钠电压门控通道，α亚基 8； SCN8A

钠通道，电压门控，VIII 型，α子单元
NAV1.6

HGNC 批准的基因符号：SCN8A

细胞遗传学位置：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:51,591,232-51,812,863（来自 NCBI）

▼ 描述

电压依赖性钠通道，例如 SCN8A，负责大多数电兴奋细胞产生动作电位期间发生的初始膜去极化（Plummer 等，1998）。

▼ 克隆和表达

Plummer 等人（1998）分离并测序的基因组片段包含新型人类电压门控钠通道的外显子，命名为 SCN8A。SCN8A 编码 1,980 个氨基酸的蛋白质，与小鼠蛋白质具有接近 99% 的序列同一性。它包含几个丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化的共有位点，这些位点在其他钠通道家族成员中也保守。

普卢默等人（1997）鉴定了 SCN8A、18N 和 18A 的 2 个选择性剪接外显子，它们编码结构域 III 中的跨膜片段 S3 和 S4。外显子 18N 在胎儿大脑和非神经元组织中表达。具有外显子 18N 的转录本具有保守的框内终止密码子，可预测截短的 2 结构域蛋白质的合成。胚胎日（E）12.5至E14.5之间，小鼠胎脑中含有外显子18N的转录本比例最高；在 E18.5 及之后，18A 转录本占主导地位。

▼ 基因结构

Plummer 等人。Plummer 等人（1998）确定 SCN8A 基因包含 28 个外显子，并鉴定出另外一对选择性剪接的外显子 5N 和 5A，它们编码结构域 I 的跨膜片段。外显子 5N 和 5A 的区别在于位置 7 处的单个氨基酸差异（1998）还发现主要和次要蛋白质转录物是由外显子 10B 的 2 个选择性剪接供体位点产生的；次要转录物含有 11 个额外的氨基酸。

德鲁斯等人（2007）在小鼠和人类 SCN8A 基因中鉴定出 4 个未翻译的 5-prime 外显子，他们将其命名为 1a 到 1d。这些外显子是互斥的，并且每个外显子交替剪接至第一个编码外显子。外显子 1a 与插入的 LINE 元件重叠，5 个素数非编码外显子和第一个编码外显子之间的 70-kb 间隔包含 58% 的重复元件和简单重复。低等脊椎动物的 Scn8a 基因仅包含一个 5 引物非翻译外显子，对应于小鼠和人类外显子 1c。外显子 1c 包含保守的功能 YY1（600013）和 REST（600571）位点。

▼ 基因功能

轴突中产生的动作电位对树突树的主动侵入对于关联突触可塑性和神经元整体的形成至关重要。在皮质锥体细胞中，这种动作电位反向遗传由树突电压门控钠通道支持。Lorincz 和 Nusser（2010）使用高灵敏度电子显微镜免疫金技术，揭示了海马 CA1 锥体细胞近端和远端树突中存在 Nav1.6 亚基。此处，亚基密度比轴突初始段中的亚基密度低 35 至 80 倍。还检测到沿着树突树近远轴的 Nav1.6 密度逐渐降低，而树突棘中没有任何标记。

▼ 测绘

Kohrman 等人的地图（1995）通过种间回交分析将小鼠 Scn8a 基因分配至 15 号染色体，并通过与体细胞杂交作图小组杂交将人类 SCN8A 基因分配至 12 号染色体。伯吉斯等人（1995）通过荧光原位杂交将人类同源物定位到 12q13。Plummer 等人通过 YAC 重叠群的物理映射（1998）将 SCN8A 基因定位于 12q13.1。

▼ 分子遗传学

认知障碍伴或不伴小脑性共济失调

由于 SCN8A 在中枢和周围神经系统的神经元中广泛表达，并且由于小鼠直系同源物的突变导致共济失调和其他运动障碍，Trudeau 等人（2006）在 151 名遗传性或散发性共济失调患者中筛选了 SCN8A 的 26 个编码外显子。他们在一名患有智力低下、胰小脑萎缩和共济失调的 9 岁男孩的外显子 24（600702.0001）中发现了 2-bp 缺失（CIAT; 614306）。该突变杂合的另外三名家庭成员表现出较轻微的认知行为缺陷，包括注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）。在 625 个不相关的 DNA 样本（1,250 个染色体）中没有观察到这种突变的额外发生。

