进行性家族性心脏传导阻滞，IB 型； PFHB1B

• PFHBIB

▼ 临床特征

Brink 和 Torrington（1977） 报道了一个具有葡萄牙和法国血统的南非家庭，有 6 代，有 261 名已知亲属，其中传导缺陷以常染色体显性模式分离。近3代接受心电图检查的55名成员中，31名存在传导异常，其中单束右束支传导阻滞（RBBB）16名，左前半传导阻滞3名，完全性心脏传导阻滞6名；另外 6 名患者的 QT 间期轻度延长或 PR 间期短，无 Wolff-Parkinson-White（194200） 模式。连续3代植入起搏器的平均年龄从第四代的54.5岁下降到第五代的25，再到第六代的1岁。3代中有22人发生心源性猝死，年龄也越来越年轻，第四代、第五代和第六代的平均年龄分别从50.7岁下降到44.7，再下降到12.3岁。范德默韦等人（1986） 和 van der Merwe 等人（1988） 提供了 Brink 和 Torrington（1977） 报告的亲属的后续信息，并记录了该疾病的进展性质。

Stephan（1978） 研究了一个黎巴嫩亲属，该亲属拥有超过 265 个在世的一夫多妻制祖先的后代，已知该祖先患有脉搏缓慢和晕厥。在他的后代中发现了许多传导缺陷的例子，主要是右束支传导阻滞、左前半传导阻滞、双束传导阻滞和房室传导阻滞。这种异常被认为是先天性的，其谱系模式与常染色体显性遗传一致。然而，有 1 人在 41 岁时出现完全性心脏传导阻滞。

斯蒂芬等人（1997） 对 Stephan（1978） 报告的黎巴嫩亲属进行了后续跟踪。他们认为这种疾病最合适的名称是“遗传性束支缺陷”（HBBD）。斯蒂芬等人（1985）报道了一个尸检病例。其祖传5代，子孙400余人。斯蒂芬等人（1997） 研究了该家族在 20 年时间里该疾病的演变，描述了该家族中遇到的各种心电图异常，并重新评估了外显率。共有 396 人至少接受过一次临床检查和心电图检查，其中 47 人被判定受影响，36 人“不确定”。传导阻滞在出生后第一年可能会很明显，在受影响的个体中，5% 至 15% 的病例传导阻滞恶化，导致完全性房室传导阻滞并可能导致猝死。一组人的右心前导联出现 QRS 异常，可能表明部分右束支传导阻滞。其中很大一部分被鉴定为突变携带者（该家族中的疾病被证明对应到 19q），并且这些患者中约五分之一进化为完全束状阻滞。相比之下，心电图正常的突变携带者则保持正常。突变携带者在男性中表现出传导阻滞的情况明显多于女性（分别为 75% 和 50%）。布林克等人（1994, 1995） 发现他们的南非家庭的外显率几乎是 100%。斯蒂芬等人（1997） 提出了一个根据其他 9 个家庭以及他们自己的家庭估计的外显率值表。一组人的右心前导联出现 QRS 异常，可能表明部分右束支传导阻滞。其中很大一部分被鉴定为突变携带者（该家族中的疾病被证明对应到 19q），并且这些患者中约五分之一进化为完全束状阻滞。相比之下，心电图正常的突变携带者则保持正常。突变携带者在男性中表现出传导阻滞的情况明显多于女性（分别为 75% 和 50%）。布林克等人（1994, 1995） 发现他们的南非家庭的外显率几乎是 100%。斯蒂芬等人（1997） 提出了一个根据其他 9 个家庭以及他们自己的家庭估计的外显率值表。一组人的右心前导联出现 QRS 异常，可能表明部分右束支传导阻滞。其中很大一部分被鉴定为突变携带者（该家族中的疾病被证明对应到 19q），并且这些患者中约五分之一进化为完全束状阻滞。相比之下，心电图正常的突变携带者则保持正常。突变携带者在男性中表现出传导阻滞的情况明显多于女性（分别为 75% 和 50%）。布林克等人（1994, 1995） 发现他们的南非家庭的外显率几乎是 100%。斯蒂芬等人（1997） 提出了一个根据其他 9 个家庭以及他们自己的家庭估计的外显率值表。其中很大一部分被鉴定为突变携带者（该家族中的疾病被证明对应到 19q），并且这些患者中约五分之一进化为完全束状阻滞。相比之下，心电图正常的突变携带者则保持正常。突变携带者在男性中表现出传导阻滞的情况明显多于女性（分别为 75% 和 50%）。布林克等人（1994, 1995） 发现他们的南非家庭的外显率几乎是 100%。斯蒂芬等人（1997） 提出了一个根据其他 9 个家庭以及他们自己的家庭估计的外显率值表。其中很大一部分被鉴定为突变携带者（该家族中的疾病被证明对应到 19q），并且这些患者中约五分之一进化为完全束状阻滞。相比之下，心电图正常的突变携带者则保持正常。突变携带者在男性中表现出传导阻滞的情况明显多于女性（分别为 75% 和 50%）。布林克等人（1994, 1995） 发现他们的南非家庭的外显率几乎是 100%。斯蒂芬等人（1997） 提出了一个根据其他 9 个家庭以及他们自己的家庭估计的外显率值表。突变携带者在男性中表现出传导阻滞的情况明显多于女性（分别为 75% 和 50%）。布林克等人（1994, 1995） 发现他们的南非家庭的外显率几乎是 100%。斯蒂芬等人（1997） 提出了一个根据其他 9 个家庭以及他们自己的家庭估计的外显率值表。突变携带者在男性中表现出传导阻滞的情况明显多于女性（分别为 75% 和 50%）。布林克等人（1994, 1995） 发现他们的南非家庭的外显率几乎是 100%。斯蒂芬等人（1997） 提出了一个根据其他 9 个家庭以及他们自己的家庭估计的外显率值表。

