下丘脑泌素； HCRT

食欲素；OX
前蛋白原

此条目中代表的其他实体：

包括食欲素 A
包括食欲素 B
包括下丘脑泌素 1；包含 HCRT1
包含下丘脑泌素 2；HCRT2，包括

HGNC 批准的基因符号：HCRT

细胞遗传学位置：17q21.2 基因组坐标（GRCh38）：17:42,184,059-42,185,451（来自 NCBI）

▼ 描述

HCRT 基因编码下丘脑分泌素，也称为食欲素（OX），是一种在不同大脑区域表达的神经肽，首先在下丘脑中发现。下丘脑是自主神经和内分泌稳态的主要调节中心。从结构上讲，它是调节广泛的生理和行为活动的细胞核联盟。对于其中一些活性，特定的肽是单个细胞核的主要产物。这些肽通过转运至垂体、进入体循环或中枢神经系统（CNS）内的分泌来发挥作用（Gautvik 等人总结，1996）。

▼ 克隆与表达

高特维克等人（1996）使用定向标签 PCR 消减法鉴定了 38 个大鼠下丘脑内选择性表达的 mRNA。初步的原位杂交研究表明，其中一种被他们称为克隆 35 的克隆仅由下丘脑后部的双边对称结构表达。德莱西亚等人（1998）表明，大鼠克隆 35 mRNA 编码 2 个假定肽（下丘脑泌素）的前体，它们彼此之间以及与肠道激素促胰液素具有大量氨基酸同一性（182099）。采用下丘脑降血糖素（HCRT）这一名称来表明它是肠降血糖素家族的下丘脑成员。HCRT mRNA 主要在出生后第 3 周后积累，仅限于下丘脑背侧和外侧的神经元细胞体。至少有一种肽具有神经兴奋活性。这些观察结果向 de Lecea 等人提出了建议（1998） HCRT mRNA 编码小鼠肽，这些肽在中枢神经系统内作为稳态调节剂发挥作用，可能在营养稳态中发挥作用。

Sakurai 等人使用来自各种组织提取物的高分辨率 HPLC 级分作为 7 次跨膜 G 蛋白偶联细胞表面受体的激动剂（1998）鉴定了 2 种神经肽，它们结合并激活 2 个密切相关的 G 蛋白偶联受体。称为食欲素 A 和食欲素 B 的多肽通过蛋白水解加工衍生自相同的前体（食欲素）。食欲素-A肽包含前体蛋白的gln33至gly66，以及食欲素-B肽arg69至met96。预测的食欲素 A 肽在人类、大鼠、小鼠和牛中是相同的。与啮齿动物序列相比，预测的人食欲素 B 肽仅显示 2 个氨基酸差异。前食欲素原 mRNA 和免疫反应性食欲素 A 位于成年大鼠大脑的外侧和后下丘脑内部和周围的神经元中。Northern 印迹分析显示，在大鼠中，0.7 kb 的前食欲素原 mRNA 主要在大脑中表达，少量在睾丸中表达。食欲素 1 受体（HCRTR1；602392）仅与食欲素 A 结合，而食欲素 2 受体（HCRTR2；602393）与食欲素 A 和食欲素 B 结合。当向大鼠脑室内给药时，食欲素 A 和食欲素 B 刺激食物消耗。此外，禁食时前食欲素原 mRNA 水平上调。樱井等人（1998）得出结论，这些肽是调节摄食行为的中央反馈机制的介质。而食欲素-2 受体（HCRTR2；602393）与食欲素 A 和食欲素 B 结合。当向大鼠脑室内给药时，食欲素 A 和食欲素 B 刺激食物消耗。此外，禁食时前食欲素原 mRNA 水平上调。樱井等人（1998）得出结论，这些肽是调节摄食行为的中央反馈机制的介质。而食欲素-2 受体（HCRTR2；602393）与食欲素 A 和食欲素 B 结合。当向大鼠脑室内给药时，食欲素 A 和食欲素 B 刺激食物消耗。此外，禁食时前食欲素原 mRNA 水平上调。樱井等人（1998）得出结论，这些肽是调节摄食行为的中央反馈机制的介质。

▼ 基因结构

Miyoshi 等人（2001）确定小鼠 Hcrt 基因包含 2 个外显子，跨度为 31.2 kb。人类HCRT基因还包含2个外显子。

▼ 测绘

通过辐射混合测绘，Sakurai 等人（1998）将人类前食欲素原基因定位在染色体 17q21 上的标记 WI-6595 和 UTR9641 之间。

德莱西亚等人。Miyoshi 等人（1998）指出小鼠 Hcrt 基因对应到 11 号染色体（2001）确定小鼠 11 号染色体 Ptrf（603198）--Stat3（102582）--Stat5a（601511）--Stat5b（604260）--Lgp1（608587）--Hcrt 基因的顺序和方向在人类染色体 17q21 的同线性区域中是相同的。