Wagnon 等人在 2 名患有 CIAT 的无关儿童中进行了研究（2017）鉴定了 SCN8A 基因中的从头杂合错义突变（G964R, 600702.0013 和 E1218K, 600702.0014）。通过外显子组测序发现的突变发生在跨膜结构域中高度保守的残基处。转染细胞的体外功能表达研究表明，两种突变均导致通道活性完全丧失。瓦格农等人（2017）表明，由于突变导致的神经元活动丧失可能会改变成熟过程中突触可塑性的动态，并导致异常的大脑回路和智力障碍。

发育性和癫痫性脑病 13

Veeramah 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的女孩中（2012）鉴定了 SCN8A 基因中的从头杂合突变（N1768D; 600702.0002）。体外功能表达研究表明，该突变引起显着的功能获得效应，包括神经元过度兴奋、持续钠电流、不完全通道失活、自发放电增加、阵发性去极化转变样复合物和放电频率增加。

卡维尔等人（2013）在一名患有 DEE13 的男孩中发现了 SCN8A 基因（L12890V; 600702.0003）的杂合突变。这种突变遗传自他的父亲，他的父亲被发现是这种突变的体细胞嵌合体。没有提供进一步的临床信息。该患者属于 500 例癫痫性脑病患者队列中的一员，该队列接受了候选基因测序；他是唯一被发现携带 SCN8A 突变的患者。

Ohba 等人在 7 名无关的 DEE13 患者中（2014）在SCN8A基因中鉴定了7种不同的从头杂合错义突变（参见例如600702.0004-600702.0006）。全外显子组或靶向捕获测序在 60 名早发性癫痫性脑病患者中的 6 名（10%）和 6 名临床诊断为婴儿期恶性迁移性部分性癫痫（MMPSI）患者中的 1 名（16.7%）中检测到突变。没有进行变体的功能研究，但所有变体都发生在分散在整个基因中的高度保守的残基上，具有可变的预测效果。没有明显的基因型-表型相关性。

良性家族性婴儿惊厥 5

Gardella 等人对来自 3 个不相关家庭的良性家族性婴儿癫痫发作 5（BFIS5; 617080）的 16 名患者进行了研究（2016）鉴定了 SCN8A 基因中的杂合错义突变（E1483K; 600702.0010）。通过外显子组测序在其中 2 个家族中发现该变异，并通过桑格测序证实，该变异与所有 3 个家族中的疾病分离，有不完全外显的证据。连锁分析排除了创始人效应。尽管没有进行突变的功能研究，Gardella 等人（2016）假设它会因通道失活受损而产生较小的功能获得效应。

在 BFIS5 的父子中，Anand 等人（2016）发现了 SCN8A 基因中的杂合错义突变（N1877S; 600702.0011）。没有对该变体进行功能研究，但 Anand 等人（2016）指出，在患有更严重疾病的患者中也发现了相同的变异，包括发育迟缓、癫痫性脑病和智力障碍（DEE13）。父子俩的良性表型表明，他们可能在其他基因中携带额外的变异，从而提供保护作用。桑格测序排除了父亲 SCN8A 突变的体细胞嵌合现象。

家族性肌阵挛性癫痫 2

Wagnon 等人在患有肌阵挛性癫痫 2（MYOCL2; 618364）的 3 名受影响家庭成员中（2018）发现了 SCN8A 基因中的杂合错义突变（P1719R; 600702.0012）。这种突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在那些同意测试的家庭中与疾病分离。转染的神经元衍生细胞的体外功能表达研究表明，该突变导致部分功能丧失，表现为与对照相比内向钠电流减少。

▼ 基因型/表型相关性

Blanchard 等人在 2 名患有发育迟缓、智力发育受损和早发性癫痫发作的无关患者中进行了研究（2015）在 SCN8A 基因中鉴定出 2 个不同的从头杂合错义突变（N984K, 600702.0008 和 G1451S, 600702.0009）。这些患者是从接受外显子组测序的 500 名智力障碍患者和 100 名运动障碍患者组成的队列中确定的。体外功能表达研究表明，N984K 突变导致通道开放增加和神经元兴奋性增加，与功能获得一致，而 G1451S 突变导致电流密度降低，与功能丧失一致。携带 N984K 突变的患者在 6 周岁时出现顽固性癫痫发作，并在 7 岁时出现严重发育迟缓，无法言语且无法孤立坐立；携带 G1451S 突变的患者表型稍轻，在 18 个月时出现癫痫发作，中度至重度发育迟缓，痉挛性四肢瘫痪，共济失调，33 岁时出现眼球震颤伴小脑萎缩。布兰查德等人（2015）得出结论，导致功能获得的 SCN8A 突变可能会导致更严重的表型，但指出 G1451S 突变也可能具有一些细胞测定中未检测到的功能获得效应。第三名不相关的患者患有严重发育迟缓（智商为 55）、畸形特征且无癫痫发作，其 SCN8A 基因中存在杂合 D58N 变异，但功能研究显示 SCN8A 通道活性正常，表明该变异可能不具有致病性。该患者的 RING1 基因（602045）中还携带杂合 R95Q 变异，但尚未对该变异进行功能研究。

