角蛋白 17，I 型; KRT17

K17
KA17
细胞角蛋白 17；CK17

HGNC 批准的基因符号：KRT17

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:41,619,441-41,624,574（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

在中间丝（IF）蛋白的细胞角蛋白亚家族成员中，细胞角蛋白-17 非常引人注目，因为它通常在复杂上皮的基底细胞中表达，但在复层或单层上皮中不表达。特罗扬诺夫斯基等人（1992）从 HeLa cDNA 文库中分离出编码 KRT17 的 cDNA 克隆。KRT17基因编码432个氨基酸的多肽，计算分子量为48,000 Da。细胞角蛋白-17 的合成似乎是复杂上皮中基底细胞分化的标志，因此表明某种类型的上皮“干细胞”。

▼ 测绘

Troyanovsky 等人的地图（1992）在 17 号染色体上分离出许多 lambda 噬菌体克隆，覆盖 3 个不同的、不连续的基因区域。其中只有一个包含功能性 KRT17 基因，该基因位于 KRT16 基因（148067）上游约 5 kb 5-prime 处，而其他 2 个包含未加工的 KRT17 假基因。这些基因中的每一个都是 17 号染色体上的大角蛋白 I 型基因簇的一部分。功能性 KRT17 基因与假基因的不同之处在于 5 素上游区域中某些 DNA 序列的甲基化程度。Troyanovsky 等人使用 S1 核酸酶保护测定和来自多种细胞系的 RNA（1992）在 TATA 框元件下游 26 个核苷酸处确定了一个转录起始点。

▼ 基因结构

Troyanovsky 等人（1992）确定 KRT17 基因长 5 kb，有 8 个外显子。

▼ 基因功能

金等人（2006）表明角蛋白-17（一种在受伤的复层上皮细胞中快速诱导的中间丝蛋白）通过与接头蛋白 14-3-3-σ 结合来调节细胞生长（601290）。缺乏 keratin-17 的小鼠皮肤角质形成细胞的蛋白质翻译水平较低且尺寸较小，这与 Akt/mTOR（164730/601231）信号活性降低相关。其他信号激酶具有正常活性，表明了这种缺陷的特异性。位于 keratin-17 N 端头结构域的两个氨基酸残基是 14-3-3-σ 从细胞核到细胞质的血清依赖性重新定位以及同时刺激 mTOR 活性和细胞生长所必需的。金等人。

在小鼠中，Takeo 等人（2013）表明指甲干细胞（NSC）存在于近端指甲基质中，并由角蛋白 14（148066）、角蛋白 17 和 KI67（MKI67; 176741）的高表达来定义。控制 NSC 分化的机制与其协调指趾再生的能力直接相关。早期指甲祖细胞经历 Wnt（参见 164820）依赖性分化为指甲。截肢后，这种 Wnt 激活是指甲再生所必需的，也是吸引促进间充质胚基生长的神经所必需的，从而导致手指的再生。Wnt 活性指甲祖细胞附近的截肢会导致指甲或手指无法再生。然而，NSC 区域的 β-连环蛋白（116806）稳定诱导了它们的再生。武雄等人。

▼ 分子遗传学

McLean 等人（1995）在一个大型苏格兰亲属中发现了 KRT17 基因（148069.0001）的突变，其中先天性厚甲症已被证明与定位在 17q 上的 I 型角蛋白簇内的标记相关（PC2; 167210）（Munro 等人，1994）。史密斯等人（1997）报道了另外 5 个 PC 家族中相同保守蛋白基序中的杂合 KRT17 错义突变，被描述为 Jackson-Lawler 型。他们还在诊断为多发性脂肪囊瘤的 2 个家庭中发现了 KRT17 杂合错义突变（参见 148069.0004）。经检查，部分患者（但并非全部）观察到轻微的指甲变化。他们得出的结论是，与其他角蛋白疾病的情况一样，KRT17 突变也观察到表型变异。

KRT17 在甲床、毛囊、皮脂腺和其他表皮附属物中表达。科维洛等人（1998）描述了 3 个不相关的亲属携带 KRT17 突变。其中两个家族在 KRT17 的 1A 结构域中具有相同的错义突变（R94C；148069.0006）。然而，虽然 1 个家族的受影响成员具有 Jackson-Lawler 先天性厚甲症的典型特征，但另一个家族的受影响成员却具有脂肪囊瘤多重表型。在第三个患有先天性厚甲症的家庭中，检测到 N92S 突变（148069.0002）。

▼ 动物模型

K17缺失小鼠在出生后第一周就会出现脱发，这与毛干脆弱和毛球过早凋亡有关（McGowan等，2002）。Tong 和 Coulombe（2006）表明，这种异常细胞凋亡反映了过早进入退行期。原代培养物中 K17 缺失的皮肤角质形成细胞对 Tnf（191160）比对其他促凋亡挑战更敏感。K17 与 Tradd（603500）相互作用，Tradd 是 Tnf 受体 1（TNFRSF1A；191190）依赖性信号转导所必需的死亡接头，表明 K17 和 TNF 信号转导之间存在功能联系。Nfkb（参见 164011）（Tnf 的下游靶标）的活性在 K17 缺失皮肤中增加。去除 Tnf 可以部分挽救 K17 缺失小鼠的毛发循环缺陷。

