大麻素受体 2; CNR2

CB2受体；CB2
CX5

HGNC 批准的基因符号：CNR2

细胞遗传学位置：1p36.11 基因组坐标（GRCh38）：1:23,870,514-23,913,361（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

除了其著名的精神活性特性外，大麻或其主要活性大麻素成分 δ-9-四氢大麻酚还具有镇痛、抗炎、免疫抑制、抗惊厥和止吐作用以及减轻青光眼眼压的作用。G 蛋白偶联大麻素受体 1（CNR1; 114610）在大脑中表达，但在外周不表达，除了在睾丸中表达水平较低之外，不能轻易解释大麻素的非精神活性作用。Munro 等人使用带有简并引物的 PCR 来筛选早幼粒细胞白血病细胞 cDNA 文库（1993）获得了编码 CNR2 的 cDNA，作者将其称为 CX5。序列分析预测，推导的 360 个氨基酸的 7 次跨膜蛋白与 CNR1 整体具有 44% 的氨基酸同一性，与提议赋予配体特异性的跨膜残基具有 68% 的同一性。结合分析确定CNR2编码大麻素的高亲和力受体，对大麻酚的亲和力比CNR1更高。Northern 印迹分析显示，HL60 骨髓细胞系中 2.5-和 5.0-kb 转录物的表达在骨髓或粒细胞分化时增加。Munro 等人使用大鼠 CX5 同源物（1993）发现 2.5-kb 转录物在脾脏中表达，但在脑、肾、肺、胸腺、肝脏或鼻上皮中不表达。原位杂交分析证明了在脾边缘区的表达。PCR 分析检测到纯化的脾巨噬细胞中的 CNR2 表达，但 CD5+ T 细胞中未检测到 CNR2 表达。蒙罗等人（1993）推测CNR2的位置表明其内源性配体应该具有免疫调节作用。

▼ 测绘

Karsak 等人的地图（2005）指出 CNR2 基因对应到染色体 1p36。

国际辐射混合测绘联盟将 CNR2 基因测绘到 1 号染色体（stSG90）。

▼ 基因功能

Van Sickle 等人（2005）报道了脑干神经元上 CB2 受体 mRNA 的表达和蛋白定位。脑干中的这些功能性 CB2 受体由 CB2 受体激动剂 2-花生四烯酰甘油和内源性大麻素水平升高激活，内源性大麻素也作用于 CB1 受体。范西克尔等人（2005）得出结论，CB2 受体代表内源性大麻素的另一个作用位点，这开启了利用增强局部脑区域内源性大麻素水平进行非精神治疗干预的可能性。

Ofek 等人通过对小鼠骨干骨髓来源的基质细胞进行实时 RT-PCR（2006）发现在成骨细胞分化过程中Cb2表达逐渐增加，与成骨细胞标记基因的表达平行。股骨远端干骺端切片的免疫组织化学分析显示成骨细胞、骨细胞和破骨细胞中存在 Cb2。一种无精神作用的 CB2 特异性激动剂通过抑制骨髓源性成骨细胞/基质细胞中破骨细胞前体的增殖和 Rankl（602642）表达，增强内皮质成骨细胞的数量和活性，并抑制小梁破骨细胞生成。相同的激动剂通过抑制破骨细胞数量和刺激皮质内骨形成来减轻卵巢切除术引起的骨质流失并刺激皮质厚度。

▼ 分子遗传学

有关 CNR2 基因变异与骨矿物质密度之间可能关联的讨论，请参见 BMND3（606928）。

▼ 动物模型

史蒂芬斯等人（2005）研究了 THC 对动脉粥样硬化小鼠模型的影响。口服THC（每天1mg/kg（-1））可显着抑制疾病进展。该有效剂量低于通常与 THC 精神作用相关的剂量。此外，史蒂芬斯等人（2005）在人类和小鼠动脉粥样硬化斑块中检测到 CB2 受体（免疫细胞上表达的主要大麻素受体）。从 THC 处理的小鼠中分离出的淋巴细胞显示增殖能力减弱，干扰素 γ（147570）分泌减少。巨噬细胞趋化性是动脉粥样硬化发展的关键步骤，在体外也受到 THC 的抑制。所有这些作用都被特定的 CB2 受体拮抗剂完全阻断。史蒂芬斯等人。

奥费克等人（2006）发现 Cb2 -/- 小鼠健康、有生育能力，并且大小和重量与年龄匹配的野生型对照小鼠没有区别。然而，尽管皮质厚度保持不变，但由于年龄相关的小梁骨流失和皮质扩张加速，雄性和雌性 Cb2 -/- 小鼠的骨量均较低。小梁成骨细胞的活性也增加，破骨细胞数量增加，骨干成骨细胞前体数量显着减少。奥费克等人（2006）得出结论，CB2 对于维持正常骨量至关重要。

卢梭等人（2007）发现益生菌菌株嗜酸乳杆菌 NCFM 诱导人肠上皮细胞中阿片受体 mu-1（OPRM1; 600018）和 CNR2 mRNA 表达持续增加。小鼠和大鼠的体内实验表明，口服 L. bacillus NCFM 会诱导 OPRM1 和 CNR2 的结肠表达，并且在大鼠研究中，正常内脏知觉下降，结直肠扩张引起的疼痛阈值增加 20%。在模拟肠易激综合征的慢性结肠过敏大鼠模型中，口服 NCFM 产生的镇痛作用与皮下注射 1 mg/kg 吗啡所产生的镇痛作用相同。腹腔给予 CNR2 选择性拮抗剂可显着抑制 NCFM 诱导的镇痛作用，但阿片受体拮抗剂则不会显着抑制这种作用。卢梭等人（2007）得出结论，NCFM 与上皮细胞的直接接触可以诱导 OPRM1 和 CNR2 表达，并有助于调节和恢复内脏疼痛的正常感知。

Karsak 等人在皮肤接触过敏动物模型中（2007）发现缺乏两种已知大麻素受体的小鼠表现出加剧的过敏性炎症。相比之下，脂肪酸酰胺水解酶（FAAH；602935）缺陷的小鼠，内源性大麻素 anandamide 水平增加，皮肤过敏反应减少。大麻素受体拮抗剂加剧了过敏性炎症，而受体激动剂则减轻了炎症。卡尔萨克等人（2007）得出的结论是，他们的结果证明了内源性大麻素系统在皮肤接触过敏中的保护作用，并提出了治疗干预的目标。