▼ 动物模型

小鼠神经突变体“运动终板病”（med）的特征是早发的后肢进行性麻痹、严重的肌肉萎缩、浦肯野细胞变性和幼年致死性。伯吉斯等人（1995）从转基因诱导的 med 等位基因的侧翼区域分离出电压门控钠通道基因 Scn8a。Scn8a 在大脑和脊髓中表达，但在骨骼肌或心脏中不表达，并编码预测的 1,732 个氨基酸的蛋白质。转基因插入位点的基因内缺失导致表达丧失。该基因与其他钠通道 α 亚基密切相关：SCN1A（182389）、SCN2A（182390）、SCN3A（182391）、SCN4A（603967）、SCN5A（600163）和 SCN6A（182392）。科尔曼等人（1996）在 Scn8a 中发现了一个错义突变，该突变与“震动”突变体（医学基因座的温和等位基因）中的小脑共济失调有关。科尔曼等人（1996）描述了 Scn8a 中其他 2 个自发突变体 med 和 med（J）的分子变化。med 突变是由将截短的 LINE 元件插入到 Scn8a 的外显子 2 中引起的。med 转录本从外显子 1 剪接至内含子 2 中的隐秘受体位点。在 med（J）等位基因中，外显子 3 的 5-prime 供体位点内的 4-bp 缺失导致从外显子 1 剪接至外显子 4。两种突变转录本都通过靠近蛋白质 N 末端的过早终止密码子改变了阅读框。Scn8a 表达缺失会导致进行性瘫痪和过早死亡。Scn8a 的内含子 2 两侧是小类 AT-AC 剪接位点。观察到的 med 和 med（J）突变体转录本的剪接模式为同一类供体和受体位点之间的体内优先剪接提供了证据。明显的功能不相容可能是由于与主要和次要剪接位点结合的剪接体的不同组成造成的。这些突变体中不寻常的外显子跳跃模式将 Scn8a 识别为一小群基因的成员，这些基因含有具有非标准 AT-AC 剪接位点的内含子。AT-AC 内含子由包括 U11 和 U12 snRNP 在内的选择性剪接机器加工。梅斯勒等人（1997）回顾了如何通过分析小鼠突变体的分子缺陷来识别人类神经系统疾病的候选基因，如 Scn8a 和其他基因所示。明显的功能不相容可能是由于与主要和次要剪接位点结合的剪接体的不同组成造成的。这些突变体中不寻常的外显子跳跃模式将 Scn8a 识别为一小群基因的成员，这些基因含有具有非标准 AT-AC 剪接位点的内含子。AT-AC 内含子由包括 U11 和 U12 snRNP 在内的选择性剪接机器加工。梅斯勒等人（1997）回顾了如何通过分析小鼠突变体的分子缺陷来识别人类神经系统疾病的候选基因，如 Scn8a 和其他基因所示。明显的功能不相容可能是由于与主要和次要剪接位点结合的剪接体的不同组成造成的。这些突变体中不寻常的外显子跳跃模式将 Scn8a 识别为一小群基因的成员，这些基因含有具有非标准 AT-AC 剪接位点的内含子。AT-AC 内含子由包括 U11 和 U12 snRNP 在内的选择性剪接机器加工。梅斯勒等人（1997）回顾了如何通过分析小鼠突变体的分子缺陷来识别人类神经系统疾病的候选基因，如 Scn8a 和其他基因所示。AT-AC 内含子由包括 U11 和 U12 snRNP 在内的选择性剪接机器加工。梅斯勒等人（1997）回顾了如何通过分析小鼠突变体的分子缺陷来识别人类神经系统疾病的候选基因，如 Scn8a 和其他基因所示。AT-AC 内含子由包括 U11 和 U12 snRNP 在内的选择性剪接机器加工。梅斯勒等人（1997）回顾了如何通过分析小鼠突变体的分子缺陷来识别人类神经系统疾病的候选基因，如 Scn8a 和其他基因所示。