Gli2（tg）小鼠是过度表达刺猬信号蛋白 Gli2（165230）并发展为基底细胞癌（BCC；参见 605462）和基底样滤泡错构瘤的转基因小鼠。德皮安托等人（2010）发现Krt17的表达在Gli2（tg）小鼠表皮病变出现之前被诱导。Gli2（tg）小鼠中Krt17的缺失降低了炎症反应和有丝分裂活性细胞的频率，并且可以更好地保存皮肤屏障功能。Gli2（tg） Krt17 -/- 皮肤中 Krt17 的缺失与 T 辅助细胞 1（Th1）促炎性 T 细胞和 Th17 抗菌 T 细胞的减少以及 Th2 抗炎标记物的诱导相关。Krt17 的缺失还下调了 BCC 相关基质金属蛋白酶（例如 MMP3；185250）并使改变的细胞因子表达正常化。佛波酯处理增强了 Gli2（tg）细胞的增殖，但不增强 Gli2（tg） Krt17 -/- 细胞的增殖。德皮安托等人（2010）得出结论，KRT17 在调节刺猬驱动的基底细胞样皮肤肿瘤的免疫反应中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：

.0001 先天性厚甲症 2
KRT17、ASN92ASP
在常染色体显性先天性厚甲症的亲属中，描述为 Jackson-Lawler 型（PC2; 167210） McLean 等人（1995）在 keratin-17 的螺旋起始基序中发现了 asn92-to-asp（N92D）错义突变的杂合性。

.0002 先天性厚甲症 2
KRT17，ASN92SER
在一个家族中，3 代中有 5 个人患有先天性厚甲症，被描述为 Jackson-Lawler 型（PC2；167210），Smith 等人（1997）在 KRT17 基因中发现了 A 到 G 的转变，产生了预测的 asn92 到 Ser（N92S）的取代。在 3 例散发病例中发现了相同的突变。该突变创建了一个新的 DdelI 位点。

在一个第三代英国白人家庭中，Covello 等人（1998）在 KRT17 基因中发现了与 Jackson-Lawler PC 的病因相同的 N92S 突变。18 岁先证者因毛囊角化而出现皮肤粗糙、指甲和足底皮肤增厚。虽然她没有临床上明显的囊肿，并且颊粘膜有轻度角化过度，但其他家庭成员却出现指甲异常、脚部起泡、多发囊肿等症状。她的母亲有脚部角化痛和水泡病史，指甲增厚，躯干和四肢出现淡黄色囊肿，弯曲部脓肿反复发作。她还患有多发粟粒症。从大阴唇切除的病变被证明是表皮样囊肿。该家族此前曾被报道患有先天性厚甲症并伴有化脓性汗腺炎（Todd 等，1990）。科维洛等人（1998）指出，在一个大的谱系中（Munro 等人，1994），并且实际上在具有多个囊肿的单个个体中，他们发现一些是真正的脂肪囊肿，另一些是角蛋白囊肿，其中一些包含毳毛。阴囊和外阴囊肿病也是该综合征的一部分。

.0003 先天性厚甲症 2
KRT17、TYR98ASP
在一个父亲和 2 个女儿患有先天性厚甲症的家庭中，被描述为 Jackson-Lawler 型（PC2; 167210），Smith 等人（1997）鉴定出 KRT17 基因中的杂合 440T-G 颠换，在受影响的个体中产生 tyr98 到 asp（Y98D）的替换。

.0004 多发性脂肪囊瘤
KRT17，ASN92HIS
在患有多发性脂肪囊瘤的母女（184500）中，Smith 等人（1997）证明了KRT17基因中422A-C颠换的杂合性，预计该基因会产生asn92到his（N92H）的取代。

.0005 多脂囊肿先天性
厚甲症 2，包括
KRT17、ARG94HIS
Smith 等人在一个 3 代 8 人患有多发性脂肪囊瘤的家族中（184500）（1997）发现嘌呤转变 429G-A 的杂合性导致预测的 arg94-to-his（R94H）取代。该突变发生在 KRT17 螺旋起始肽的残基 10 处，可能是 CpG 脱氨基突变。尽管最初诊断为多发性脂肪囊瘤，但在重新研究中，发现一些但并非全部患者具有与先天性厚甲症相一致的轻微指甲变化。受影响的个体表现出严重的表型，包括腹股沟、会阴、腋窝、躯干和面部的无数囊肿。这些是史密斯等人拍摄的（1997）。先证者囊肿的组织学检查显示上皮壁内有皮脂细胞，其特征是轻微的表皮松解性角化过度。患有大量囊肿的男性先证者完全没有指甲变化；然而，他的妹妹的拇指指甲略有增厚，另一个妹妹的手指甲增厚，但脚趾甲正常。没有出生牙齿家族史，但一些成员患有轻度局灶性非表皮松解性掌跖角化症。脂肪囊瘤家族和 Jackson-Lawler 型先天性厚甲家族中的囊肿（参见 148069.0002 和 148069.0003）在临床和组织学上无法区分。

