肿瘤坏死因子受体超家族，成员 18; TNFRSF18

激活诱导型 TNFR 家族成员；AITR
糖皮质激素诱导的TNFR相关基因；GITR

HGNC 批准的基因符号：TNFRSF18

细胞遗传学定位：1p36.33 基因组坐标（GRCh38）：1:1,203,507-1,207,900（来自 NCBI）

▼ 描述

肿瘤坏死因子（TNF；191160）和 TNF 受体（TNFR）超家族的成员，例如 TNFRSF18，调节多种生物学功能，包括细胞增殖、分化和存活。有关 TNF 和 TNFR 超家族的更多背景信息，请参阅 TNFRSF1A（191190）。

▼ 克隆和表达

使用差异显示来鉴定由合成糖皮质激素地塞米松诱导的 T 细胞 mRNA，Nocentini 等人（1997）鉴定了编码 TNFR 家族新成员的小鼠 cDNA。他们将相应的基因 Gitr 命名为“糖皮质激素诱导的 TNFR 家族相关基因”。与其他 TNFR 一样，预测的 Gitr 蛋白在胞外结构域中含有富含半胱氨酸的重复序列。此外，Gitr 的胞内结构域与小鼠和人类 TNFR 4-1BB（602250）和 CD27（186711）的胞内结构域具有显着的同源性。

权等人（1999）分离了编码人 Gitr 同源物和 Gitr 配体（603898）的 cDNA，他们分别将其命名为 AITR（激活诱导型 TNFR 家族成员）和 AITRL。这些作者报告称，预测的 234 个氨基酸的 AITR 蛋白是一种 I 型跨膜蛋白，具有信号肽和单个跨膜区域。AITR 和小鼠 Gitr 蛋白有 55% 相同。Northern 印迹分析显示，1.25 kb AITR mRNA 在淋巴结、外周血白细胞以及脾脏中表达较弱。

格尼等人孤立地（1999）鉴定了编码 AITR 和 AITRL 的 cDNA，他们分别将其称为 GITR 和 GITRL。

▼ 基因功能

Nocentini 等人（1997）证明 Gitr 基因在 T 细胞中被地塞米松以及其他细胞激活刺激物诱导。Gitr 表达可保护 T 细胞免受抗 CD3（186790）抗体处理诱导的细胞凋亡，但其他细胞凋亡剂则不然。作者得出结论，Gitr 是 TNFR 家族的新成员，参与调节 T 细胞受体介导的细胞死亡。

权等人（1999）发现，与其他 TNFR 家族成员一样，当在哺乳动物细胞中表达时，AITR 通过 TRAF2（601895）介导 NF-kappa-B（参见 164011）激活。TRAF1（601711）和 TRAF3（601896）似乎下调 AITR 诱导的 NF-kappa-B 激活。与其他 TNFR 一样，AITR 的表达在抗原刺激后在外周单核细胞中上调。AITRL 在内皮细胞系中组成型表达，这使得作者认为 AITR 及其配体可能对于活化的 T 淋巴细胞和内皮细胞之间的相互作用很重要。

格尼等人（1999）发现 GITRL 和 GITR 的共表达可以保护 Jurkat T 细胞免受抗原受体诱导的细胞死亡，表明 GITRL 和 GITR 可能调节外周组织中 T 淋巴细胞的存活。

吉等人（2004）表明，可溶形式的小鼠 Gitrl（sGitrl）诱导 Gitr 依赖性 Nfkb（参见 164011）激活，并阻断由静息和预激活的多克隆和抗原特异性 CD4（186940）阳性/CD25（IL2RA; 147730）阳性调节性 T（Treg）细胞介导的体外抑制。sGitrl和IL2（147680）均诱导CD4阳性/CD25阳性细胞增殖，表明sGitrl可以打破Treg细胞的无能状态。sGitrl 还上调活化的 CD4 阳性/CD25 阴性 T 细胞中的 IL2 分泌，表明这两种 sGitrl 诱导的信号协同干扰 CD4 阳性/CD25 阳性 Treg 细胞抑制活性。

Grohmann 等人使用可溶形式的 Gitr（2007）发现小鼠浆细胞样树突状细胞（pDC）具有 Gitrl，并且通过 Gitrl 的反向信号传导导致非经典 Nfkb 激活和吲哚胺 2,3-双加氧酶（IDO 或 INDO；147435）依赖性免疫调节的启动。对小鼠施用地塞米松可通过协调诱导 Cd4 阳性 T 细胞中的 Gitr 和 pDC 中的 Gitrl 来激活 Ido，并有助于预防过敏性支气管肺曲霉病（参见 614079）。格罗曼等人（2007）提出，色氨酸分解代谢的 GITRL 依赖性调节可能代表了糖皮质激素的重要作用机制，无论是生理上还是治疗上。

▼

Gurney 等人通过辐射混合分析进行绘图（1999）将 GITR 基因定位到 1p36.3，该区域包含 TNFR DR3（603366）、TNFR2（191191）、CD30（153243）、OX40（600315）和 4-1BB。