▼ 基因功能

食欲素神经肽在下丘脑外侧的定位引起了人们对它们在摄入中的作用的关注。然而，下丘脑外侧的食欲神经元在大脑中广泛分布，因此食欲素的生理作用可能很复杂。哈根等人（1999）通过结合组织定位以及电生理学和行为技术，研究了食欲素 A 在调节大鼠唤醒状态中的作用。他们发现接受食欲素能神经最密集神经支配的大脑区域是蓝斑，它是注意力状态的关键调节器，其中食欲素 A 的应用增加了内在去甲肾上腺素能神经元的细胞放电。食欲素 A 增加唤醒和运动活动并调节神经内分泌功能。

Kirchgessner 和 Liu（1999）证明了大鼠、小鼠、豚鼠和人肠粘膜中存在食欲素免疫反应性神经元，观察到肌间神经丛和粘膜下神经丛中约 25% 的神经元也表达瘦素受体，显示出食欲素样免疫反应性。食欲素兴奋豚鼠粘膜下丛中的分泌运动神经元并增加运动性。禁食上调了食欲素免疫反应性神经元中 cAMP 反应元件结合蛋白（参见 123810）的磷酸化形式，表明这些细胞对食物状态有功能反应。Kirchgessner 和 Liu（1999）得出结论，肠道中的食欲素在调节能量稳态方面可能比中枢神经系统中发挥更密切的作用。

Lambe 和 Aghajanian（2003）在大鼠脑切片和神经元中表明，下丘脑分泌素直接兴奋前额丘脑皮质突触。这种激活通过电生理学和通过选择性地检测丘脑皮质突触后突触后的单个棘中诱导的钙瞬变来证明。研究结果表明，下丘脑分泌素可能对丘脑皮质相互作用产生影响，而丘脑皮质相互作用是前额皮质唤醒和注意力的基础。

Sikder 和 Kodadek（2007）发现，orexin-1 刺激表达 OX1R 的人胚胎肾细胞会导致一系列基因显着上调，包括 HIF1A（603348），一种通常在缺氧条件下激活的转录因子。Orexin-1 刺激还会引起 VHL（608537）的同时下调，VHL 是一种 E3 泛素连接酶，通过泛素-蛋白酶体途径介导 HIF1A 转换。染色质免疫沉淀分析显示，食欲素刺激后，HIF1A 靶基因启动子上的 HIF1A 占据增加。食欲素刺激的常氧细胞中 HIF1A 诱导的基因谱与缺氧诱导的细胞不同。食欲素介导的 HIF1A 激活导致葡萄糖摄取增加和糖酵解活性更高，类似于在缺氧细胞中观察到的情况。然而，表达 OX1R 的细胞有利于通过三羧酸循环和氧化磷酸化而不是通过无氧糖酵解产生 ATP。Sikder 和 Kodadek（2007）得出结论，HIF1A 除了对缺氧做出反应外，还在激素介导的饥饿和觉醒调节中发挥作用。

阿达曼提斯等人（2007）通过体内神经光刺激直接探讨了 Hcrt 神经元活动对睡眠状态转变的影响，将通道视紫红质 2 基因靶向 Hcrt 细胞，并使用光纤将光传递到大脑深处，直接进入自由活动小鼠的外侧下丘脑。阿达曼提斯等人（2007）发现 Hcrt 神经元的直接、选择性、光遗传学光刺激增加了从慢波睡眠或快速眼动（REM）睡眠过渡到清醒的可能性。值得注意的是，使用 5 至 30 Hz 光脉冲序列的光刺激可减少觉醒潜伏期，而 1 Hz 序列则不然。阿达曼提斯等人。

席尔瓦等人（2009）表明 Foxa2（600288）是胰岛素信号传导的下游靶标，可调节食欲素和黑色素浓缩激素（MCH; 176795）的表达。禁食期间，Foxa2 与 MCH 和食欲素启动子结合并刺激它们的表达。在进食和高胰岛素血症的肥胖小鼠中，胰岛素信号传导导致 Foxa2 的核排除并减少 MCH 和食欲素的表达。大脑中 Foxa2 的组成性激活导致神经元 MCH 和食欲素表达增加，并增加食物消耗、新陈代谢和胰岛素敏感性。这些动物在进食状态下的自发体力活动显着增加，并且与禁食小鼠相似。通过肥胖小鼠大脑中 T156A 突变表达有条件激活 Foxa2 也能改善葡萄糖稳态，减少脂肪，增加瘦体重。席尔瓦等人（2009）得出结论，Foxa2 可以充当下丘脑外侧区神经元的代谢传感器，整合代谢信号、适应性行为和生理反应。