斯普伦格等人（1999）研究了小鼠突变体 med（J），该突变体在神经元钠通道 Scn8a 中含有剪接位点突变，导致表达水平非常低。在 C57BL/6J 遗传背景下，med（J）纯合子表现出进行性麻痹和幼年致死性。C3H 遗传背景具有改善作用，产生具有新型肌张力障碍表型的可存活成虫。肌张力障碍小鼠表现出运动引起的、持续的躯干和四肢异常姿势。斯普伦格等人（1999）将导致菌株之间差异的显性修饰位点对应到小鼠 3 号染色体上 4.5 +/- 1.3-cM 的间隔。这些发现确立了离子通道在肌张力障碍中的作用，并证明了遗传背景对其严重性和进展的影响。这个新模型向 Sprunger 等人建议。

Sprunger 等人证明的肌张力障碍（1999）与 Scn8a 突变相关，是第一个与离子通道突变相关的。此外，med（J）小鼠与其他肌张力障碍动物模型的不同之处在于，这种情况持续到成年期，并且与神经退行性疾病无关。斯普伦格等人（1999）建议 med（J）突变应归类为亚等位基因，因为纯合子中全长 Scn8a 转录物水平较低，表明正常剪接效率较低。即使存在 2 个 Scnm1（H）修饰等位基因拷贝，Scn8a 无效等位基因的纯合子也无法存活。因此，预防瘫痪和存活到成年需要低水平的野生型转录物和至少 1 个 Scnm1 显性等位基因拷贝。

德·雷彭蒂尼等人（2001）描述了小鼠的自发常染色体隐性突变，他们将其称为“退化肌肉”（dmu），其特征是骨骼和心肌退化。Dmu小鼠体质虚弱，由于后躯肌肉萎缩和消瘦，移动非常困难。组织病理学观察和超微结构分析显示骨骼肌和心肌均出现肌肉变性，但坐骨神经未见异常。通过连锁分析，作者将 dmu 基因座定位到小鼠 15 号染色体的远端部分，该区域与人类染色体 12q13 同线。人类肩胛腓骨肌病（SPM；181430）与该区域有关，并且已经描述了患有相关心肌病的 SPM 患者。Scn8a 的完整转录本存在于 dmu 小鼠中，但它们的水平却急剧下降。此外，dmu 和 med 小鼠之间的遗传互补杂交表明它们是等位基因。作者得出结论，至少部分 dmu 表型可能是由 Scn8a 下调引起的，并且 SCN8A 是人类 SPM 的候选基因。

科尔尼等人（2002）描述了未连锁修饰基因座 Scnm1 的敏感等位基因，该等位基因导致携带 med（J）突变的 C57BL/6J 小鼠幼年致死。修饰剂作用于 Scn8a 中突变体剪接供体位点的剪接效率，突变小鼠显示正确剪接 mRNA 的比例减少 90% 或 95%，具体取决于修饰剂基因型。med（J）小鼠中通道蛋白NaV1.6的丰度也降低了一个数量级，导致Ranvier结成熟延迟、神经传导速度减慢、肌肉质量减少以及大脑代谢活动减少。