泰里诺尼等人（2001）报道了一名散发性先天性厚甲症患者的这种突变（PC2; 167210）。

.0006 多脂囊肿先天性
厚甲症 2，包括
KRT17、ARG94CYS
科维洛等人（1998）描述了 2 个不相关的亲属，在 keratin-17 的 1A 结构域中具有相同的错义 arg94-to-cys（R94C）突变。然而，虽然 1 个家族的受影响成员具有 Jackson-Lawler 先天性厚甲症的典型特征（PC2; 167210），但另一个家族的受影响成员却具有脂肪囊瘤多重表型（184500）。PC2家庭由受影响的母子组成；受影响的多发性脂肪囊瘤家庭有母亲、儿子和女儿。第一家族先证者自青春期起就有手臂、腹部、腿部屈肌面皮下黄色结节病史。她的脚指甲也变厚了。在多发性脂肪囊瘤家族中，这位 41 岁的荷兰白人母亲因“青春期出现的痤疮”而到门诊就诊。皮损数量随年龄增长而增加；除面部外，腹部、手臂和腿部也出现病变。她4岁的女儿和11岁的儿子也出现了类似的皮肤问题。在上述区域发现了多个直径不同的结节。受影响的人没有表现出任何指甲变化或任何其他皮肤、头发或粘膜异常。

.0007 先天性肥厚症 2
KRT17、MET88THR
Celebi 等人（1999）描述了一对来自加勒比海的母子患有 Jackson-Lawler 先天性厚甲症（PC; 167210），这是由于 KRT17 基因中 ATG 到 ACG 变化导致的 met88 到 thr 突变（M88T）杂合性所致。母亲的手指和脚趾在童年时期就长出了厚厚的营养不良的指甲。在生命的第二个十年，她的躯干出现了许多囊肿，双侧腋窝也出现了化脓性汗腺炎。5岁的儿子出生时就有出生牙，皮肤表现与母亲相似。

.0008 先天性厚甲症 2
KRT17、15-BP DEL、NT279
Clementi 等人描述的患有 Jackson-Lawler 先天性厚甲症（PC2; 167210）的意大利白种人家族（1986），史密斯等人（2001）报道了 KRT17 基因中一个新的杂合 15-bp 缺失，279del15。这是关于 KRT17 缺失的首次报道，并导致从 KRT17 蛋白高度保守的 1A 结构域中去除氨基酸序列 RLASY（R94-98del）（1A 结构域残基 10-14 的缺失）。

.0009 先天性厚甲症 2
KRT17，ARG94PRO
在一名患有散发性 Jackson-Lawler 先天性厚甲症的澳大利亚白人女性中（PC2；167210），Smith 等人（2001）报道了一种新的杂合 arg94-to-pro（R94P）突变，该突变源于 KRT17 基因中的 281G-C 颠换。该突变发生在致病性角蛋白突变的螺旋起始 1A 结构域热点内。

.0010 先天性厚甲症 2
KRT17，LEU95GLN
在一名患有散发性 Jackson-Lawler 先天性厚甲症的法国白人女性中（PC2；167210），Smith 等人（2001）报道了 KRT17 基因中新的杂合 284T-A 颠换，导致 leu95 至 gln（L95Q）氨基酸取代。该突变发生在致病性角蛋白突变的螺旋起始 1A 结构域热点内。

.0011 先天性厚甲症 2
KRT17、LEU95PRO
对于一名散发性先天性厚甲症患者（PC2; 167210），Terrinoni 等人（2001）报道了 KRT17 蛋白 1A 结构域中的 leu95 到 pro（L95P）突变，该突变是由 284T-C 转变引起的。该突变也可称为 L11P。

.0012 先天性厚甲症 2
KRT17、SER97DEL
在一名散发性先天性厚甲症患者（PC2; 167210）中，Terrinoni 等人（2001）报道了 KRT17 基因（289delCCT）位置 289 处 3 个核苷酸的缺失，预测 1A 结构域中丝氨酸 97（S97del）的缺失。该突变也可称为 S13del。

.0013 先天性厚甲症 2
KRT17、LEU99PRO
在患有先天性厚甲症的家族中（PC2; 167210），Terrinoni 等人（2001）在 KRT17 蛋白的 1A 结构域中发现了 leu99-to-pro（L99P）突变，该突变是由 296T-C 转变引起的。该突变也可称为 L15P。

.0014 先天性厚甲症 2
KRT17、VAL102MET
在一名先天性厚甲症患者（PC2; 167210）中，Hashiguchi 等人（2002）鉴定了 KRT17 基因螺旋起始基序中 452G-A（GTG 到 ATG）转变的杂合性，导致预测的 val102 到met（V102M）取代。