； GDHS

小脑性共济失调和低促性腺激素性功能减退症；CAHH
黄体生成激素释放激素缺乏，伴有共济失调
LHRH 缺乏和共济失调

▼ 描述

戈登霍姆斯综合征是一种常染色体隐性遗传性成人发病的神经退行性疾病，其特征是进行性认知能力下降、痴呆和多种运动障碍，例如共济失调和舞蹈症。神经表型与低促性腺激素性性腺功能减退症相关（Santens 等人的总结，2015）。

▼ 临床特征

Holmes（1907）首先描述了小脑性共济失调和性腺功能减退症的关联。他报告了 3 名兄弟和 1 名姐妹在三十几岁的时候出现了小脑症状和性类固醇缺乏的迹象。随着促性腺激素测定法的发展，促性腺激素低下和促性腺激素过高的形式都有报道。大多数 Gordon Holmes 综合征患者的性腺功能减退是促性腺激素减退，垂体产生或释放促性腺激素存在缺陷（Seminara 等，2002）。

沃尔普等人的案例（1963）具有太监骨骼特征和低尿促性腺激素，并具有小脑性共济失调的附加特征。Matthews 和 Rundle（1964）描述了两兄弟从大约 20 岁时开始患有纯粹的小脑性共济失调，并与明显的性腺功能减退症相关，这显然是由于促性腺激素排泄量低所致。一名兄弟患有中度神经性耳聋，并患有痴呆症。

Berciano 等人也提出了常染色体隐性遗传的决定性证据（1982）谁观察了受近亲父母影响的兄弟姐妹。其中一名患者患上了痴呆症。此外，他们还证明，促性腺激素低下是由于下丘脑 LHRH（黄体生成素释放激素；LHRH；152760）缺乏所致。外源性 LHRH 反复刺激后发现促性腺激素水平升高。1例CT检查显示小脑及脑干萎缩。

阿布斯等人（1990）描述了一名 20 岁男性，由于小脑蚓部发育不全而患有长期非进行性共济失调。他还表现出性腺功能减退症，血清促性腺激素和催乳素水平较低，这被认为是由于促性腺激素和催乳素细胞的主要缺陷，而不是下丘脑病变，因为对促性腺激素释放激素的给药有反应。该患者是由兄妹乱伦所生。

塞米纳拉等人（2002）描述了当时最大的戈登霍姆斯综合症家族。3 名受影响同胞的父母是堂兄弟姐妹，表明该疾病是作为常染色体隐性遗传的。同胞们的初步评估结果是血清性类固醇和促性腺激素水平低（与低促性腺激素性性腺功能减退症一致）、进行性共济失调和痴呆。使用生理剂量的脉冲性 GNRH（LHRH）进行延长治疗未能刺激促性腺激素反应。脑成像显示小脑体积减少，大脑白质广泛异常。

临床变异性

桑滕斯等人（2015）报告称，来自 2 个不相关的比利时家庭的同胞患有戈登·霍姆斯综合征变异体，表现为亨廷顿病（HD; 143100）样疾病。在第一个家庭中，有 2 名兄弟姐妹在三十多岁时出现性格变化和与面部和四肢的舞蹈动作相关的不当行为。他们有活跃的反射和小脑体征，包括辨认困难、共济失调、步态不稳、轮替运动障碍和构音障碍。这种疾病是进行性的，两名患者有时都会表现出冲动和攻击性行为。一名同胞病情严重恶化，出现广泛的认知功能障碍和言语丧失；她卧床不起，四十多岁时死于吸入性肺炎。另一名同胞的病情逐渐恶化，目前住在一家机构中。两个同胞的脑部成像均显示皮质萎缩，明显的小脑变性、大脑和小脑弥漫性白质病变以及壳核萎缩。在第二个家庭中，有 2 名同胞在 49 岁时出现轻度舞蹈病和进行性记忆问题。脑成像显示大脑和脑干的白质病变。他们的母亲在 71 岁时出现迟发性进行性痴呆和帕金森病。4 名同胞中的 3 名被发现有低促性腺激素性性腺功能减退症的实验室证据。桑滕斯等人（2015）强调了这些患者中突出的舞蹈病，并指出临床上并未怀疑性腺功能减退症，从而扩大了 GDHS 的表型谱。2 名同胞在 49 岁时出现轻度舞蹈症和进行性记忆问题。脑成像显示大脑和脑干的白质病变。他们的母亲在 71 岁时出现迟发性进行性痴呆和帕金森病。4 名同胞中的 3 名被发现有低促性腺激素性性腺功能减退症的实验室证据。桑滕斯等人（2015）强调了这些患者中突出的舞蹈病，并指出临床上并未怀疑性腺功能减退症，从而扩大了 GDHS 的表型谱。2 名同胞在 49 岁时出现轻度舞蹈症和进行性记忆问题。脑成像显示大脑和脑干的白质病变。他们的母亲在 71 岁时出现迟发性进行性痴呆和帕金森病。4 名同胞中的 3 名被发现有低促性腺激素性性腺功能减退症的实验室证据。桑滕斯等人（2015）强调了这些患者中突出的舞蹈病，并指出临床上并未怀疑性腺功能减退症，从而扩大了 GDHS 的表型谱。