马丁等人（2007）表明，携带杂合“震动”点突变的 Scn8a（med）和 Scn8a（med-jo）小鼠比野生型同窝小鼠对药物诱导的癫痫发作具有更强的抵抗力，这表明改变的 Scn8a 功能会降低神经元兴奋性。他们还表明，杂合子 Scn1a +/- 小鼠（参见 Yu 等，2006）（一种婴儿期严重肌阵挛性癫痫小鼠模型（SMEI；607208））的癫痫发作严重程度可通过 Scn8a（med-jo）等位基因得到改善。双杂合的 Scn1a +/- 和 Scn8a +/（med-jo）小鼠的癫痫阈值与野生型同窝小鼠相当，并且 Scn8a（med-jo）等位基因还能够挽救 Scn1a +/- 小鼠的过早致死并延长 Scn1a -/- 小鼠的寿命。作者假设 Scn1a 和 Scn8a 功能障碍对癫痫阈值的相反影响是由于受各自钠通道亚型影响的细胞类型的差异造成的。Scn1a突变体导致海马和皮质的抑制性GABA能中间神经元的钠电流减少，而Scn8a突变体影响海马和皮质的兴奋性锥体细胞，这表明这些细胞的兴奋性降低可能是Scn8a突变小鼠癫痫抵抗力升高的原因。马丁等人（2007）表明，他们的结果表明遗传相互作用可以改变癫痫发作的严重程度，并支持了这样的假设：包括 SCN8A 基因在内的遗传修饰因素有助于在 SMEI 和 GEFS+ 中观察到的临床变异。Scn1a突变体导致海马和皮质的抑制性GABA能中间神经元的钠电流减少，而Scn8a突变体影响海马和皮质的兴奋性锥体细胞，这表明这些细胞的兴奋性降低可能是Scn8a突变小鼠癫痫抵抗力升高的原因。马丁等人（2007）表明，他们的结果表明遗传相互作用可以改变癫痫发作的严重程度，并支持了这样的假设：包括 SCN8A 基因在内的遗传修饰因素有助于在 SMEI 和 GEFS+ 中观察到的临床变异。Scn1a突变体导致海马和皮质的抑制性GABA能中间神经元的钠电流减少，而Scn8a突变体影响海马和皮质的兴奋性锥体细胞，这表明这些细胞的兴奋性降低可能是Scn8a突变小鼠癫痫抵抗力升高的原因。马丁等人（2007）表明，他们的结果表明遗传相互作用可以改变癫痫发作的严重程度，并支持了这样的假设：包括 SCN8A 基因在内的遗传修饰因素有助于在 SMEI 和 GEFS+ 中观察到的临床变异。

Papale 等人通过 ENU 诱导的小鼠诱变筛选（2009）在 Scn8a 基因中产生了 val929-to-phe（V929F）突变。结构域 2 的孔环中的该残基在进化上是保守的。脑电图（EEG）显示，在 V929F 杂合子小鼠和 Scn8a（med）或 Scn8a（med-jo）突变杂合子小鼠中，存在明确的棘波放电（SWD），这是失神性癫痫的标志（见 600131）。遗传背景对 SWD 有显着影响，C3HeB/FeJ 品系的突变体的发病率高于 C57BL/6J。帕帕莱等人（2009）提出SCN8A基因可能是人类失神性癫痫的候选基因。

莱特科等人（2019）在 4 只患有脊髓小脑共济失调的高山 Dachsbracke 犬的 SCN8A 基因中发现了纯合错义变异（gly1633 至 val，G1633V），其特征为共济失调、震颤、失去平衡和轴突变性。该突变的致病性得到了对该品种 200 多只狗的基因分型研究的支持。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：.

0001 伴或不伴小脑共济失调
SCN8A、2-BP DEL、5157CT 的认知障碍
Trudeau 等人在一名患有智力低下、胰小脑萎缩和共济失调的 9 岁男孩中（CIAT；614306）（2006）鉴定了 SCN8A 基因外显子 4 中 2 bp 缺失的杂合性，该缺失将翻译终止密码子引入结构域 4 的孔环中，导致 C 末端胞质结构域的去除并预测通道功能的丧失（Pro1719ArgfsTer6）。另外三名杂合子家庭成员表现出较轻微的认知和行为缺陷，包括注意力缺陷多动障碍（ADHD；143465）。特鲁多等人（2006）指出，尚不清楚先证者的亲属是否因 SCN8A 单倍体不足而出现先证者中所见的较轻微的神经系统异常，或者先证者的症状是否由不相关的发育障碍引起。

.0002 发育性和癫痫性脑病 13
SCN8A、ASN1768ASP
Veeramah 等人在一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的女孩中（2012）鉴定了 SCN8A 基因中的从头杂合 5302A-G 转换，导致与 C 端胞质结构域相邻的最终跨膜片段中高度保守的残基被 asn1768 替换为 asn1768-asp（N1768D）。该突变是通过全基因组测序鉴定的。突变蛋白在神经元细胞系中的表达表明，它引起持续的钠电流、不完全的通道失活以及稳态快速失活的电压依赖性的去极化转变。转染突变蛋白的大鼠海马神经元的电流钳分析显示，自发放电、阵发性去极化转变样复合物增加，放电频率增加。与显性的功能获得表型一致。所有这些研究都与神经元过度兴奋一致。全基因组测序还鉴定了先证者 NRP2（602070）和 UNC13C（614568）基因的推定隐性变异，这可能对表型有贡献。患者在 6 个月大时出现难治性全身性癫痫发作。4岁时，癫痫表型转变为癫痫痉挛，随后言语和语言技能退化。她还患有发育迟缓、智力障碍、自闭症、肌张力低下以及协调和平衡困难。最初的脑电图（EEG）显示双额尖峰和广义尖峰波活动的短暂爆发。后来的脑电图显示弥漫性减慢、多灶性尖峰和额部占主导地位的广泛性尖峰。脑部核磁共振检查正常。患者15岁时突然死亡。没有类似疾病的家族史。