刘等人（2010） 研究了患有常染色体显性孤立性心脏传导阻滞的黎巴嫩大家族，最初由 Stephan（1978） 报告，以及两个具有以常染色体显性方式分离的各种心脏传导阻滞的法国家庭。单纯性电轴左偏（LAD）2例，完全性右束支传导阻滞10例，不完全性RBBB 16例，完全性RBBB伴LAD 15例，完全性RBBB伴电轴右偏（RAD）6例，完全性房室传导阻滞7例。刘等人（2010）在这3个家庭中观察到2个显着特征：没有家庭成员患有完全性或不完全性左束支传导阻滞（LBBB），并且在重复的心脏检查中没有发现其他心脏异常，包括超声心动图、负荷测试、动态心电图和心脏闪烁扫描。作者得出的结论是，这 3 个家族都患有常染色体显性遗传疾病，导致除 LBBB 之外的任何传导阻滞，并且没有其他心脏异常。

▼ 测绘

布林克等人（1995） 分析了 Brink 和 Torrington（1977） 报告的大型南非亲属，并证明了与 19q13.2-q13.3 的联系。他们指出，这个亲属的祖先是1696年从葡萄牙移民过来的。据估计，他的后代中可能有1000至9000名基因携带者。激肽释放酶（KLK1; 147910） 的最大 2 点 lod 评分为 6.49，θ = 0.0，强直性肌营养不良基因座（DM; 160900），theta = 0.01 为 5.72，肌酸激酶肌肉型基因座（CKM; 123310），θ = 0.0 为 3.44，肌酸激酶肌肉型基因座（CKM; 123310），θ = 0.0 为 4.51。对于载脂蛋白 C2 位点（APOC2；608083），theta = 0.10。布林克等人（1995） 指出肌强直蛋白激酶基因是强直性肌营养不良的一个原因，位于该区域，强直性肌营养不良是一种伴有心脏传导阻滞和其他传导异常的疾病；然而，重组事件排除了强直性肌营养不良基因座与 PFHB1B 的直接参与。

在黎巴嫩家族中使用多态性（CA）n 重复标记的全基因组筛选方法最初由 Stephan（1978）、de Meeus 等人描述（1995） 在染色体 19q13.3 上的 D19S604 处获得了 7.18 的最大多点 lod 得分。由于 3 个受影响个体中发生重组事件，侧翼位点 D19S606 和 D19S571 被排除，将关键区域缩小到 13 cM 间隔。

Kruse 等人最初在 Brink 和 Torrington（1977） 报道的患有进行性心脏传导阻滞的南非荷兰语家族中使用了额外的微卫星标记（2009） 将 PFHB1B 基因座缩小到 19q13.33 染色体上标记 D19S1059 和 D19S604 之间的 0.5 Mb 间隔，包含大约 25 个基因。

刘等人（2010） 分析了 2 个分离常染色体显性心脏传导缺陷的法国家庭以及 Stephan（1978） 最初报道的黎巴嫩大亲属的染色体 19q13 上的多态性标记，并获得了 10.5 的总多点 Lod 评分，所有受影响的家庭成员共享家庭特异性单倍型。数据将关键区域缩小到 4 Mb 区间，两侧是 CABP3 和 D19S601。

▼ 分子遗传学

Kruse 等人（2009） 分析了 Afrikaner 家族中患有进行性心脏传导阻滞的候选基因 TRPM4，最初由 Brink 和 Torrington（1977） 报道，并鉴定了与该疾病分离的杂合错义突变（E7K; 606936.0001）。在发现的 71 名突变携带者中，有 48 名植入了起搏器。在 230 名血统匹配、无关的南非荷兰语对照者或 389 名无关的欧洲混合血统个体中未发现该突变。

在 Stephan（1978） 最初报道的黎巴嫩大家族和 2 个法国家族中，有对应到染色体 19q13 的常染色体显性心脏传导缺陷，Liu 等人（2010） 分析了 12 个候选基因，并鉴定了 TRPM4 基因中的 3 个杂合错义突变（606936.0002-606936.0004），这些突变存在于每个家族的所有受影响成员中。在一些患有不完全右束支传导阻滞或无传导阻滞的家庭成员中也检测到了突变，这与不完全外显率一致；经计算，男性外显率为 75%，女性外显率为 54%。在 300 条种族匹配的染色体中没有发现任何变异。

斯塔尔梅尔等人（2012）分析了160名患有各种类型遗传性心律失常的无关患者的TRPM4基因，并在8名患者中鉴定出8个错义突变（参见例如606936.0002和606936.0004-606936.0006），其中包括19名RBBB患者中的5名（26.3％）和26名RBBB患者中的3名（11.5％）房室传导阻滞。在患有其他类型心律失常的患者中没有发现突变。Stallmeyer 等人注意到突变阳性患者的表型变异（2012） 表明其他因素可能会调节某些患者的疾病表型。

排除研究

在最初由 Brink 和 Torrington（1977）、Bardien-Kruger 等人报道的选定受影响的家庭成员中（2002）通过PCR-SSCP分析和直接DNA测序筛选了位置候选基因KCNA7的编码区，没有发现致病序列变化。