在神经系统疾病中的作用

西野等人（2000）测量了 9 名发作性睡病患者（161400）和 8 名年龄匹配的对照者脑脊液中的免疫反应性下丘脑分泌素。所有患者的 HLA-DR2/DQB1*0602 均为阳性。在所有对照中均可检测到 HCRT1；9 名患者中有 7 名的 HCRT 浓度低于测定的检测限。作者提出，HLA 相关的自身免疫介导的对外侧下丘脑中含有 HCRT 的神经元的破坏可能会在这些患者中产生发作性睡病。

坦尼克尔等人（2000）研究了 16 名人类大脑的下丘脑，其中包括 4 名嗜睡症患者的下丘脑。人类嗜睡症患者的 HCRT 神经元数量减少了 85% 至 95%。黑色素浓缩激素（176795）神经元与正常大脑中的 HCRT 细胞混合，其数量并未减少，表明细胞损失对于 HCRT 神经元来说是相对特异的。下丘脑分泌素细胞区域神经胶质增生的存在与退化过程是一致的，退化过程是发作性睡病中 HCRT 丧失的原因。

Dalal 等人在 31 名发作性睡病患者中进行了研究（2001）发现与对照组相比，脑脊液下丘脑分泌素水平降低或检测不到。然而，下丘脑分泌素的血浆水平处于正常水平，与对照相似，这表明源自中枢神经系统孤立来源的全身性下丘脑分泌素在发作性睡病中得以保留。作者指出，该疾病的潜在自身免疫机制不太可能针对下丘脑分泌素分子。

里普利等人（2001）报道了 42 名发作性睡病成人中的 37 名和 3 名格林-巴利综合征患者中脑脊液下丘脑分泌素-1 水平低至无法检测到（139393）。在急性淋巴细胞白血病、颅内肿瘤、头部外伤和中枢神经系统感染患者中，脑脊液下丘脑分泌素-1 水平较低，但可检测到。

阿里伊等人（2004）发现，6 名 6 岁至 16 岁的发作性睡病儿童中，有 6 名的脑脊液下丘脑分泌素-1 水平非常低。所有患者均为 HLA-DR2 阳性。患有吉兰-巴利综合征、头部外伤、脑肿瘤和中枢神经系统感染的儿童中也发现脑脊液下丘脑分泌素-1 水平降低。作者得出的结论是，脑脊液下丘脑分泌素-1 的测量对于儿童具有诊断作用。

产生食欲素的神经元还产生其他信号分子，包括内源性鸦片强啡肽（参见 PDYN；131340）和 NARP（NPTX2；600750），一种调节 AMPA 谷氨酸受体簇的蛋白质（参见例如 GRIA1，138248）（Crocker 等人，2005）。克罗克等人孤立地（2005）和 Blouin 等人（2005）使用免疫组织化学证明了正常对照大脑后部、外侧、背侧和背内侧下丘脑核神经元内食欲素和 NARP 蛋白的共定位。此外，克罗克等人（2005）表明强啡肽原 mRNA、NARP 和食欲素在同一下丘脑区域的神经元内共定位。相反，两项研究的综合结果表明，室旁核和视上核中的大多数神经元仅表达强啡肽原 mRNA 或仅表达 NARP 蛋白，不表达食欲素。提示不同的细胞类型。对 6 名患有发作性睡病并猝倒的患者进行的类似研究显示，下丘脑食欲素、强啡肽原和 NARP 阳性神经元显着减少（正常值的 5% 至 11%），而仅含有强啡肽原或单独 NARP 的室旁神经元与对照相似。克罗克等人的研究结果（2005）和 Blouin 等人（2005）指出发作性睡病与产生食欲素的神经元本身的丧失有关，而不是与无法产生食欲素蛋白有关。结果与这些细胞的选择性神经变性或自身免疫过程一致。和 NARP 阳性神经元，而仅含有强啡肽原或仅含有 NARP 的室旁神经元与对照相似。克罗克等人的研究结果（2005）和 Blouin 等人（2005）指出发作性睡病与产生食欲素的神经元本身的丧失有关，而不是与无法产生食欲素蛋白有关。结果与这些细胞的选择性神经变性或自身免疫过程一致。和 NARP 阳性神经元，而仅含有强啡肽原或仅含有 NARP 的室旁神经元与对照相似。克罗克等人的研究结果（2005）和 Blouin 等人（2005）指出发作性睡病与产生食欲素的神经元本身的丧失有关，而不是与无法产生食欲素蛋白有关。结果与这些细胞的选择性神经变性或自身免疫过程一致。