.0003 发育性癫痫性脑病 13
SCN8A、LEU1290VAL
对于一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的男孩，Carvill 等人（2013）鉴定了 SCN8A 基因中的杂合 c.3868C-G 颠换，导致 leu1290 到 val（L1290V）的取代。患者在 18 个月大时出现癫痫发作。该突变遗传自父亲，他被发现是该突变的体细胞嵌合体。

.0004 发育性癫痫性脑病 13
SCN8A、ARG1617GLN
在一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的 2 岁日本女孩（患者 4）中，Ohba 等人（2014）在 SCN8A 基因中发现了一个从头杂合的 c.4850G-A 转变，导致在 S4 跨膜片段中的一个高度保守的残基处发生 arg1617 到 gln（R1617Q）的取代，该残基在电压传感中发挥作用。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组测序项目数据库或 408 个内部对照外显子组中不存在。没有对该变体进行功能研究。患者3个月大时出现癫痫发作。

.0005 发育性癫痫性脑病 13
SCN8A、ASN1466LYS
在一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13；614558）的 6 岁日本男孩（患者 1）中，Ohba 等人（2014）在 SCN8A 基因中发现了一个从头杂合的 c.4398C-A 颠换，导致在结构域 III 和 IV 之间的接头区域中的一个高度保守的残基处出现 asn1466 到 lys（N1466K）的取代，从而形成失活门。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组测序项目数据库或 408 个内部对照外显子组中不存在。没有对该变体进行功能研究。患者在出生后第 3 天出现顽固性癫痫发作。

.0006 发育性癫痫性脑病 13
SCN8A、ASN1466THR
在一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的 6 岁以色列男孩（患者 5）中，Ohba 等人（2014）在 SCN8A 基因中发现了一个从头杂合的 c.4397A-C 颠换，导致在结构域 III 和 IV 之间的接头区域中的一个高度保守的残基处出现 asn1466 到 thr（N1466T）的取代，从而形成失活门。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在外显子组测序项目数据库或 408 个内部对照外显子组中不存在。没有对该变体进行功能研究。患者4个月大时出现癫痫发作。

.0007 发育性和癫痫性脑病 13
SCN8A、ARG223GLY
de Kovel 等人对一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的 3 岁女孩进行了研究（2014）在 SCN8A 基因中发现了一个从头杂合的 c.667A-G 转变，导致结构域 1（D1S4）的电压传感跨膜片段 4 中高度保守的残基处的 arg223 到甘氨酸（R223G）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外细胞功能表达研究表明，突变蛋白的稳定性显着降低（约为野生型的20％），并且突变通道在37℃时峰值电流幅度降低（野生型的20％）。30℃时斜坡电流增加了3倍，但这仍然是绝对电流水平的显着降低。研究结果与功能丧失效应一致。德科维尔等人（2014）指出 SCN8A 在抑制性神经元中表达，其中功能丧失可能会产生癫痫表型。患者在 6 个月大时出现癫痫发作。

.0008 发育性癫痫性脑病 13
SCN8A、ASN984LYS
在一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的 7 岁女孩中，Blanchard 等人（2015）在 SCN8A 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.2952C-G 颠换（c.2952C-G, NM_014191.2），导致通道跨膜片段附近的高度保守残基处出现 asn984 到 lys（N984K）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，该突变引起 10 mV 超极化偏移，预测通道过早开放和神经元过度活跃。研究结果与功能获得一致。该患者在 6 周龄时出现顽固性癫痫发作。

.0009 发育性癫痫性脑病 13
SCN8A、GLY1451SER
对于一名患有发育性癫痫性脑病 13（DEE13; 614558）的 33 岁男性，Blanchard 等人（2015）在 SCN8A 基因中鉴定出一个从头杂合的 c.4351G-A 转变（c.4351G-A, NM_014191.2），导致跨膜片段 D3S6 中的保守残基处发生 gly1451 到 Ser（G1451S）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致电流密度降低 10 倍，这与功能丧失一致。然而，布兰查德等人（2015）假设突变蛋白也可能具有显性效应。患者在 18 个月大时出现癫痫发作。