▼ 遗传

Santens等人报告的戈登霍姆斯综合征在家庭中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

在一个 7 代近亲巴勒斯坦家庭中，患有共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症，最初由 Seminara 等人报道（2002），马戈林等人（2013）进行了外显子组测序，并鉴定了 2 个不同基因 RNF216（R751C; 609948.0001）和 OTUD4（G333V; 611744.0001）中 2 个错义突变的纯合性。这些突变随着家族中的疾病而分离，并且在 672 条中东对照染色体（包括 36 条巴勒斯坦染色体）中均未发现突变；然而，在 NHLBI 外显子组测序项目的 13,006 条染色体中的 2 条中检测到了 OTUD4 G333V 突变。对来自 7 个家族的另外 9 名受影响个体的 RNF216 和 OTUD4 基因进行测序，结果显示 OTUD4 没有进一步突变；然而，1名先证者是RNF216基因（609948.0002-609948.0003）中2个截短突变的复合杂合子。此外，3名先证者携带杂合RNF216突变，但后者的突变也在父母和同胞中检测到。马戈林等人（2013）表明寡基因遗传将是对观察到的模式最简洁的解释。

Santens 等人发现，来自 2 个不相关的比利时家庭的受影响同胞患有戈登霍姆斯综合征变异体（2015）鉴定了 RNF216 基因中的纯合或复合杂合突变（609948.0004-609948.0006）。第一个家族中的突变是近亲结婚，是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的。第二个家庭的母亲患有迟发性痴呆和帕金森症，其中一种突变是杂合的。没有进行变体的功能研究。

▼ 基因型/表型相关性

马戈林等人（2013）研究了 8 名患有小脑性共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症的患者，其中 3 名是来自巴勒斯坦近亲家庭的同胞，最初由 Seminara 等人报道（2002）。这8名患者均携带RNF216基因突变，具有相似的临床病史，在青春期或成年早期因生殖内分泌轴的下丘脑和垂体水平缺陷而出现促性腺激素低下性腺功能减退症，但没有其他垂体异常。构音障碍是一些患者最初的神经系统症状，但所有患者均出现共济失调，导致某些患者依赖轮椅并卧床休息。痴呆症也很突出，发病时会出现性格改变和记忆丧失，随后出现沉默症和不协调，在最后阶段无目的的运动。神经影像显示出惊人的相似性，小脑和皮质萎缩，但垂体没有异常。另外4名患有共济失调和低促性腺激素性性腺功能减退症的患者，他们没有RNF216基因突变，没有发展为痴呆，尽管进行了广泛的评估，但仍未发现共济失调的原因。其中三名患者表现出动眼神经异常，包括眼球震颤和眼肌麻痹，这些特征在任何携带 RNF216 突变的患者中都没有出现。尽管进行了广泛的评估，但仍未发现共济失调的原因。其中三名患者表现出动眼神经异常，包括眼球震颤和眼肌麻痹，这些特征在任何携带 RNF216 突变的患者中都没有出现。尽管进行了广泛的评估，但仍未发现共济失调的原因。其中三名患者表现出动眼神经异常，包括眼球震颤和眼肌麻痹，这些特征在任何携带 RNF216 突变的患者中都没有出现。