▼ 分子遗传学

Peyron 等人（2000）通过对 6 名发作性睡病患者大脑进行组织病理学检查，并对 74 名不同 HLA 和家族史状态的患者进行 HCRT、HCRTR1 和 HCRTR2 突变筛查，探讨了下丘脑泌素在人类发作性睡病中的作用。在一例早发性嗜睡病患者中发现了一种 HCRT 突变（602358.0001），该突变会损害肽的转移和加工。穹窿周围区域的原位杂交和肽放射免疫测定表明下丘脑分泌素全面丧失，在所有检查的人类病例中没有神经胶质增生或炎症迹象。佩伦等人（2000）的结论是，虽然下丘脑分泌素基因座对遗传倾向没有显着影响，但大多数人类发作性睡病病例与下丘脑分泌素系统缺陷有关。

根西克等人（2001）对 133 名发作性睡病患者的整个前食欲蛋白原基因进行了突变或多态性筛查。他们在 5-prime 非翻译区（距起始密码子 22 bp 5-prime）中发现了 3250C-T 序列变异。3250T 等位基因存在于 178 名发作性睡病患者中的 6 名以及 189 名健康对照受试者中的 1 名中。所有患者均为 3250T 杂合子。

洪斯等人（2001）鉴定了一种常见的 HCRT 多态性（-909C-T），并在 502 名受试者中进行了测试，其中包括 105 个三人家庭（父母双方和 1 名受影响的孩子）、80 名白种人发作性睡病患者和 107 名白种人对照受试者。这种多态性与该疾病无关。此外，未发现与-22T 的关联，-22T 是一种罕见的 5 素非翻译区多态性，以前被认为与嗜睡病有关。洪斯等人（2001）得出结论，HCRT 位点不是主要的发作性睡病易感位点。

▼ 动物模型

含有下丘脑分泌素的神经元仅位于下丘脑外侧，并将轴突发送到整个中枢神经系统的许多区域，包括与睡眠调节有关的主要核团。切梅利等人（1999）报道，根据行为和脑电图标准，纯合 Hcrt 敲除小鼠表现出与人类嗜睡症患者以及 canarc-1 突变狗（唯一已知的单基因嗜睡症模型）惊人相似的表型。此外，莫达非尼是一种作用机制不明确的抗发作性睡病药物，可激活含有下丘脑分泌素的神经元。他们提出，下丘脑分泌素调节睡眠/清醒状态，而 Hcrt 敲除小鼠是人类嗜睡症的模型，这种疾病的主要特征是快速眼动（REM）睡眠失调。

Ostrander 和 Giniger（1999）回顾了杜宾犬遗传性发作性睡病的分子生物学。他们引用了 Lin 等人的工作（1999），他通过培育患有常染色体隐性嗜睡症的杜宾犬谱系，绘制并克隆了该基因；Ostrander 和 Giniger（1999）重现了该谱系。林等人（1999）鉴定出 HCRTR2 基因可能是发作性睡病的候选基因。Siegel（1999）回顾了发作性睡病的性质和 HCRT 系统。

为了检查出生后含食欲素神经元丢失引起的表型，Hara 等人（2001）在转基因小鼠的含有食欲素的神经元中特异性表达有毒转基因。Hara 等人使用抗食欲素免疫染色（2001）表明，下丘脑含食欲素的神经元数量逐渐减少，到 15 周龄时，转基因小鼠的大脑中几乎完全消失。红外视频摄影和脑电图/肌电图（EEG/EMG）记录显示转基因小鼠出现类似猝倒的行为停止、过早进入快速眼动（REM）睡眠以及巩固性睡眠模式不佳，这种表型类似于人类嗜睡症。此外，原等人（2001）观察到尽管食物摄入减少，转基因小鼠仍出现迟发性肥胖。原等人（2001）的结论是，食欲素能神经元在睡眠/觉醒状态的调节中很重要，并且在进食行为和能量稳态的调节中发挥作用。原等人（2001）提出orexin/共济失调蛋白-3转基因小鼠为研究发作性睡病的病理生理学和治疗提供了模型。

布特雷尔等人（2005）发现脑室内注射食欲素 A（他们称之为 Hcrt1）会导致大鼠恢复与剂量相关的可卡因寻求行为。Hcrt1 还提高了颅内自我刺激阈值，表明它对大脑奖励回路的活动有负调节作用。Hcrt1 诱导的可卡因寻求恢复可通过去甲肾上腺素能和促肾上腺皮质激素释放激素（CRH; 122560）系统的阻断来阻止，这表明 Hcrt1 通过诱导类似压力的状态来恢复药物寻求。研究结果表明下丘脑分泌素在驱动寻药行为中发挥着作用。