.0010 癫痫发作，良性家族性婴儿，5
SCN8A，GLU1483LYS
Gardella 等人对来自 3 个不相关家庭的良性家族性婴儿癫痫发作 5（BFIS5; 617080）的 16 名患者进行了研究（2016）鉴定了 SCN8A 基因中的杂合 c.4447G-A 转换，导致结构域 III 和 IV 之间的细胞内环中高度保守的残基处由 glu1483 替换为 lys（E1483K）。通过外显子组测序在其中 2 个家族中发现该变异，并通过桑格测序证实，该变异与所有 3 个家族中的疾病分离，有不完全外显的证据。在 dbSNP（版本 138）、1000 Genomes Project、Exome Variant Server 或 ExAC 数据库中未发现该突变。连锁分析排除了创始人效应。尽管没有进行突变的功能研究，Gardella 等人。

.0011 癫痫发作，良性家族性婴儿，5
发育性和癫痫性脑病 13，包括
SCN8A、ASN1877SER
Anand 等人在一对患有良性家族性婴儿癫痫发作 5（BFIS5; 617080）的父子中（2016）在 SCN8A 基因中发现了一个杂合的 c.5630A-G 转换（c.5630A-G，NM_014191.3），导致在包含相互作用蛋白的结合位点的保守区域中出现 asn1877 到 Ser（N1877S）的取代。该突变是通过下一代序列分析发现的，但在 dbSNP、1000 基因组计划或外显子组变异服务器数据库中不存在。作者表示，包括 ClinVar（SCV000152660.1）和 GeneDx（SCV000242923.2）在内的多个实验室在患有癫痫、发育迟缓和智力障碍的患者中描述了相同的变异，与发育性和癫痫性脑病-13（DEE13; 614558）一致。Anand 等人没有对该变体进行功能研究（2016）。父子俩的良性表型表明，他们可能在其他基因中携带额外的变异，从而提供保护作用。对父亲的桑格测序未显示 SCN8A 突变的体细胞嵌合。

.0012 肌阵挛，家族性，2（1 个家族）
SCN8A，PRO1719ARG
在患有肌阵挛性癫痫 2（MYOCL2；618364）的 3 名受影响家庭成员中，Wagnon 等人（2018）鉴定了 SCN8A 基因中的杂合 c.5156C-G 颠换（c.5156C-G, NM_014191.3），导致结构域 IV 的保守孔环中 pro1719 到 arg（P1719R）取代，从而赋予通道钠选择性。这种突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在那些同意测试的家庭中与疾病分离。在 gnomAD 数据库中未找到该变体。转染的神经元衍生细胞的体外功能表达研究表明，与对照相比，突变导致部分功能丧失，表现为内向钠电流减少。

.0013 不伴有小脑共济失调的认知障碍
SCN8A、GLY964ARG
在一名 7 岁女孩（患者 1）中，患有不伴有小脑共济失调的认知障碍（CIAT; 614306），Wagnon 等人（2017）鉴定了 SCN8A 基因中的从头杂合 c.2890G-C 颠换，导致结构域 II 跨膜片段 6 中高度保守的残基处发生 gly964 至 arg（G964R）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 ExAC 数据库中并未发现。该患者的 GJB2 基因（121011）中还携带杂合移码变异（c.167delT），该变异遗传自未受影响的父母。转染细胞的体外功能表达研究表明，G964R 突变导致通道活性完全丧失。

.0014 不伴有小脑共济失调的认知障碍
SCN8A、GLU1218LYS
Wagnon 等人在一名患有认知障碍和共济失调病史的 10 岁男孩（患者 2）中（CIAT；614306）（2017）鉴定了 SCN8A 基因中的从头杂合 c.3652G-A 转变，导致结构域 III 跨膜片段 1 中高度保守的残基处由 glu1218 替换为 lys（E1218K）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 ExAC 数据库中并未发现。在未受影响的母亲中未发现该变异；父亲无法接受检测。该患者的 PDHA1 基因（300502）中还携带杂合错义变异（A174T），该变异遗传自未受影响的祖父母。转染细胞的体外功能表达研究表明，E1218K 突变导致通道活性完全丧失。突变蛋白的数量也减少了。