亨廷顿病（HD; 143100）是一种神经退行性疾病，由编码亨廷顿蛋白（613004）的基因中的 CAG 重复序列扩展引起。突变的亨廷顿蛋白形成细胞内聚集物，并与特定大脑区域的神经元死亡相关。HD 的 R6/2 小鼠模型经过充分研究并复制了该疾病的许多特征。彼得森等人（2005）描述了 R6/2 亨廷顿小鼠和亨廷顿患者的外侧下丘脑中产生食欲素的神经元的严重萎缩和丧失。与动物模型和食欲素功能受损的患者类似，R6/2 小鼠患有发作性睡病。与野生型同窝小鼠相比，终末期 R6/2 小鼠下丘脑外侧食欲素神经元的数量和脑脊液中食欲素的水平均减少了 72%。

布里斯巴尔-罗赫等人（2007）在大鼠、狗和人类中，使用口服 HCRTR1/HCRTR2 受体拮抗剂渗透到大脑中，在短暂药理学降低食欲素功能期间，观察到剂量依赖性警觉性下降以及 NREM 和 REM 睡眠增加，但没有猝倒的迹象。

Kang 等人在小鼠体内使用微透析（2009）发现，在输注食欲素期间，脑间质液（ISF）淀粉样蛋白 - β 的量显着增加（参见 APP，104760）。在急性睡眠剥夺期间，ISF 淀粉样蛋白的量也显着增加，但随着双重食欲素受体拮抗剂的输注而减少。在 APP 转基因小鼠中，慢性睡眠限制显着增加，并且双重食欲素受体拮抗剂减少了淀粉样蛋白斑块的形成。康等人（2009）得出结论，睡眠-觉醒周期和食欲素在阿尔茨海默病的发病机制中发挥作用（104300）。

约翰逊等人（2010）表明食欲素可能与惊恐障碍（167870）和焦虑症（参见 607834）有关，这两者都与觉醒增加、过度警觉和自主神经系统刺激有关。惊恐障碍大鼠模型显示，与非惊恐大鼠相比，给予乳酸钠后，下丘脑背内侧-周部 Hcrt 阳性细胞的激活增加，这与焦虑行为相关。这种反应可以通过针对 Hcrt 基因的 siRNA 以及直接注射到终纹中的 Hcrt 受体拮抗剂来减弱。这些减弱作用类似于苯二氮卓类药物的治疗，导致 GABA 活性增加。最后，与对照组相比，53 名惊恐焦虑患者的脑脊液 Hcrt 水平有所升高，

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 发作性睡病 1（1 名患者）
HCRT、LEU16ARG
在一名早发性嗜睡症患者（161400）中，Peyron 等人（2000）发现在 HCRT 信号肽的聚亮氨酸疏水核心中，G-to-T 颠换将亮氨酸 16 改变为高电荷精氨酸。该等位基因不存在于 212 条对照染色体中，包括患者未受影响的母亲。未受影响父亲的 DNA 无法确定该等位基因为从头突变。患者患有严重的猝倒（未经治疗时每天发作 5 至 20 次）、白天嗜睡、睡眠麻痹和入睡幻觉。他在 6 个月大时首次表现出猝倒症（表现为大笑时低下头）。在这个年纪，还注意到突然出现的强制睡眠（几分钟到一小时）。首次记录入睡快速眼动（REM）时期是在 2.5 岁时。在 16 年的随访期间，测试始终显示出极短的睡眠潜伏期和多次睡眠启动快速眼动睡眠。他的症状通过哌醋甲酯和丙咪嗪、氯米帕明或氟西汀得到部分控制。其他临床特征包括严重的周期性腿部运动和从 5 岁起就出现以甜食为主的阵发性夜间贪食症。腰椎脑脊液中检测不到 HCRT 浓度。聚焦于下丘脑区域的磁共振成像未见异常。其他临床特征包括严重的周期性腿部运动和从 5 岁起就出现以甜食为主的阵发性夜间贪食症。腰椎脑脊液中检测不到 HCRT 浓度。聚焦于下丘脑区域的磁共振成像未见异常。其他临床特征包括严重的周期性腿部运动和从 5 岁起就出现以甜食为主的阵发性夜间贪食症。腰椎脑脊液中检测不到 HCRT 浓度。聚焦于下丘脑区域的磁共振成像未见异常。